Neuropatia diabetică - din punctul de vedere al neurologului

Neuropatia diabetică este cea mai frecventă complicaţie a diabetului, ce poate surveni oricând în evoluţia acestuia. În afara formei clasice de polineuropatie distală senzitivo-motorie şi autonomă, neuropatia diabetică are şi alte forme particulare.

Cunoaşterea caracteristicilor lor clinice şi electrofiziologice, chiar dacă este apanajul neurologului, poate fi utilă atât specialistului neurolog, medicului de familie cât şi altor specialişti, cu care vine în contact pacientul diabetic. Prezentându-le în lumina mecanismelor patogenice cunoscute, formele de neuropatie diabetică devin mai uşor abordabile, atât diagnostic cât şi terapeutic.

Neuropatia este cea mai frecventă complicaţie neurologică a diabetului zaharat (DZ) - atât de tipul 1 cât şi de tipul 2. Prevalenţa, deşi diferă în funcţie de criteriile utilizate în stabilirea diagnosticului, se situează în jurul cifrei de 50 la 100 de cazuri de diabet (59% în DZ tip 2 şi 66% în DZ tip 1, în studiul Rochester;1 32,3% în Italia;2 44% în Anglia3), variind în raport cu vechimea bolii şi cu forma clinică de neuropatie.

Sub denumirea de neuropatie cronică se descriu cel puţin cinci sindroame clinice distincte:4 (1) Polineuropatia diabetică cronică - cu următoarele forme clinice: polineuropatia mixtă senzitivo-motorie şi autonomă; polineuropatia predominant senzitivă-dureroasă (fibre subţiri), ataxică (fibre groase); polineuropatia predominant autonomă; polineuropatia predominant motorie; polineuropatia cu demielinizare excesivă; polineuropatia subclinică; (2) Polineuropatia diabetică acută - asociată diabetului dezechilibrat (caşexia neuropatică diabetică) şi asociată tratamentului diabetului (nevrita insulinică); (3) Neuropatia diabetică proximală (amiotrofia diabetică); (4) Mononeuropatiile şi radiculopatiile diabetice - neuropatiile de nervi cranieni; radiculopatiile multisegmentale de trunchi; mononeuropatiile membrelor; (5) Neuropatiile focale de compresie asociate diabetului - sindromul de tunel carpian; alte neuropatii focale.

Diagnosticarea precoce a formelor de neuropatie menţionate implică o examinare neurologică şi neurofiziologică atentă şi creează premisele tratamentului adecvat - atât al ne-uropatiei cât şi al DZ - şi profilaxiei dizabilităţilor consecutive. Din acest motiv, articolul de faţă îşi propune prezentarea principalelor forme clinice de neuropatie diabetică, a investigaţiilor neurofiziologice utile din punctul de vedere al neurologului.

Polineuropatia cronică diabetică

Polineuropatia cronică diabetică (PCD) este cea mai frecventă formă de neuropatie asociată DZ, aproape 50% dintre diabetici dezvoltând-o în evoluţia bolii - cu toate că, probabil, procentul lor este mai mare dacă se iau în considerare formele subclinice, care scapă diagnosticului de rutină. Din acest motiv, ea este, de multe ori, în mod greşit, asimilată tuturor celorlalte forme.

Tulburările de sensibilitate distale, durerea, tulburările trofice ce pot evolua până la amputaţie, disautonomia sau deficitul motor - ca expresie clinică uzuală a PCD - sunt consecinţa leziunilor nervoase complexe, ce constau în: degenerescenţa axonală retrogradă distală, ce afectează axonii de calibru mare şi mic; fenomene de regenerare axonală coexistente (sprouting); leziuni focale axonale proximale, prin mecanism probabil de ocluzie capilară endoneurală; demielinizare - mai puţin exprimată, probabil secundară.

Factorii etipatogenici implicaţi în producerea neuropatiilor diabetice cuprind: dereglarea metabolică diabetică, bolile vasculare coexistente, vârsta, sexul, factorii imunologici.

În forma de PCD, factorul metabolic este determinant - afirmaţie ce rezultă din studiile prospective care au demonstrat reducerea incidenţei şi severităţii PCD, în urma tratamentului corect al DZ.5,6 Mecanismul exact prin care hiperglicemia cronică determină dezvoltarea neuropatiei nu este pe deplin elucidat, dar studii experimentale au avansat mai multe posibile ipoteze:

  • neurotoxicitate directă a hiperglicemiei, prin legarea non-enzimatică a glucozei de proteine, la nivelul nervilor şi vaselor, şi prin hipoxie toxică a endonervului, independentă de hipoperfuzie7;

  • tulburare metabolică prin: alterarea metabolismului glucozei, cu facilitarea stresului oxidativ intracelular şi a apoptozei; reducerea activităţii pompei Na/K ATP-dependente, de la nivel nodal (posibil responsabilă de scăderea tranzitorie a vitezelor de conducere); încetinirea transportului axonal;

  • inhibiţia factorului de creştere neuronală, cu consecinţe asupra homeostaziei neuronale şi moarte neuronală accelerată8;

  • anomalii la nivelul microcirculaţiei (microangiopatie), cu reducerea fluxului capilar şi ischemie la nivelul endonervului, inhibiţie prostaglandinică - probabil responsabile de ischemia difuză, dar şi de leziunile ischemice focale ale nervului;

  • neurotoxicitate prin mecanism autoimun mediat umoral.

Probabil că, în cele mai multe dintre cazuri, mecanismele sunt intricate şi explică polimorfismul şi variabilitatea expresiei clinice.

Manifestarea clinică dominantă în PCD este tulburarea de sensibilitate cu topografie distală. Ea se poate exprima sub formă de parestezii, arsură, durere sau, dimpotrivă, scăderea percepţiei senzitive până la anestezie - ceea ce explică diagnosticul tardiv, cu dezvoltarea concomitentă a tulburărilor trofice ce pot invalida pacientul (risc de amputaţii de 2-15 ori mai mare decât în populaţia generală9). Ulterior, tulburarea de sensibilitate se extinde şi la nivelul fibrelor nervoase de calibru mare, ceea ce duce la apariţia tulburărilor de sensibilitate proprioceptivă şi la diminuarea reflexelor osteotendinoase.

Disfuncţia vegetativă, ce apare ulterior, în evoluţia bolii, sau precoce - expresie a afectării selective a fibrelor vegetative -, poate să evolueze subclinic sau să fie simptomatică: reducerea sudoraţiei, disfuncţie erectilă, hipotensiune ortostatică, motilitate gastrointestinală diminuată.

Afectarea fibrelor motorii este tardivă şi se traduce prin deficit motor, la nivelul segmentelor distale ale membrelor, şi amiotrofii.

Diagnosticul PCD presupune evaluarea clinică şi electrofiziologică periodică a pacienţilor diabetici, pentru depistarea cât mai precoce a acestei complicaţii, mai ales că, în majoritatea cazurilor, latenţa de manifestare clinică se situează între 5 şi 10 ani de la diagnosticarea diabetului. Chiar şi după diagnosticare, evaluarea periodică a severităţii neuropatiei serveşte stabilirii prognosticului, dar şi ajustării tratamentului antidiabetic.

Evaluarea clinică de rutină implică o examinare neurologică atentă a tulburărilor de sensibilitate superficială (tactilă, termică, dureroasă) şi profundă (mioartrokinetică, vibratorie), evaluarea reflectivităţii osteotendinoase şi examenul amănunţit al forţei segmentare la nivelul membrelor. Evaluarea neurologică are rolul de-a confirma existenţa, forma clinică şi severitatea neuropatiei diabetice.

Evaluarea clinică neurologică trebuie completată de examenul electrofiziologic, care întregeşte profilul neuropatiei, dar permite şi diferenţierea între diferitele forme de neuropatie diabetică, precum şi de alte afecţiuni nervoase periferice (vertebro-radiculare, inflamatorii, degenerative).

Măsurarea vitezelor de conducere nervoasă (senzitivă şi motorie) este un test simplu şi sensibil, ce permite cuantificarea afectării fibrelor groase senzitive şi motorii. Reducerea valorilor normale cu cel mult 20% semnifică o demielinizare uşoară, asociată degenerescenţei axonale caracteristice PCD. Majoritatea pacienţilor se încadrează în această limită. Nu s-a constatat o corelaţie certă între severitatea reducerii vitezelor de conducere nervoasă şi durata bolii; în schimb, există lucrări ce menţionează o scădere a conducerii nervoase - în raport cu populaţia nediabetică martor - chiar la pacienţii asimptomatici. O diminuare mai mare de 20% sugerează, însă, un proces de demielinizare importantă, caracteristic altor afecţiuni ale sistemului nervos periferic (neuropatie focală cu bloc de conducere, polineuropatie demielinizantă subacută/cronică) ce pot fi confundate sau asociate neuropatiei diabetice.10

Mai importantă, ca semnificaţie, este modificarea amplitudinii potenţialului motor şi, în special, a celui senzitiv, ce reflectă numărul axonilor funcţionali - mai ales când vitezele de conducere se păstrează între limite normale. Afectarea este mai evidentă şi mai precoce la membrele inferioare (dependentă de lungimea nervului); de aceea, determinarea amplitudinii potenţialului senzitiv la nivelul nervului sural este considerată un test sensibil şi precoce în diagnosticarea PCD.11

Examenul conducerii nervoase periferice trebuie completat cu examenul electromiografic, care pune în evidenţă atât semne de denervare precoce în teritoriile distale, chiar în absenţa unei suferinţe clinic evidente, cât şi semne de reinervare coexistente - ca dovadă a evoluţiei cronice şi, uneori, asociate nocicepţiei şi durerii. În plus, examenul electromiografic susţine diagnosticul diferenţial cu alte afecţiuni neuro-musculare.

Testele cantitative senzitive sunt metode utilizate, până în prezent, mai mult în studii clinice, care îşi propun să evalueze afectarea senzitivă datorată afectării patologice a fibrelor slab mielinizate sau nemielinizate (de calibru mic) ce scapă examenului conducerii nervoase. În raport cu examinarea clinică, testele cantitative au avantajul utilizării unor echipamente ce permit standardizarea şi cuantificarea intensităţii stimulării şi interpretării rezultatelor. Odată cu progresul tehnic, se pun la punct dispozitive cu caracteristici tehnice adaptate manevrării facile, în speranţa că ele vor fi accesibile şi utile diagnosticării PCD încă din stadiile precoce.

Evaluarea afectării vegetative beneficiază de teste specifice, întrucât leziunea fibrelor nemielinizate sau slab mielinizate - ca şi în cazul tulburării de sensibilitate - scapă investigaţiei conducerii nervoase. Cel mai utilizat test este variaţia ratei cardiace (R-R) cu respiraţia (sau manevra Valsalva) care se corelează atât cu durata diabetului cât şi cu severitatea polineuropatiei.12 Alte teste folosite pentru evaluarea neuropatiei vegetative sunt: determinarea variaţiei posturale a tensiunii arteriale, reflexul simpatic cutanat, testul sudomotor simpatic, reflexul vasoconstrictor cutanat, precum şi teste mai specifice, de evaluare a funcţiei pupilare, erectile, vezicale şi gastrointestinale.

Abordarea terapeutică a neuropatiei diabetice este complexă şi trebuie să urmărească, simultan, corectarea dezechilibrelor metabolice, abordarea cât mai completă a neuropatiei, dar şi a celorlalte complicaţii ale diabetului (renale, vasculare) ce pot influenţa evoluţia suferinţei.

Primul pas în tratamentul PCD este controlul riguros al glicemiei, care poate încetini apariţia şi evoluţia neuropatiei, în stadiile mai puţin avansate, când degenerescenţa axonală nu este încă extinsă şi ireversibilă.6

Nu există, la ora actuală, un tratament profilactic sau patogenic care să inducă reversibilitatea neuropatiei. Există, însă, mai multe substanţe fundamentate ştiinţific, aflate în uz clinic sau numai în stadiu experimental,13 care promit un sprijin substanţial în tratamentul patogenic al neuropatiei deja instalate, în sensul încetinirii evoluţiei şi controlului simptomatologiei: acidul a-lipoic - un "chelator" de radicali liberi, care reduce stresul oxidativ, peroxidarea lipidelor ori hipoxia endonervului; ameliorează debitul sanguin la nivel microcirculator;14 creşte utilizarea glucozei, prin aceasta ameliorând simptomatologia neuropatiei periferice şi disfuncţiei autonome;15, 16 altele: mioinozitol (suplineşte deficitul nervos de inozitol); inhibitori de aldoz-reductază (normalizează metabolismul glucidic); analogi prostaciclină (cresc irigarea nervului); imunoglobuline intravenos (suprimă răspunsul autoimun); factori de creştere neuronală.

Tratamentul simptomatic continuă să fie o verigă importantă în abordarea neuropatiei diabetice. El constă în: tratamentul durerii neuropatice - cu antiinflamatoare nesteroidiene, antidepresive triciclice, anticonvulsivante (carbamazepină, gabapentin), sub rezerva efectelor sedative secundare sau chiar narcotice; tratamentul sindromului picioarelor neliniştite, asociat diabetului - cu agonişti dopaminergici; prevenirea şi tratarea corectă a tulburărilor trofice; tratamentul adaptat disfuncţiilor vegetative.

Alte forme de neuropatie diabetică

Deşi cu prevalenţă mai redusă decât forma cronică distală senzitivă, celelalte manifestări ale neuropatiei diabetice merită o trecere în revistă a principalelor caracteristici, datorită problemelor de diagnostic şi tratament pe care le ridică.

Polineuropatia diabetică acută se asociază fie agravării bruşte a condiţiei metabolice, fie corecţiei terapeutice a diabetului. Ambele, prin severitatea manifestării senzitive şi debutul rapid, pun probleme de diagnostic diferenţial cu neuropatia vasculitică sau toxică.

Neuropatia diabetică acută dureroasă sau caşexia diabetică este o formă asociată agravării diabetului. Se caracterizează prin durere difuză, intensă, asociată cu anorexie şi scădere ponderală, ce contrastează cu sărăcia semnelor obiective - cu excepţia diminuării reflexelor achiliene - şi a testelor electrofiziologice. Simptomatologia se ameliorează în decurs de câteva luni, în funcţie de ritmul re-generării axonale.

Uneori este asociată PCD, caz în care semnele obiective şi electrofiziologice sunt mai bine exprimate. Acesta a fost şi cazul unui pacient de sex masculin, în vârstă de 48 de ani, fără antecedente patologice personale cunoscute, a cărui simptomatologie algică severă s-a instalat în curs de aproximativ o lună şi a asociat o scădere ponderală de peste 10% din greutate. Cu toate că, iniţial, s-au ridicat probleme de diagnostic diferenţial cu alte afecţiuni, caracterizate de scădere ponderală şi algii severe (reumatismale, neoplazice), topografia şi caracterele acuzelor au îndrumat pacientul către neurolog.

Chiar de la evaluarea iniţială, s-a depistat DZ cu valori ale glicemiei de peste 300 mg/dl, necunoscut până la acel moment.

S-a instituit, imediat, terapia de corecţie metabolică cu insulină, cu sprijinul medicului diabetolog, în paralel cu care s-a aprofundat examinarea neurologică, pentru a exclude o altă posibilă afecţiune asociată. Aceasta a pus în evidenţă o reflectivitate osteotendinoasă diminuată, discrete tulburări trofice cutanate, secreţie sudorală redusă şi disfuncţie erectilă discretă. Tabloul a fost completat de examenul electrofiziologic, care a obiectivat o discretă reducere a conducerii nervoase (sub 10%) şi un proces de denervare cronică distală.

În lipsa altor teste probante ale unei etiologii asociate (toxice, imune, neoplazice, vasculitice), s-a tras concluzia că polineuropatia acută hiperalgică este manifestarea de debut a unui DZ neglijat ca diagnostic, dar a cărui existenţă anterioară este susţinută de examenul clinic şi de caracterul cronic al rezultatelor testelor electrofiziologice.

În baza concluziei menţionate, s-a continuat tratamentul de corecţie metabolică, la care s-a asociat tratament cu acid alfa-lipoic şi carbamazepină.

În decurs de şase luni, simptomatologia algică a diminuat semnificativ, iar creşterea ponderală a depăşit cifra iniţială. Deşi s-a constatat o netă ameliorare, aceasta nu a fost însoţită de modificarea reflexelor osteotendinoase sau a testelor electrofiziologice, în raport cu prima evaluare.

Nevrita insulinică are un tablou clinic asemănător - durere fără un corespondent obiectiv semnificativ - numai că, spre deosebire de caşexia diabetică, circumstanţele de apariţie sunt exact opuse, şi anume, odată cu corecţia dezechilibrului glicemiei, fapt ce sugerează un substrat metabolic al suferinţei şi justifică o corecţie metabolică asociată cu suplimente nutritive.

Neuropatia diabetică proximală se caracterizează prin durere şi deficit motor proximal al membrului inferior, cu un tablou clinic obiectiv sărac în semne (eventuale ale polineuropatiei cronice, asociate în aproximativ 2/3 din cazuri). Evoluţia este acută sau subacută şi asociază amiotrofii în acelaşi teritoriu. Mecanismul patogenic, sugerat de debut, topografie şi severitatea acuzelor algice şi confirmat histopatologic, este de afectare vasculară focală (microinfarcte la nivelul nervului), având ca expresie electrică un proces de denervare în teritoriul proximal afectat.

Însuşi acest tablou clinic ridică probleme de diagnostic diferenţial cu o suferinţă vertebro-radiculară degenerativă, tumorală, sau un proces pelvin - diagnostice necesar a fi excluse chiar şi la un diabetic cunoscut prin investigaţii neuroimagistice.

Debutul pseudo-radicular nu trebuie să omită coexistenţa unei neuropatii inflamatorii sau mediate imun, nici măcar în condiţiile coexistenţei neuropatiei diabetice, ceea ce poate crea mari dificultăţi de diagnostic.

Aşa a fost cazul unei paciente de sex feminin, cu vârsta de 58 de ani, cunoscută cu DZ tip 2, în tratament cu antidiabetice orale, la care suferinţa a debutat cu durere proximală la membrul inferior drept, ce s-a extins, într-o săptămână, şi la membrul opus. Dacă, iniţial, a fost interpretată, ambulator, ca o suferinţă sciatică, evoluţia - agravată, în scurt timp, şi de deficit motor al membrelor inferioare - a condus pacienta către clinica de neurologie. Diagnosticul de sindrom Guillain-Barre, stabilit pe criterii clinice (parapareză flască, areflexie osteotendinoasă generalizată, teste de elongaţie radiculară pozitive), se suprapunea peste semnele neuropatiei senzitive cronice distale, dar a fost susţinut de disociaţia albumino-citologică a lichidului cefalorahidian şi de scăderea semnificativă a conducerii nervoase.

Evoluţia a fost lent favorabilă sub tratament complex, care a asociat, celui antidiabetic, plasmafereza şi imunoglobuline intravenos.

Mononeuropatiile diabetice de nervi cranieni afectează, cel mai adesea, nervii oculomotori (III, IV, VI) şi nervul facial. Afectarea nervilor oculomotori se produce, cel mai frecvent, izolat, fără să conducă la o oftalmoplegie completă, dar cu conservarea funcţiei pupilare. Numitorul lor comun este asocierea diplopiei cu durerea oculară cu instalare acută, ceea ce susţine ipoteza unui mecanism de ischemie la nivelul nervului, pe fondul microangiopatiei diabetice.

Paralizia facială - cu incidenţă mai mare decât în populaţia generală - are aspectul unei paralizii idiopatice, izolate. Procesul de denervare poate fi confirmat electromiografic.

Deşi probabile ca şi complicaţii ale unui DZ, mononeuropatiile diabetice craniene trebuie investigate întotdeauna neuroimagistic, cu atenţie, pentru excluderea unui proces expansiv intracranian, de etiologie tumorală, vasculară etc., ca şi pentru excluderea unei afectări nevritice de altă cauză.

Neuropatia diabetică toraco-abdominală este o altă formă particulară, ce apare la diabetici vârstnici, concomitent cu fluctuaţii ale glicemiei. Se caracterizează prin durere cu dispoziţie radiculară, la nivelul toracelui sau abdomenului, hiperestezie, uneori frust deficit motor şi scădere ponderală. Electromiografia evidenţiază un aspect de denervare multisegmental. Apare, uneori, asociată amiotrofiei diabetice proximale, cu care se presupune că are acelaşi mecanism

Prin localizare, expresie clinică şi vârsta de debut, ridică probleme de diagnostic diferenţial cu leziunile radiculare de etiologie compresivă sau infecţioasă, care reclamă investigaţii neuroimagistice şi imunologice.

Nu are un tratament specific, la cel antidiabetic asociindu-se terapia antialgică şi nutritivă.

Mononeuropatiile diabetice ale membrelor sunt rare şi recunosc un mecanism de producere ischemic. Nu la fel de rare sunt neuropatiile de încarcerare, asociate DZ, mai ales PCD; ele pot afecta nervul median (sindrom de tunel carpian), ulnar (la nivelul cotului), peronier (la nivelul capului fibulei) sau femural cutanat lateral. În toate cazurile, diagnosticul este stabilit clinic şi susţinut electrofiziologic de apariţia fenomenului de bloc de conducere.

Concluzii

Prin multitudinea de forme şi asocieri posibile, neuropatia diabetică reprezintă o reală problemă de diagnostic, indiferent dacă este vorba despre diagnosticul precoce, ce poate preveni evoluţia spre invaliditate, ori despre diagnosticul diferenţial, cu o afectare nervoasă periferică de altă etiologie. În oricare dintre cazuri, numai colaborarea permanentă între diabetolog, neurolog şi medicul de familie poate duce la o abordare diagnostică şi terapeutică optime, care să determine creşterea calităţii vieţii pacientului diabetic.

Şef Bază Clinică Neurologie Spitalul Universitar de Urgenţă Elias
Conf. dr. medic primar neurolog doctor în ştiinţe medicale Cristina Panea
Bd. Mărăşti, nr. 17, cod 011461 Sector 1, Bucureşti Tel.: 021-224 44 74 Fax: 021-224 02 87

Bibliografie

1. Dyck PJ, Karnes JL. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology 1992;42:1164.

2. Fedele D, Comi G, Coscelli C, et al. A multicenter study on the prevalence of diabetic neuropathy in Italy. Diabetes Care 1997;20:836.

3. Young MJ, Boulton AJM, Macleod AF, et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993;36:150.

4. Bird SJ, Brown MJ. Diabetic Neuropathies; in Neuromuscular Disorders in Clinical Practice. Butterworth Heinemann, 2002:598-9.

5. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long- term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-86.

6. UK Prospective Diabetes Study Group. Prospective diabetes study 33: intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with convetional treatment and risk of complications in pacients with type 2 diabetes. Lancet 1998;352:837-53.

7. Zochodne DW. Diabetic neuropathies: features and mechanisms. Brain Pathol 1999;9:369-91.

8. Delaney CL, Feldman EL. Insulin-like growth factor-I and apoptosis in glial cell biology. Neuroscientist 2000;6:39-47.

9. Mayfield JA, Reiber GE. Preventive foot care in people with diabetes. Diabetes Care 1998;21:2161-77.

10. Gorson KC, Ropper AH, Adelman IS, Weiberg DH. Influence of diabetes mellitus on chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2000;23:37-43.

11. LeQuesne PM, Fowler CJ, Parkhouse N. Peripheral neuropathy profile in various groups of diabetics. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:558-63.

12. Ziegler D, Dannehl K. Prevalence of cardiovascular autonomic dysfunction assessed by spectral analysis, vector analysis and standard tests of HR variation and blood presure responses at various stages of diabetic neuropathy. Diabet med 1992;9:806-14.

13. Katirji B, Kaminski HJ, Preston DC, Ruff RL, Shapiro BE. Neuromuscular Disorders in Clinical Practice. Butterworth-Heinemann 2002:602-3.

14. Nagamatsu M, Mickander KK. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabetes Care 1995;18:1160-7.

15. Kempler P.Autonomic neuropathy: a marker of cardiovascular risk. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3:84-90.

16. Ziegler D, Reljanovic M, Mehnert H, Gries FA. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetoc polyneuropathy in Germany: current evidence from clinical trials. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:421-30.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: