Steatohepatita non-alcoolică

Termenul de steatohepatită non-alcoolică a fost introdus, pentru prima dată, în 1980, de Ludwig şi colab.1, ca fiind un model histopatologic de leziune hepatică, dezvoltat la pacienţii obezi şi diabetici (cel mai adesea, femei), care au dezminţit consumul de alcool; în alte studii, rezultatele examenului histopatologic au arătat leziuni de fibroză, iar la aproximativ 15% dintre pacienţi, chiar leziuni de ciroză.2

Epidemiologie

Steatohepatita non-alcoolică este, în prezent, o problemă generală, ea fiind raportată în toate continentele, cu excepţia Antarcticii.3 Studiile efectuate prin ecografie şi computertomografie sugerează o rată a bolii între 16-23% din populaţia generală; totuşi, pe subgrupe de pacienţi, procentul se apropie de 75% la obezi, care au un indice de masă corporală >=30 kg/m2 (tabelul 1).

Sex feminin 60-83%
Obezitate 40-100%
Diabet zaharat tip 2 20-75%
Hiperlipidemie 20-81%

Tabelul 1. Principalii factori epidemiologici ai steatohepatitelor nonalcoolice

Cele mai multe cazuri s-au observat la femeile obeze aflate în a şasea decadă de viaţă. Obezitatea este cea mai frecventă condiţie în asocierea cu steatohepatita non--alcoolică, fiind descrisă la 40-100% dintre pacienţi;4 steatohepatita non-alcoolică este raportată la gradul obezităţii, care este corelat pozitiv cu prevalenţa şi severitatea steatohepatitei non-alcoolice; distribuţia masei grase este mai importantă în dezvoltarea steatozei hepatice decât masa adipoasă globală, dispunerea pe talie şi şolduri având un efect mult mai important decât dispunerea intraabdominală.

Steatohepatita non-alcoolică este asociată cu diabetul zaharat (DZ) tip 2 şi intoleranţa la glucoză, cu sau fără superpoziţia obezităţii, acestea fiind descrise în 20-75% dintre cazuri;5 boala se asociază cu insulinorezistenţa şi hiperinsulinemia, atât la subiecţii cu tulburări metabolice (ce pot dezvolta o steatoză hepatică), cât şi la cei cu toleranţă la glucoză normală.

Hiperlipidemia este descoperită la un mare număr de cazuri de steatohepatită non-alcoolică (20-81%), cei mai mulţi dintre pacienţi având multipli factori de risc.6

Sunt de luat în considerare şi alte tulburări metabolice, boli chirurgicale, precum şi condiţiile genetice; by-pass-ul jejunoileal, ca tratament pentru obezitate, a fost incriminat în aproximativ 40% dintre cazuri, iar insuficienţa hepatocelulară, în circa 6% dintre cazuri.7,8

În situaţii de rezecţie a intestinului subţire, gastroplastie, precum şi în tratamentul cu diverse medicamente, se poate dezvolta steatohepatita non-alcoolică; tabelul 2 prezintă cele mai frecvente condiţii în care găsim această suferinţă.

Tulburări metabolice dobândite - obezitate
- diabet zaharat
- hiperlipidemie
- scădere brutală în greutate
- nutriţie parenterală totală
- inaniţie
Erori de metabolism înnăscute - boala Wilson
- abetalipoproteinemia
- hipobetalipoproteinemia
- tirosinemia
Tehnici chirurgicale - by-pass jejunoileal
- anastomoză bilipancreatică
- rezecţie largă de intestin subţire
- gastroplastie pentru obezitate
Medicamente / toxice - amiodaronă
- glucocorticoizi
- prehexilin maleat
- estrogeni sintetici
- tamoxifen
- izoniazidă
- expunere îndelungată la toxice petroliere
Factori variaţi - lipodistrofie parţială
- diverticuloză jejunală cu suprainfecţie bacteriană

Tabelul 2.Cauzele steatohepatitei non-alcoolice

Fiziopatogenie

Patogeneza steatozei hepatice non-alcoolice este puţin cunoscută, sugerându-se existenţa mai multor factori;9,10,11 sunt incluse anomalii ale metabolismului lipidic, formare de produşi oxidoreactivi, creşterea peroxidării lipidelor intrahepatice, precum şi producerea unor citokine anormale.

Scăderea oxidării la nivelul celulei hepatice pare să fie factorul-cheie în producerea steatohepatitei non-alcoolice.

Se consideră că un număr de procese patologice operează simultan, determinând o discordanţă între procesele pro- şi antioxidante, fapt ce duce la apariţia necrozei şi fibrozei hepatocitare.12,13

Steatohepatita non-alcoolică a fost propusă ca o entitate în obezitate, hiperlipidemii şi în DZ tip 2 (rezistent la insulină), urmare a valorilor circulante crescute de acizi graşi liberi, considerându-se că influxul de acizi graşi liberi este combinat cu alterarea metabolismului lor în celula hepatică.

Steatohepatita singură este considerată ca fiind "benignă", deoarece reglarea proceselor citoprotective hepatice se face în condiţii normale, menţinând funcţionalitatea normală a ficatului.

Anatomie patologică

Puncţia biopsie hepatică (PBH) are valoare diagnostică certă. Pe lama histopatologică se observă fibroză sinusoidală/pericelulară, degenerare vacuolară şi infiltraţie cu polimorfonucleare cu sau fără hialin Mallory (tabelul 3).

Tabloul clinic

Particularităţi prezente în majoritatea cazurilor - steatoză macroveziculară
- inflamaţie parenchimatoasă
- necroză hepatocitară
- degenerare vacuolară hepatocitară
Particularităţi observate în frecvenţă variabilă - fibroză perivacuolară, perisinusoidală, periportală
- corpii Mallory
- nuclei glicogenaţi
- corpii Councilman
- lipogranuloame
- fier hepatocelular încorporat

Tabelul 3.Particularităţi histologice

Majoritatea pacienţilor cu această suferinţă au vârste cuprinse între 47 şi 53 de ani. Cel mai adesea, boala este prezentă la femei (65-83%) şi cea mai înaltă prevalenţă în obezitate (39-93%) şi în DZ tip 2 (21-55%); prezenţa hiperlipidemiei este variabilă.13

Cei mai mulţi dintre pacienţi (77%) sunt asimptomatici, restul prezentând simptome cum ar fi: dureri în hipocondrul drept, hepatomegalie, disconfort abdominal, astenie fizică.

Deseori, pacienţii sunt descoperiţi întâmplător cu steatohepatită non-alcoolică, cu ocazia unui examen medical efectuat pentru altă simptomatologie (ei prezentând teste funcţionale hepatice anormale).

Steatohepatita non-alcoolică se mai poate întâlni în boala Wilson, boala hepatică autoimună, hepatita cu virus C, galactosemia.14,15

Examen de laborator

Funcţionalitatea ficatului este afectată; cel mai adesea, transaminaza glutampiruvică (TGP) şi transaminaza glutam-oxalacetică (TGO) sunt crescute (de două-trei ori); în cazuri rare, ele pot depăşi de 10-15 ori valorile normale. Raportul TGO/TGP este subunitar în steatohepatita non-alcoolică, în timp ce raportul supraunitar sugerează un stadiu de fibroză avansat. O creştere a fosfatazei alcaline (FA) şi a gamaglutamil-transpeptidazei (GT) de două-trei ori peste valorile normale se întâlneşte la peste 50% din cazuri.16

Evoluţie

Ciroza hepatică se poate dezvolta la aproximativ 25% din pacienţi,17 iar 10-12% dintre ei pot deceda în circa 10 ani.

Tratament

Deseori, steatohepatita non-alcoolică este asociată cu alte boli, cum ar fi DZ tip 2, obezitatea şi/sau hipertrigliceridemia. Tratamentul combinat al acestor boli asociate este esenţial.

Scăderea în greutate

Un număr de studii arată că, atât la adulţi cât şi la copii, reducerea greutăţii corporale are un efect benefic prin scăderea transaminazelor serice. Rezultatele pozitive se observă după ce pacienţii au scăzut în greutate cu peste 10% din greutatea iniţială.

Scăderea în greutate duce la o creştere rapidă a fluxului de acizi graşi liberi rezultaţi din peroxidarea lipidelor în ficat şi, în acelaşi timp, arată o diminuarea a steatozei hepatice.

Posibile căi terapeutice

Scădere ponderală moderată, controlată
Controlul diabetului zaharat şi hiperlipidemiei
Acid ursodeoxicolic
Gemfibrizol
Metformină
Betaină
Vitamina E, alţi oxidanţi
Tiazolidindione

Cel mai adesea, medicaţia ce scade apetitul nu este accesibilă şi, din acest motiv, este folosită rareori. În cazurile în care este, totuşi, indicată, ea trebuie să fie administrată foarte judicios.

Tratamentul bolnavilor cu diabet zaharat şi hiperlipidemie

În asociere cu tratamentul de scădere a greutăţii corporale, pacienţii cu DZ tip 2 şi/sau hiperlipidemie trebuie să aibă controlul de laborator al celor două comorbidităţi.

Pentru pacienţii cu diabet zaharat tip 2 - tratamentul cu tiazolidindione18 (care reduce valorile insulinei circulante, trigliceridelor şi acizilor graşi liberi), a arătat că poate îmbunătăţi nivelul transaminazelor serice, dar are un efect foarte mic, sau poate fi chiar fără efect, asupra histologiei hepatice. Au fost folosiţi şi alţi agenţi hipoglicemici (metformina), dar fără a da rezultate convingătoare.

În cazul bolnavilor cu hiperlipidemie, gemfibrizolul în doză de 600 mg/zi19 îmbunătăţeşte nivelul transaminazelor serice, independent de scăderea în greutate, în timp ce clofibratul nu are nici un efect în acest sens.20

Terapia specifică

Un număr de medicamente, cum ar fi betaina şi acetilcisteina (cu acţiune peroxidantă), au o acţiune efectivă în scăderea transaminazelor serice şi îmbunătăţesc histologia hepatică.

Medicamentul cu cea mai mare adresabilitate este acidul ursodeoxicolic, după administrarea căruia testele funcţionale hepatice şi histologia hepatică se îmbunătăţesc simţitor; el este citoprotector, chemoprotector, iar în doză de 13-15 mg/kg/zi are şi proprietăţi antioxidante şi imunomodulatoare.21

Concluzii

Steatohepatitele non-alcoolice reprezintă, pentru clinician, cea mai comună formă de boală hepatică, prevalenţa lor fiind în creştere, ca şi a DZ tip 2 şi a obezităţii.

Peroxidarea lipidelor şi citokinele inflamatorii sunt implicate în marea majoritate a mecanismelor fiziopatologice.

Iniţial, tratamentul este axat pe existenţa comorbidităţilor: DZ tip 2, obezitate şi hiperlipidemie. La pacienţii cu vârste peste 40 de ani, cu DZ tip 2 şi obezitate, puncţia biopsie hepatică (PBH) are valoare prognostică şi poate oferi date foarte importante despre asocierea terapiei cu acid ursodeoxicolic şi alţi agenţi, conform schemei de mai jos.

Universitatea de Medicină şi Farmacie "Gr.T. Popa" Iaşi
Facultatea de Medicină Clinica a II-a Medicală Gastroenterologie Iaşi
Dr. D. L. Ionescu

Bibliografie

1. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B. Non-alcoholic steatohepatitis. Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434-8.

2. Adler M., Schaffner F. Fatty liver hepatitis and cirhosis in obese patients. Am J Med 1979;67:811-6.

3. Chitturi S., Farrell G.C. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001;21:27-41.

4. Eriksson S., K.F., Bondesson L. Non-alcoholic steatohepatitis in obesity: a reversible condition. Acta Med Scand 1986;220:83-8.

5. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A., Bianchi G., Bugianesi E., McCullough A.J., Forlani G., Melachionda N. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am J Med 1999;107:450-455.

6. Younossi Z.M. Non-alcoholicfatty liver disease. Curr Gastroenterol Reports 1999;1:57-61.

7. Baddeley R. An epilogue to jejunoileal bypass. World J Surg 1986;9:842-849.

8. McFarland R., Gazet J., Pilkington T. A 13-year review of jejunoileal bypass. Br J Surg 1985;7:81-87.

9. Nomura H., Kashiwagi S., Hayashi J. Prevalence of fatty liver in a general population of Okinawa, Japan. Jpn J Med 1988;27:142-9.

10. Angulo P., Keach J., Batts K., Lindor K. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30:1356-1362.

11. Ballentani S., Saccoccio G., Masutti F. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy. Ann Intern Med 2000;132-112-7.

12. Rao M.S., Reddy J.K., Peroxisomal -oxidation and steatohepatitis. Sem Liver Dis 2001;21-43-55.

13. Weltman M., Farrell G., Hall P., Ingelman-Sundberg M., Liddle C. Hepatic cytochrome P450 2E1 is increased in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1998;27:128-133.

14. Matteoni C.A., Younossi Z.M., Gramlich T. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology I999;116:1413-9.

15. Falck-Ytter Y., Younoussi Z.M., Marchesini G. Clinical features and natural history of non-alcoholic steatosis syndromes. Semin Liv Dis 2001;21:17-26.

16. Powell E., Cooksley W., Hanson R., Searle J., Halliday J., Powell L. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990;11:74-80.

17. Cortez-Pinto H., Camilo M., Baptista A., DeOliveira A., DeMoura M. Non-alcoholic fatty liver: another feature of the metabolic syndrome? Clin Nutr 1999;18:353-358.

18. Caldwell S.H., Hespenheide E.E., Redick J., Iezzoni J., Battle E.H., Sheppard B.S. A pilot study of a thiazolidinedione, troglitazone, in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2001;96:519-525.

19. Basaranoglu M., Acbay O., Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999;31:384.

20. Laurin J., Lindor K.D., Crippin J.S. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of nonalcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996;23:1464-7.

21. Mitsuyoshi H., Makashima T., Sumida Y. Ursodeoxycholic acid protects hepatocytes against oxidative injury via induction of anti-oxidants. Biochem Biophys Res Commun 1999;263:537-42.

Rate this article: 
Average: 5 (1 vote)
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: