Diabetul de tip 1: evoluţii recente

Diabetul de tip 1 este una dintre bolile cronice cele mai frecvente ale copilăriei, afectând anual, în Marea Britanie, 18 - 20 din 100 000 de copii.1 Comitetul American Diabetes Association (Asociaţia Americană de Diabet) recomandă termenul de diabet de tip 1A pentru diabetul imun mediat, cu distrucţia insulelor celulare b din pancreas.2

Diabetul non-imun mediat, cu deficit insulinic sever, este denumit tipul 1B. În studiul de faţă vom folosi termenul de diabet de tip 1 (DZ 1) pentru a ne referi la diabetul 1A imun mediat. În prezent, dezvoltarea diabetului de tip 1 este o sentinţă pe viaţă, cu un regim terapeutic dificil, care este doar parţial eficient în prevenirea complicaţiilor acute şi cronice. Ne vom concentra asupra descoperirilor recente în ceea ce priveşte epidemiologia, patogeneza, prognosticul şi prevenirea diabetului de tip 1 şi noile metode de tratament.

Sursele şi criteriile de selecţie

Prezentul studiu se bazează pe informaţii obţinute printr-o documentare recentă, pe Medline, despre diabetul de tip 1, care a folosit drept cuvinte-cheie patogeneza, prognosticul, prevenirea şi tratamentul. Am consultat şi rezumatele din literatura despre diabetul de tip 1 (disponibile cu diapozitive didactice, pe site-ul http://www.barbaradaviscenter.org/).

Epidemiologie

Deşi atenţia a fost concentrată mai ales asupra creşterii diabetului de tip 2, a apărut o paralelă cu diabetul de tip 1 (fig. 1).1 Diabetul de tip 1 a fost întotdeauna apreciat ca o boală a copilăriei, dar studii epidemiologice mai recente au indicat că incidenţa lui este comparabilă şi la adulţi.3 Este recunoscută, în prezent, imensa variaţie internaţională a incidenţei. Pentru un copil din Finlanda este de 40 de ori mai probabil să dezvolte diabet de tip 1 decât unul din Japonia şi de 100 de ori mai probabil decât unul din regiunea Zunyi din China.1 Studiul EURODIAB, o bază de date ce implică 44 de ţări europene, indică o rată anuală a creşterii incidenţei diabetului de tip 1 de 3-4%, cu o creştere mai mare în unele ţări din centrul şi estul Europei.4 Rata cea mai mare a creşterii este la copii din categoria de vârstă 0-4 ani. DZ 1 este asociat cu alte tulburări autoimune; cea mai obişnuită asociere este cu bolile tiroidiene.5 Arhiva belgiană de diabet arată că, la pacienţii cu DZ 1, prevalenţa autoanticorpilor tiroid peroxidază este de 22%. Aproximativ 1 din 10 pacienţi cu DZ 1 prezintă autoanticorpi IgA pentru transglutamază şi mai mult de o jumătate dintre ei au boală celiacă diagnosticată prin biopsie intestinală. Aproximativ una din 50 de persoane cu DZ 1 au autoanticorpi 21-hidroxilază şi circa 25% dintre ei vor dezvolta boala Addison.

Idei principale

Incidenţa diabetului zaharat de tip 1 creşte rapid, în întreaga lume, şi se manifestă la o vârstă mai tânără
Insulinele umane, realizate prin inginerie genetică, au ameliorat îngrijirea medicală a DZ 1, iar dispozitivele de monitorizare continuă a glucozei pot fi revoluţionare în acest domeniu
E posibil ca existenţa interacţiunii dintre susceptibilitatea genetică şi factorii de mediu (declanşatori sau supresivi) să fie responsabilă de patogeneza DZ 1
Au fost descoperite multe asocieri cu factorii declasatori de mediu în DZ 1, dar până acum, doar rubeola congenitală a fost asociată în mod clar cu boala
Manifestarea autoanticorpilor corelaţi cu diabetul, la copiii mici, monitorizaţi de la naştere, arată că respectivii markeri constituie un factor de risc major pentru dezvoltarea ulterioară a DZ 1
Nu a fost descoperit nici un tratament care să prevină apariţia DZ 1 la om, deşi transplantul de insule pancreatice şi noile regimuri imunosupresoare arată că boala poate fi vindecată

Fig. 1. Creşterea relativă a incidenţei DZ 1 la copii sub 14 ani. Modificat după Onkamo şi colab.1 (disponibil în: Eisenbarth GS, ed. Diabet de tip 1: imunologie celulară, moleculară şi clinică, diapozitive didactice http://www.barbaradaviscenter.org/)
 

Preşedintele Bush a solicitat realizarea, în decurs de 10 ani, a unui sistem naţional electronic de înregistrare medicală, precum şi adoptarea, la scară naţională, a standardelor informaţionale în sistemul de sănătate. La începutul lunii mai, Tommy Thompson, secretar pentru servicii de sănătate şi umane, l-a numit pe dr. David Brailer în funcţia de coordonator naţional al tehnologiei informaţionale în sănătate.

Genele

Variantele genetice sau alelice asociate cu diabetul de tip 1 determină fie susceptibilitate, fie protecţie faţă de boală. Se consideră că o interacţiune între susceptibilitatea genetică şi factorii de mediu generează elementul fundamental pentru boală şi oferă ţintele potenţiale atât pentru predicţia cât şi pentru prevenţia afecţiunii.6 Concordanţa pentru diabetul de tip 1 este de aproximativ 50% pentru gemenii monozigoţi, iar riscul pentru o rudă de gradul unu este de circa 5%.7 Determinantul genetic major de susceptibilitate pentru diabet se găseşte în complexul major de histocompatibilitate (denumit IDDM 1). Mai mult de 90% dintre pacienţii care dezvoltă diabet de tip 1 au haplotipuri DR3, DQ2 sau DR4, DQ8, existente doar la mai puţin de 40% dintre componenţii lotului martor.6 Heterozigozitatea DR3-DR4 este cea mai mare la copiii care dezvoltă diabetul anterior vârstei de 5 ani (50%) şi cea mai mică la adulţii cu DZ 1 (20-30%), în comparaţie cu prevalenţa de 2,4% în populaţia SUA. A fost identificată cu certitudine doar o genă non-HLA - IDDM 2 pe cromozomul 11p5.5 - şi acest lucru contribuie cu circa 10% la agregarea familială a DZ 1.8 Respectivul locus este o regiune polimorfă, care prezintă un număr variabil de secvenţe nucleotidice repetitive tandem (VNTR) 5' ale genei insulinei. Studiile efectuate pe oameni arată că dimensiunile diferite ale VNTR 5' a genei insulinei sunt asociate cu riscul apariţiei DZ 1. Forma lungă a VNTR (= 100 de secvenţe repetitive, clasa III) este asociată cu protecţia faţă de diabet.9 O asemenea influenţă a locusului genei insulinei poate avea legătură cu variaţia manifestării insulinei în timus (un mesaj insulinic timic mai mare, cu VNTR protector). Tabelul 1 prezintă o imagine sintetică a susceptibilităţii locilor faţă de diabetul de tip 1.

Tabelul 1. Susceptibilitatea ereditară a locilor faţă de diabetul de tip 1, cu asocierea localizării cromozomilor şi a genelor candidate sau a markerilor microsateliţi

Locus Cromozom Gene candidate sau microsateliţi
IDDM1 6p21 HLA-DQ/DR
IDDM2 11p15 Insulina VNTR
IDDM3 15q26 D15s107
IDDM4 11q13 MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5
IDDM5 6q24-27 ESR, MnSOD
IDDM6 18q12-q21 D18s487, D18s64, JK (Kidd locus)
IDDM7 2q31 D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3
IDDM8 6q25-27 D6s264, D6s446, D6s281
IDDM9 3q21-25 D3s1303
IDDM10 10p11-q11 D10s193, D10s208, D10s588
IDDM11 14q24.3-q31 D14s67
IDDM12 2q33 CTLA-4, CD28
IDDM13 2q34 D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5
IDDM14 ? NCBI # 3413
IDDM15 6q21 D6s283, D6s434, D6s1580
IDDM16  ? NCBI # 3415
IDDM17 10q25 D10s1750-D10s1773

Factorii de mediu

Există două ipoteze majore care pot explica creşterea incidenţei diabetului de tip 1. Conform primei ipoteze, poate fi important un factor de mediu, cum ar fi un virus.10 Sezonier, incidenţa în creştere şi epidemiologia diabetului de tip 1, ca şi multe studii transversale secţionale şi retrospective sugerează că anumite virusuri şi unele aspecte din dieta primei copilării ar putea influenţa riscul de apariţie a acestui tip de diabet. În DZ 1 au fost descoperite multe asocieri cu variaţi factori declanşatori din mediu; până acum, însă, doar rubeola congenitală a fost asociată în mod clar cu boala. Tabelul 2 include studiile care au încercat să arate o asociere cu diabetul de tip 1.

Tabelul 2. Rezumatul studiilor ce investighează asocierea factorilor de mediu în diabetul de tip 1

Agentul Tipul de studiu Nr. participanţi Rezultatul
Enterovirus Prospectivw1 155 Asociat cu autoanticorpi pt. diabet
Lot martorw2 260 Infecţii in utero asociate cu DZ 1
Prospectivw3 65 Fără asociere cu DZ 1
Oreion Lot martorw4 127 Toate aceste studii au găsit asocieri cu autoanticorpii pt. diabet
Rubeola Retrospectivw5 386
Rotavirus Martorw6 54
Varicela Prospectivw7 n/a
Laptele de vacă* Prospectivw8 725 Asociere pozitivă cu autoimunitatea

 

Transversal segmentatw9 253 Lipsă de asociere cu autoimunitatea
 
Prospectivw10 317 Lipsă de asociere cu autoimunitatea
Vaccinările obişnuite ale copilăriei Lot martorw11 3 202 Fără asociere cu autoimunitatea
 
Lot martorw12 317 Fără asociere cu autoimunitatea
Prospectivw13 823 Fără asociere cu autoimunitatea
 
Prospectivw14 4 400 Asociere pozitivă cu autoimunitatea
Nitraţi, nitriţi sau nitrozamine Prospectivw15 867 Aceste studii prezintă date circumstanţiale care
sugerează asocierea dintre DZ 1 şi consumarea hranei şi apei care conţine nitraţi
 
Retrospectivw16 1 280

*Datele despre laptele de vacă sunt contradictorii. Studiul TRIGR (Finlanda) este pe cale să stabilească în ce măsură eliminarea acestuia din regimul alimentar al copilului mic poate preveni DZ 1.

Studiul DAISY (diabetes autoimmunity study in the young - studiul autoimunităţii diabetului la tineri) din Denver, Colorado, a urmărit nou-născuţii de la naştere şi nu a găsit date care să evidenţieze faptul că ingestia de lapte bovin, infecţia enterală sau vaccinarea ar contribui la riscul de apariţie a diabetului; cu toate acestea, rapoartele despre primii doi factori de mediu sunt contradictorii.11 Este necesară confirmarea rezultatelor obţinute de studiile recente (inclusiv din DAISY) ce sugerează că ingestia precoce de cereale sau gluten creşte riscul apariţiei diabetului de tip 1 (vezi fig A pe bmj.com).12, 13 Motivul pentru care riscul de autoimunitate insulară este sporit prin expunerea la cereale sau la gluten nu este foarte clar şi poate fi rezultatul unui mecanism ce implică un răspuns imun aberant, la antigenele din cereale, al unui sistem imun visceral imatur, la indivizi susceptibili. Interesant este faptul că există unele cazuri de pacienţi care, după tratament cu interferon a, dezvoltă autoanticorpi anti-insulari şi apoi diabet de tip 1 (ca şi alte tulburări endocrine autoimune).14 Unele componente, cum ar fi poly-IC (un mimetic viral ARN), care induc interferon a pot genera insulită (distrucţie selectivă a celulelor b) şi diabet, la modelele animale, întărind corelarea dintre inducerea diabetului şi interferonul a.13 Interferonul a fost, astfel, implicat ca o citokină importantă care corelează virusurile şi iniţierea DZ 1, iar neutralizarea acestei citokine ar putea preveni boala.14

A doua ipoteză, cunoscută ca "ipoteza igienei", arată că factorii de mediu pot inhiba şi dezvoltarea autoimunităţii. Simplificând, putem spune că, pentru copiii mici, mediul înconjurător este mult prea curat, ducând la o deficienţă în imunoreglare, astfel încât bolile "Th2" (de exemplu, astmul) şi bolile "Th1" (de pildă, diabetul de tip 1) cresc în mod dramatic.16 17

Patogeneza

Acţiunea specifică a diabetului de tip 1 constă într-o distrucţie selectivă a celulelor producătoare de insulină din pancreas, determinând insulita. Studii care determină expresia autoanticorpilor diabetici, la copii, chiar din momentul naşterii, sugerează că apariţia respectivilor markeri reprezintă un risc major pentru dezvoltarea ulterioară a DZ 1.18 Totuşi, rolul acelor autoanticorpi în patogeneza actuală a DZ 1 n-a fost stabilit la oameni. De fapt, un studiu recent a evidenţiat dezvoltarea acestui tip de diabet la un pacient cu agamaglobulinemie legată de X, sugerând că autoanticorpii nu sunt necesari nici pentru iniţierea, nici pentru progresia DZ.19 În general, se consideră că DZ 1 este, în principal, o boală cu mediere celulară T şi există multe date ce subliniază acest lucru atât la oameni cât şi la şoareci. Examinarea ţesutului insular obţinut prin biopsie pancreatică, de la pacienţi cu diagnosticare recentă a DZ 1, confirmă insulita, cu prezenţa unui infiltrat compus din limfocite CD4 şi CD8, limfocite B şi macrofage, sugerând că celulele respective au un rol în distrucţia celulelor b.20 Experimentele anterioare pe şoareci au arătat că tratamentul anti-CD3 previne diabetul şi este în curs de desfăşurare un studiu controlat ce foloseşte anticorpi anti-CD3 umanizaţi, la pacienţi cu DZ 1 apărut recent.21 În fig. 2 prezentăm un model general de distrucţie a celulelor b, ce conduce la apariţia diabetului de tip 1. Interacţiunea iniţială a genelor şi a factorilor de mediu pare să declanşeze un răspuns mediat imun, cu apariţia autoanticorpilor ca prim semn al distrucţiei celulelor b, urmat de pierderea primei faze a răspunsului insulinic. Progresia către diabet, care are ca rezultat distrucţia semnificativă a celulelor b, este declanşată de dezvoltarea unui fenotip de celule T mai agresiv şi o deplasare a echilibrului de la Th1 la Th2, către un mediu mai "proinflamator". Expresia FasLigand, pe suprafaţa celulelor citotoxice T, marchează şi progresia către boală. Examinarea insulelor în decursul insulitei sugerează apariţia apoptozei mediate Fas, care oferă un mecanism posibil pentru distrugerea celulelor b.22

Fig. 2. Model al patogenezei şi istoricului natural a DZ de tip 1. Modificat după Atkinson şi Eisenbarth6 (disponibil în Eisenbarth GS, ed. Diabetul de tip 1: imunologie celulară, moleculară şi clinică, diapozitive didactice http://www.barbaradaviscenter.org/)
 

Prognostic

Lunga fază prodromală care precede instalarea diabetului de tip 1 sugerează posibilitatea prezicerii bolii şi realizarea studiilor pentru prevenirea sa. Dezvoltarea DZ 1 de către rudele acestor pacienţi poate fi prognosticată, în prezent, cu destulă rigurozitate, prin detectarea autoanticorpilor insulari (vezi tabel pe bmj.com). Detectarea a doi sau mai mulţi autoanticorpi (GADA, IA-2 ori autoanticorpi insulinici), la rudele pacienţilor cu DZ 1, are o valoare predictivă pozitivă ce depăşeşte 90% (vezi fig. B, pe bmj.com).23 Autoanticorpii insulinici sunt, adesea, primii care apar, în special la copiii mici. Deşi cele mai multe studii predictive ce folosesc ca markeri autoanticorpi s-au concentrat, în principal, asupra rudelor pacienţilor cu acest tip de diabet, prezenţa autoanticorpilor diabetici multipli pare să aibă acelaşi grad de predictibilitate în populaţia generală.24 Un studiu realizat în Florida sugerează că aflarea rezultatelor screening-ului a stârnit îngrijorare printre persoanele care aveau astfel de anticorpi şi membrii familiilor acestora, dar majoritatea a depăşit acea stare.25 Cu toate că prin măsurarea autoanticorpilor pot fi obţinute predicţii relativ bune în privinţa DZ 1, nu a fost încă descoperită o metodă profilactică sigură. În studiul DAISY, copiii cu risc crescut, ce prezentau autoanticorpi pozitivi (fără nici o intervenţie), păreau să aibă, totuşi, cetoacidoză diabetică mai puţin severă la instalarea diabetului, HbA1c mai bună şi o rată mai scăzută de internări.26 Folosirea autoanticorpilor ca markeri s-a extins pentru a defini subseturile de pacienţi bănuiţi a avea DZ 2. Rezultatele studiului prospectiv al diabetului din Marea Britanie (UKPDS) arată că circa 30% dintre pacienţii mai tineri cu DZ 2 ar putea avea un proces autoimun, ei urmând ca, în decursul a trei ani, să înceapă să aibă nevoie de insulină (fig. 3).27 Boala respectivului subgrup de pacienţi a fost denumită diabetul autoimun latent al adultului.

Fig. 3. Diabetul latent autoimun al adultului, în studiul prospectiv al diabetului, efectuat în Marea Britanie. Procentul de pacienţi cu diabet de tip 2 (în vârstă de 25-34 de ani), cu anticorpi ICA sau GAD, care necesită insulină în decurs de şase ani de la diagnosticare. Adaptat după Turner şi colab. (în: Eisenbarth GS, ed. Diabetul de tip 1: imunologie celulară, moleculară şi clinică, diapozitive didactice http://www.barbaradaviscenter.org/)
 

Prevenţia şi noile tratamente

Până acum, nici un tratament nu pare să prevină apariţia DZ 1 la oameni. Mai mult de 100 de tratamente diferite previn DZ 1, la modelul NOD pe şoareci, ceea ce indică, probabil, faptul că prevenirea bolii în acest studiu este "prea" uşoară.28 Au fost realizate două studii majore pentru a încerca prevenirea apariţiei bolii. În SUA, studiul controlat al prevenţiei diabetului (DPT-1) a început în 1994, cu scopul de-a stabili dacă tratamentul cu insulină (tratamentul oral sau parenteral cu insulină, la rudele cu risc înalt ori moderat), bazat pe antigeni, ar preveni sau întârzia diabetul. Asemenea tratamente nu încetinesc întreaga evoluţia către diabet. De asemenea, studiul controlat european intervenţional de diabet, ce testează nicotinamida (ENDIT), nu a găsit nici o diferenţă în ceea ce priveşte protecţia faţă de diabet, atunci când participanţii la studiu primeau fie nicotinamidă orală, fie tratament placebo (P Bingley, Asociaţia Europeană de Studiu a Diabetului, Budapesta, Septembrie 2002). Acest domeniu continuă să se confrunte cu numeroase dificultăţi; în special testele despre celulele T umane patogenice nu sunt încă disponibile. Astfel de teste pot oferi markeri înlocuitori care să ghideze evaluarea imunoterapiei; în absenţa unor asemenea markeri, rezultatul primar al studiilor este păstrarea secreţiei de insulină (de exemplu, determinarea secreţiei peptidului C). TrialNet şi Immune Tolerance Network create de US National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate din SUA) se vor concentra nu numai asupra prevenirii diabetului, ci şi a prevenirii pierderii ulterioare a celulelor b, la pacienţii ce prezintă apariţia de novo a DZ 1.

Insulina rămâne tratamentul principal în DZ 1. Studiul controlului şi complicaţiilor diabetului (DCCT) a arătat importanţa controlului metabolic strict pentru întârzierea şi prevenirea complicaţiilor.29 Riscul apariţiei hipoglicemiei continuă să reprezinte principalul factor limitant în atingerea unei glicemii normale cu tratamentul insulinic. Introducerea analogilor de insulină rapid absorbabili a redus variabilitatea absorbţiei insulinei şi permite administrarea ei după mese, la copiii mici.30 O altă noutate pe piaţa insulinei a fost insulina glargine, care acţionează ca o insulină cu acţiune foarte îndelungată (insulină fără peak bazal).31 Combinaţii de inginerie ale insulinei cu acţiune foarte îndelungată şi insulinele cu acţiune rapidă pot oferi control şi avantaje similare celor obţinute cu pompa de insulină.

Se foloseşte tot mai frecvent tratamentul cu metformină alături de insulină, la pacienţii cu DZ 1. Studii recente sugerează că metformina ar putea fi utilă pentru pacienţii cu greutate mare, pentru cei care primesc doze mari de insulină sau cei cu HbA1c 8%.32 Coexistenţa rezistenţei la insulină, la pacienţii cu DZ 1, reprezintă o nouă zonă de interes.

Resurse educaţionale suplimentare

Diabetes UK (http://www.diabetes.org.uk/) - oferă conexiuni pentru pacienţi şi personalul mdical din Marea Britanie

Barbara Davis Center for Childhood Diabetes (www.uchsc.edu/misc/diabetes/books.html) - oferă un ghid didactic online, pentru personalul medical, şi îndrumări despre DZ 1 pentru pacienţi şi familiile lor

American Diabetes Association (http://www.diabetes.org/) - oferă conexiuni utile pentru pacienţii şi personalul medical din SUA

Immunology of Diabetes Society (http://www.idsoc.org/) - oferă actualităţi despre studiile controlate imunologice intervenţionale curente, conexiuni cu Immune Tolerance Network şi actualităţi despre tehnologia testelor cu autoanticorpi

 Transplantarea insulară cu regim modificat imunosupresor poate vindeca DZ 1. Un asemenea transplant este luat în considerare pentru un grup limitat, dar important, de pacienţi cu episoade recurente hipoglicemice severe, care nu răspund la tratament.33 Incapacitatea de-a controla autoimunitatea şi aloimunitatea şi lipsa relativă a donatorilor de organe limitează aplicarea transplantării insulare.

Contribuţii: DD a avut ideea lucrării, a efectuat cea mai mare parte a cercetării, a scris textul şi tabelele şi a susţinut lucrarea. EL a ajutat la planificarea conţinutului şi a scris despre patogeneza şi testele celulelor T. GSE a oferit cele mai multe informaţii despre noile tendinţe, a creat figurile şi a editat lucrarea finală. DD şi GSE şi-au asumat întreaga responsabilitate pentru conţinutul lucrării şi au controlat decizia de publicare.

Finanţare: Lucrarea de faţă a fost susţinută prin burse oferite de National Health Institute (DK32082, AI39213, DK55969, DK62718, AI50864, AI95380, DK50970, AI46374), Diabetes Endocrine Research Center (P30 DK57516), Clinical Research Centers (MO 1 RR00069, MO 1 RR00051), American Diabetes Association, Juvenile Diabetes Foundation şi Children's Diabetes Foundation. DD a primit un premiu oferit de către grupul Eli Lilly, iar EL este finanţat printr-o bursă NIH (DK 06405).

Conflict de interese: Absent..

Type 1 diabetes: recent developments

BMJ 2004;328:750-4

Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, 80262 CO, USA
Devasenan Devendra
post doctoral fellow
Edwin Liu assistant professor of pediatrics
George S Eisenbarth professor of pediatrics
Correspondence to: G S Eisenbarth George.Eisenbarth@UCHSC.edu

Bibliografie

1 Onkamo P, Vaananen S, Karvonen M, Tuomilehto J. Worldwide increase in incidence of type I diabetes-the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia 1999;42:1395-403.

2 American Diabetes Association. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-97.

3 Molbak AG, Christau B, Marner B, Borch-Johnsen K, Nerup J. Incidence of insulin-dependent diabetes mellitus in age groups over 30 years in Denmark. Diabet Med 1994;11:650-5.

4 EURODIAB ACE Study Group. Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. Lancet 2000;355:873-6.

5 Devendra D, Eisenbarth GS. Immunologic endocrine disorders. J Allergy Clin Immunol 2003;111:624-36.

6 Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1A diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001;358:221-9.

7 Redondo MJ, Rewers M, Yu L, Garg S, Pilcher CC, Elliott RB, et al. Genetic determination of islet cell autoimmunity in monozygotic twin, dizygotic twin, and non-twin siblings of patients with type 1A diabetes: prospective twin study. BMJ 1999;318:698-702.

8 Bennett ST, Todd JA. Human type 1A diabetes and the insulin gene: principles of mapping polygenes. Annu Rev Genet 1996;30:343-70.

9 Vafiadis P, Bennett ST, Todd JA, Nadeau J, Grabs R, Goodyer CG, et al. Insulin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus. Nat Genet 1997;15:289-92.

10 Hyoty H, Taylor KW. The role of viruses in human diabetes. Diabetologia 2002;45:1353-61.

11 Norris JM, Beaty B, Klingensmith G, Yu L, Hoffman M, Chase HP, et al. Lack of association between early exposure to cow's milk protein and-cell autoimmunity: diabetes autoimmunity study in the young (DAISY). JAMA 1996;276:609-14.

12 Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, Hoffman M, Eisenbarth GS, Erlich HA, et al. Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. JAMA 2003;290:1713-20.

13 Ziegler AG, Schmid S, Huber D, Hummel M, Bonifacio E. Early infantfeeding and risk of developing type 1A diabetes-associated autoantibodies. JAMA 2003;290:1721-8.

14 Devendra D, Eisenbarth GS. Interferon alpha-a potential link in viral induced diabetes and autoimmunity. Clin Immunol 2004 (in press).

15 Moriyama H, Wen L, Abiru N, Liu E, Yu L, Miao D, et al. Induction and acceleration of insulitis/diabetes in mice with a viral mimic (polyinosinicpolycytidylic acid) and an insulin self-peptide. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:5539-44.

16 Gale EA. A missing link in the hygiene hypothesis? Diabetologia 2002;45:588-94.

17 Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002;347:911-20.

18 Yu L, Robles DT, Abiru N, Kaur P, Rewers M, Kelemen K, et al. Early expression of anti-insulin autoantibodies of man and the NOD mouse: evidence for early determination of subsequent diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:1701-6.

19 Martin S, Wolf-Eichbaum D, Duinkerken G, Scherbaum WA, Kolb H, Noordzij JG, et al. Development of type 1 diabetes despite severe hereditary B-lymphocyte deficiency. N Engl J Med 2001;345:1036-40

20 Imagawa A, Hanafusa T, Itoh N, Waguri M, Yamamoto K, Miyagawa J, et al. Immunological abnormalities in islets at diagnosis paralleled further deterioration of glycaemic control in patients with recent-onset type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1999;42:574-8.

21 Herold KC, Hagopian W, Auger JA, Poumian-Ruiz E, Taylor L, Donaldson D, et al. Anti-CD3 monoclonal antibody in new-onset type 1A diabetes mellitus. N Engl J Med 2002;346:1692-8.

22 Foulis AK, Liddle CN, Farquharson MA, Richmond JA, Weir RS. The histopathology of the pancreas in type I diabetes (insulin dependent) mellitus: a 25-year review of deaths in patients under 20 years of age in the United Kingdom. Diabetologia 1986;29:267-74.

23 Verge CF, Gianani R, Kawasaki E, Yu L, Pietropaolo M, Jackson RA, et al. Prediction of type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes 1996;45:926-33.

24 LaGasse JM, Brantley MS, Leech NJ, Rowe RE, Monks S, Palmer JP, et al. Successful prospective prediction of type 1A diabetes in schoolchildren through multiple defined autoantibodies: an 8-year follow-up of the Washington State diabetes prediction study. Diabetes Care 2002;25:505-11.

25 Johnson SB. Screening programs to identify children at risk for diabetes mellitus: psychological impact on children and parents. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14:653-9.

26 Barker J, Klingensmith G, Barriga K, Rewers M. Clinical characteristics of type 1 diabetic children identified by a genetic screening and intensive follow-up program. Diabetes 2003;52(suppl 1):A188.

27 Turner R, Stratton I, Horton V, Manley S, Zimmet P, Mackay IR, et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. Lancet 1997;350:1288-93.

28 Atkinson MA, Leiter EH. The NOD mouse model of type 1A diabetes: as good as it gets? Nat Med 1999;5:601-4.

29 Diabetes Control and Complications Trial, Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1A diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med 2000;342:381-9.

30 Vajo Z, Duckworth WC. Genetically engineered insulin analogs: diabetes in the new millennium. Pharmacol Rev 2000;52:1-9.

31 Bolli GB, Owens DR. Insulin glargine. Lancet 2000;356:443-5.

32 Meyer L, Guerci B. Metformin and insulin in type 1A diabetes: the first step. Diabetes Care 2003;26:1655-6.

33 Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E,Warnock GL, et al. Islet transplantation in seven patients with type 1A diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 2000;343:230-8.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Raluca Darabă
Autor: