Riscul cardiovascular şi diabetul zaharat tip 2: integrarea estimării riscului în managementul clinic

Peste 25% dintre persoanele cu diabet zaharat (DZ) tip 2 prezintă deja, în momentul diagnosticului, o afecţiune cardiovasculară, şi aproape jumătate au hipertensiune.1

Dacă analizăm situaţia din punct de vedere al cardiologului practician, cifrele sunt şi mai impresionante: 37% dintre persoanele internate în serviciile de urgenţă coronariană au DZ tip 2 cunoscut şi alte 32% sunt diagnosticate, în cursul internării, cu glicemie bazală modificată (GBM) sau cu DZ tip 2.2 Practic, a devenit o certitudine faptul că DZ tip 2 este o afecţiune cu implicaţii clinico-economice deosebite în medicina cardiovasculară contemporană. Cu toate acestea, există evidenţe alarmante că persoanele cu DZ nu beneficiază de un management eficient, bazat pe ultimele descoperiri teoretice şi terapeutice.3, 4

Caz clinic. Pacient cu vârsta de 45 de ani, inginer, se prezintă în ambulatoriul Centrului de Diabet Cluj Napoca, trimis de medicul de familie, cu suspiciunea de DZ tip 2 nou depistat. Din discuţia purtată cu pacientul, am reţinut: nu a prezentat nici un simptom, dar la controlul periodic anual s-au evidenţiat o hiperglicemie bazală de 165 mg/dl şi colesterol total de 210 mg/dl. Antecedentele patologice personale şi heredo-colaterale - nesemnificative. Este o persoană sedentară, fumător de 10 ţigări pe zi şi consumă sub 5 unităţi de alcool pe săptămână. Evaluarea biologică, efectuată la laboratorul Centrului de Diabet Cluj Napoca, a relevat: glicemie bazală 182 mg/dl, colesterol total 215 mg/dl, HDL-colesterol 35 mg/dl, trigliceride 270 mg/dl, LDL-colesterol (calculat) 126 mg/dl, colesterol non-HDL 180 mg/dl, hemoglobină glicată 6,9% (valori de referinţă 4,2-5,7%), acid uric 4,5 mg/dl, TGO 55 U/l, TGP 68 U/l, creatinină serică 1,1 mg/dl. Examenul sumar de urină - fără elemente patologice. La examenul antropometric s-a constatat o greutate de 98 kg, o înălţime de 1,78 metri (indice de masă corporală 31 kg/m2), circumferinţa abdominală 104 cm. Tensiunea arterială, măsurată în momentul consultaţiei, a fost 140/90 mmHg, iar pacientul a relatat că, în ultimul an, a avut valori apropiate de aceasta, dar le-a considerat ca fiind normale pentru vârsta sa. Examenul obiectiv a evidenţiat o hepatomegalie de aproximativ 3 centimetri sub rebord. Electrocardiograma de repaus: ritm sinusal, fără modificări. Evaluarea nutriţională: alimentaţie hipercalorică (aport caloric zilnic apreciat la 3 000 de kilocalorii), hiperproteică (aproape 40% din kilocalorii rezultate din carne şi derivate de carne), bogată în grăsimi saturate şi săracă în carbohidraţi.

Care este diagnosticul?

Pe baza datelor clinico-biologice, disponibile la momentul respectiv, am formulat următorul diagnostic: Diabet zaharat tip 2, Hipertensiune arterială gradul 1, cu risc foarte crescut, Hiperlipidemie mixtă moderată, cu risc crescut, Hipo HDL, Obezitate gradul 1 cu risc crescut, Sindrom metabolic. Risc combinat de morbiditate şi mortalitate coronariană de 15,2% şi risc combinat de morbiditate şi mortalitate cerebrovasculară de 2,7% - valorile sunt calculate la 10 ani, cu Motorul de Risc UKPDS.5 L-am îndrumat pe pacient spre consult endocrinologic şi gastroenterologic, pentru stabilirea etiologiei dislipidemiei şi a hepatomegaliei.

Decizii de management

S-a structurat managementul clinic în cinci domenii: (1) modificarea stilului de viaţă; (2) controlul glicemiei; (3) controlul tensiunii arteriale; (4) tratamentul dislipidemiei şi (5) managementul ponderal. S-au stabilit obiectivele terapeutice, conform recomandărilor Ghidului European de Prevenţie a Bolilor Cardiovasculare,6 pentru fiecare dintre domeniile menţionate: (1) abandonarea fumatului, implementarea a 30 de minute de exerciţiu fizic zilnic, modificarea alimentaţiei; (2) glicemie bazală sub 110 mg/dl şi hemoglobină glicată sub 6,1%; (3) valori tensionale sub 130/80 mmHg; (4) colesterol total sub 175 mg/dl, LDL-colesterol sub 100 mg/dl, trigliceride sub 150 mg/dl, HDL-colesterol peste 40 mg/dl şi (5) o reducere ponderală de cinci kilograme în trei luni şi, respectiv, de 10 kilograme într-un an. Planul terapeutic propriu-zis a inclus: terapie medicală nutriţională - cu un aport caloric zilnic recomandat de 2 100 kilocalorii, realizate din 70 grame lipide (30% din aportul caloric), 290 grame carbohidraţi (55% din aportul caloric) şi 80 grame proteine (15% din aportul caloric), 30 de minute de plimbare zilnică, în ritm alert, aspirină 250 mg pe zi şi un inhibitor de enzimă de conversie doză minimă (doza urmând să fie titrată, în colaborare cu medicul de familie, până la atingerea obiectivului tensional). De asemenea, pacientul a fost programat la un consult psihologic, în vederea consilierii pentru abandonarea fumatului şi a creşterii aderenţei la noul stil de viaţă recomandat.

Evoluţie

După trei luni de zile, neatingându-se obiectivele propuse, s-au reluat recomandările nutriţionale şi de modificare a stilului de viaţă, în cadrul unei şedinţe de educaţie, insistându-se asupra importanţei abandonării fumatului, s-a recomandat o nouă consiliere psihologică şi s-a reevaluat conduita terapeutică. S-a luat în considerare scrisoarea medicală trimisă de medicul de familie, cu rezultatele evaluărilor (endocrinologică şi gastroenterologică) recomandate la consultul iniţial. Din aceasta a reieşit absenţa patologiei endocrine şi diagnosticul de steatohepatită non-alcoolică primară. S-a introdus metformin 850 mg seara, doza fiind crescută, ulterior, până la 1 700 mg pe zi. Valorile glicemice bazale ulterioare au dovedit eficienţa tratamentului (valori între 95 şi 114 mg/dl). S-a adăugat b-blocant în doză mică, la terapia anterioară tensională şi, în colaborare cu medicul de familie, prin titrarea dozelor şi adăugarea de diuretic, s-a atins, în final, obiectivul tensional propus. S-a iniţiat terapia normolipidemiantă, cu simvastatin 20 mg, prin care s-a obţinut ameliorarea profilului lipidic. S-a realizat screeningul retinopatiei, al neuropatiei şi al nefropatiei diabetice, fără a se găsi modificări specifice. Astfel, la evaluarea anuală, pacientul avea următorul profil clinico-biologic: glicemie bazală 108 mg/dl, colesterol total 168 mg/dl, HDL-colesterol 39 mg/dl, trigliceride 151 mg/dl, LDL-colesterol (calculat) 99 mg/dl, colesterol non-HDL 129 mg/dl, hemoglobină glicată 5,9% (valori de referinţă 4,2-5,7%), acid uric 4,6 mg/dl, TGO 32 U/l, TGP 41 U/l, greutate 91 kg şi circumferinţă abdominală 103 cm (indice de masă corporală 29 kg/m2), valoarea tensiunii sale fiind 130/75 mmHg. A reuşit să reducă numărul de ţigări la două - trei pe zi. I s-a subliniat din nou efectul devastator al fumatului. Diagnosticul final reevaluat: Diabet zaharat tip 2, Hipertensiune arterială esenţială gradul 1 cu risc foarte crescut, Hiperlipidemie mixtă moderată cu risc crescut, asociată diabetului, Hipo HDL, Suprapondere cu risc crescut, Steatohepatită non-alcoolică primară. Risc combinat de morbiditate şi mortalitate coronariană de 9,5% şi risc combinat de morbiditate şi mortalitate cerebrovasculară de 2,4% - valori calculate la 10 ani, cu Motorul de Risc UKPDS. Schema de tratament: metformin 1700 mg /zi, inhibitor de enzimă de conversie, b-blocant şi diuretic (toate în doză mică), aspirină 250 mg/zi şi simvastatin 20 mg/zi.

Discuţii

Am ales acest caz pentru a supune atenţiei importanţa evaluării corecte a unei persoane cu DZ, prin prisma riscului cardiovascular crescut pe care îl poartă. Estimarea riscului global se află în centrul strategiei moderne de prevenţie cardiovasculară.6, 7 Foarte frecvent, medicii practicieni omit acest mod de abordare, când se află în faţa unei persoane cu DZ, şi se rezumă la tratamentul singular al glicemiei. Un asemenea tip de gândire este complet greşit, deoarece conceptul modern de diabet zaharat presupune un management multifactorial, intensiv şi structurat. Despre acest tip de intervenţie timpurie, multifactorială şi intensivă (EMI) s-a discutat mult în literatura de specialitate, dar evidenţele clare sunt restrânse. Conceptul EMI a stat la baza organizării mai multor studii clinice intervenţionale de amploare: ADDITION (Anglo-Danish-Dutch study of Intensive Treatment In peOple with screeN detected diabetes),8 ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes),9 BARI2D.10 Se aşteaptă încheierea lor pentru a avea dovada ştiinţifică lipsită de echivoc (evidenţă clinică de nivel A) a acestui tip de intervenţie. Dar beneficiile pot fi bănuite, plecând de la rezultatele a două studii mai restrânse, STENO211 şi PROSIT (PROteinuria Screening and InTervention),12 care au comparat eficienţa unei intervenţii agresive cu cea a unei abordări convenţionale, la persoane cu DZ tip 2. În ambele studii, diferenţele între cele două grupuri au fost uimitoare, iar intervenţia de tip EMI, aplicată pe termen lung (cinci ani), a produs o reducere cu 50% a riscului de evenimente cardiovasculare. Un management de tip EMI se concentrează pe următoarele domenii: modificarea stilului de viaţă; controlul glicemic; controlul tensiunii arteriale; managementul dislipidemiei; terapia antiagregantă; controlul ponderal.

În cazul prezentat mai sus, managementul corect se bazează pe mai multe întrebări: (1) Care este diagnosticul clinic complet? (2) Care sunt mijloacele terapeutice antihipertensive? (3) Trebuie tratată hiperlipidemia? (4) Care este beneficiul intervenţiei asupra profilului de risc?

Identificarea activă a tuturor factorilor de risc cardiovascular şi diagnosticarea lor clinică este recomandată atât de Ghidul European de Prevenţie Cardiovasculară cât şi de Ghidul american, NCEP/ATP III. Astfel, diagnosticul complet al unei persoane cu DZ tip 2 trebuie să cuprindă şi diagnosticul clinic al factorilor de risc coexistenţi, ceea ce, din păcate, se face rareori în practica medicală curentă. Omisiunea acestor afecţiuni şi a tratamentului lor se traduce, pe termen lung, prin complicaţii micro- şi macrovasculare, a căror evoluţie putea fi prevenită sau stopată printr-o intervenţie corectă. Dintre afecţiunile diagnosticate în cazul prezentat, ridică probleme diagnosticul de steatohepatită non-alcoolică, afecţiune despre care există puţine date în literatura de specialitate, dar este tot mai frecventă în rândul persoanelor cu DZ tip 2.13 Se estimează că aproape jumătate dintre pacienţii cu DZ tip 2 prezintă un asemenea tip de afectare hepatică. Diagnosticul aparţine, cu certitudine, gastroenterologului, dar managementul este integrat în schema globală de intervenţie a diabetologului: modificarea alimentaţiei, reducerea ponderală, controlul glicemiei şi al profilului lipidic reprezintă singurele metode eficiente, până în momentul de faţă, în tratamentul steatohepatitei non-alcoolice primare.

Este demonstrat că, prin tratarea tensiunii arteriale, persoanele cu DZ beneficiază de protecţie cardiovasculară, indiferent de tipul de agent antihipertensiv utilizat.14, 15 Ceea ce trebuie reţinut este că beneficiul intervenţiei terapeutice este cu atât mai mare cu cât gradul de risc înaintea tratamentului este mai ridicat.16 Ghidul de management al hipertensiunii, lansat, în 2003, de Societatea Europeană de Cardiologie (SEC) şi Societatea Europeană de Hipertensiune (SEH) a fixat ca obiectiv tensional, la persoanele cu DZ, o valoare mai mică de 130/80 mmHg, tensiunea optimă fiind tensiunea minimă tolerată.17 Aceste obiective au rezultat din studii intervenţionale de anvergură: HDS (Hypertension in Diabetes Study) - ramură a UKPDS,18 HOT (Hypertensional Optimal Treatment),19 ABCD (Appropriate Blood Pressure Control),20 care au demonstrat eficienţa intervenţiei agresive tensionale asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Din păcate, în practica de zi cu zi, medicul se mulţumeşte a trata tensiunea, fără a ţine seama de lipsa atingerii obiectivului tensional. Un alt adevăr, omis în practica medicală şi prezent în Ghidul de Management al Hipertensiunii SEC/SEH 2003, este acela că obiectivul tensional poate fi atins, de cele mai multe ori, doar prin combinarea mai multor agenţi farmacologici.

Cu ce tratăm? Deşi, până în momentul actual, nu s-a dovedit superioritatea vreunei clase terapeutice, inhibitorii enzimei de conversie pot fi consideraţi prima opţiune (în absenţa contraindicaţiilor sau a indicaţiei specifice pentru altă clasă), datorită efectului renoprotector dovedit.14 Există o reţinere faţă de utilizarea b-blocantelor la persoanele cu DZ. În lumina evidenţelor recente, ea devine nejustificată. Astfel, Ghidul American de hipertensiune JNC VII21 a introdus diabetul în domeniul afecţiunilor cu indicaţie obligatorie de utilizare a b-blocantelor, iar Ghidul ESC/ESH 2003 enumeră b-blocantele, alături de celelalte clase, ca opţiune terapeutică. Practic, în absenţa contraindicaţiilor specifice, b-blocantele pot fi utilizate eficient şi sigur, la persoanele cu DZ.

Când tratăm? Conform Ghidului ESC/ESH 2003, la persoanele cu DZ, tratamentul farmacologic trebuie iniţiat la valori tensionale mai mari de 130/85 mmHg. Pentru cei sceptici, răspunsul pozitiv la această întrebare a fost reiterat de studiul HPS (Heart Protection Study), ale cărui concluzii au revoluţionat practica medicală; el a demonstrat clar că persoanele cu diabet şi fără afectare cardiovasculară au cel mai mare beneficiu în urma tratamentului cu simvastatin, beneficiu independent de valoarea iniţială a LDL-colesterolului şi de echilibrul glicemic.22 Cu toate acestea, statinele se regăsesc nesemnificativ în schemele terapeutice ale persoanelor cu DZ. Există, fără îndoială, o motivaţie economică, dar o atentă analiză individualizată ar releva, cu siguranţă, şi o lipsă de implicare a medicului în managementul corect al dislipidemiilor. Prescrierea statinelor, singure sau în combinaţie cu fibraţii, acolo unde există indicaţie (trigliceride peste 150 mg/dl), ar trebui să fie, în lumina ultimelor evidenţe, un pas la fel de important, în managementul persoanei cu diabet, ca şi tratamentul antihiperglicemiant şi cel antihipertensiv.

Faptul că prin intervenţie agresivă, multifactorială se obţine un beneficiu cert cardiovascular este dovedit. Dar cum putem evalua un atare beneficiu? Avem la îndemână calculul riscului cardiovascular.23 Estimarea riscului la fiecare evaluare anuală a persoanei cu DZ ne permite o imagine de ansamblu asupra eficienţei actului terapeutic, asupra aderenţei la metodele implementate. Poate fi folosită şi ca un mijloc didactic, de a convinge persoana cu diabet că eforturile sale nu sunt fără rezultat. Oricum am privi lucrurile, reducerea riscului cardiovascular reprezintă principalul obiectiv al managementului modern al diabetului zaharat.

Care este metoda de estimare cea mai potrivită? În ultimii opt ani au fost propuse mai multe metode de calcul al riscului cardiovascular global: diagrame, tabele, calculatoare sau programe informatice. Cele mai cunoscute sunt Diagrama Euro 98 (propusă de Ghidul European de Prevenţie Cardiovasculară 1998),24 UK 99 (propus de Societatea Britanică de Prevenţie Cardiovasculară),25 Scorul de Risc Framingham (propus de NCEP/ATP III),7 Diagramele SCORE (propuse de Ghidul European de Prevenţie Cardiovasculară 2003).6 Recent, a fost lansat şi este disponibil pe site-ul SEC programul informatic HeartScore versiunea 4, recomandat de SEC ca metodă de calcul a riscului coronarian/cerebrovascular.26 Toate aceste metode de calcul se bazează pe ecuaţii matematice, rezultate din analiza unor cohorte populaţionale, cu un număr redus de persoane cu DZ. Toţi iniţiatorii acestor metode de calcul recunosc că ele subevaluează riscul cardiovascular în cazul persoanelor cu diabet. A fost, astfel, legitimă necesitatea proiectării unei metode sensibile şi specifice de estimare a riscului, la acest grup populaţional. Propunerea a venit din partea britanicilor, acolo unde s-a desfăşurat cel mai important studiu intervenţional în DZ tip 2 şi, de fapt, ecuaţia matematică pe care se bazează respectivul program informatic derivă din analiza participanţilor la studiul UKPDS (United Kingdom Diabetes Prospective Study).27 Programul se numeşte Motorul de Risc UKPDS, se află la cea de-a patra variantă şi, pentru calculul riscului, ia în considerare, pe lângă factorii de risc "clasici", şi pe cei specifici diabetului: vechimea afecţiunii, valoarea hemoglobinei glicate.5 Practic, în momentul de faţă, acesta poate fi considerat cea mai fiabilă metodă de calcul a riscului cardiovascular, la persoanele cu DZ. Oferă posibilitatea estimării pe o perioadă liber aleasă a riscului de mortalitate şi a riscului combinat de morbiditate şi mortalitate, atât coronariană cât şi cerebrovasculară.

Concluzii

Există, în momentul de faţă, o varietate mare de opţiuni terapeutice (cu evidenţă clinică nivel A) care pot fi folosite în scopul reducerii riscului cardiovascular, la persoanele cu DZ tip 2. Există recomandări şi ghiduri bazate pe aceste evidenţe, dar implementarea lor reprezintă o provocare pentru medicii practicieni şi pentru sistemele de sănătate din întreaga lume. Aderenţa la tratament este o altă piedică în calea unui management corect. Cu toate acestea, trebuie depuse toate eforturile, atât din partea medicului cât şi din partea persoanei cu diabet, pentru că managementul individualizat şi colaborarea "în echipă" reprezintă singura speranţă de reducere reală a mortalităţii cardiovasculare la persoanele cu diabet zaharat.

Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice Cluj Napoca
Dr. Anca Cerghizan medic specialist

Bibliografie

1. Hâncu N, Cerghizan A. Global approach to cardiovascular risk in type 2 diabetic persons. In: Cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus. Assessment and control. Hâncu N. (ed.) Springer-Verlag 2003:240-76.

2. Ryden L. Diabetes and the Heart, Diabetes and the Heart Survey. Press releases, http://www.escardio.org/knowledg%202004.

3. Koro KE, Bawlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO. Glycemic Control from 1988 to 2000 among US adults diagnosed with type 2 diabetes mellitus: a preliminary report. Diabetes Care 2004;27:694-8.

4. Saydah S, Fradkin Y, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes, JAMA 2004;291: 335-42.

5. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, Stratton IM, Holman RR on behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type 2 diabetes (UKPDS 56). Clinical Science 2001;101:671-9.

6. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Cats Manger V, Orth-Gomér K, Perk J, Pyörälä K, Rodicio JL, Sans S, Sansoz V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601-10.

7. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001.

8. Lauritzen T, Griffin S, Borch-Johnsen K, Wareham NJ, Wolffenbuttel BHR, Rutten G for the ADDITION Study Group. The ADDITION study: proposed trial of the cost-effectiveness of an intensive multifactorial intervention on morbidity and mortality among people with type 2 diabetes detected by screening. International Journal of Obesity 2000;suppl 3:3-11.

9. National Institute of Health news release about Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Study on http://www.accordtrial.org/.

10. National Institute of Health about BARI-2D Study on http://www.bari2d.org/

11. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. NEJM 2003;348:383-93.

12. Steines W, Piehlmeier W, Schenkirsch G, Renner R, Landgraf R. Effectiveness of a disease management programme for patients with type 2 Diabetes Mellitus and albuminuria in primary care - the PROSIT (R) Project (Proteinuria Screening and Intervention). Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004;112:88-94.

13. Sheth SG, Gordon FD, Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis. Ann Intern Med 1997;126:137-45.

14. Schernthaner G. Management priorities in type 2 diabetes mellitus: preventing long-term vascular complications. Mediographia 2004;1:35-44.

15. Fisher M. Prevention on macrovascular complications. Eur Heart J 2003; SupplB5:B21-B26.

16. Grassi G. Treating Hipertension in the Diabetic patient: Blood pressure goals and recommended drugs. E-Journal 2004;2 www.escardio.org/knowledge

17. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003;21:1011-53.

18. Adler A., Stratton IM., Neil AHW. et al, on behalf of the UK Prospective Diabetes Study Group. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36), BMJ, 321: 412-419 (2000)

19. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers SG, et al, for the HOT Study Group. Effectes of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patiens with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-62.

20. Mehler PS, Coll JR, Estacio R, Esler A, Schrier RW, Hiatt WR. Intensive blood pressure control reduces the risk of cardiovascular events in patients with peripheral arterial disease and type 2 diabetes. Circulation 2003;107:753-6.

21. The Seventh Report of the Joind National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII). JAMA 2003;289:2560-72.

22. Heart Protection Study (HPS) Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361: 2005-16.

23. Winocour PH, Fisher M. Prediction of cardiovascular risk in people with diabetes. Diabetic Medicine 2003;20:515-27.

24. Wood D, De Backer G, Faergeman C, Graham I, Mancia G, Pyörälä K. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-503.

25. Judkin JS, Chaturvedi N. Developing risk stratification charts for diabetic and nondiabetic subjects. Diabetic Medicine 1999;16:219-27.

26. 2004 European Society of Cardiology. HeartScore® Europe High Risk. Version 4.0. http://www.escardio.org/ 2004.

27. Turner RC. The UK Prospectiv Diabetes Study. Diabetes Care 1998;21(suppl. 3):C35-C38.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: