Protecţia vasculară în profilaxia accidentelor vasculare cerebrale ischemice

În abordarea terapiei accidentului vascular cerebral (AVC) ischemic distingem două etape majore: tratamentul AVC ischemic acut (care, în esenţă, vizează limitarea leziunilor vasculare şi realizarea reperfuziei prin fibrinoliză/antiagregare plachetară/anticoagulare şi protecţie vasculară, limitarea leziunilor parenchimului cerebral prin neuroprotecţie şi realizarea recuperării funcţionale prin promovarea neuroplasticităţii) şi profilaxia secundară a unui alt AVC, prin limitarea şi regresia leziunilor vasculare şi/sau îndepărtarea surselor emboligene.

Premisele realizării unor astfel de terapii complexe pornesc de la cunoaşterea particularităţilor structurale şi funcţionale ale circulaţiei cerebrale normale, caracterizată prin autoreglarea hemodinamicii cerebrale (realizată prin mecanisme neurogene şi umorale, a căror funcţionare este condiţionată de structura normală a peretelui vascular şi o funcţie endotelială normală), prin integritatea microcirculaţiei cerebrale, teritoriu în care, de fapt, se realizează, în cele din urmă, impactul agresiunii ischemice asupra parenchimului cerebral (şi care, la rândul ei, presupune integritatea barierei hemato-encefalice şi o funcţie endotelială normală la nivel capilar) şi prin efectele neurotransmiţătorilor şi ale altor mediatori sistemici şi locali asupra celulelor din parenchimul cerebral.

În esenţă, autoreglarea circulaţiei cerebrale se referă la menţinerea constantă a debitului sanguin cerebral global la 54-55 ml/min/100 g ţesut cerebral, în limitele unor variaţii largi ale presiunii arteriale sistemice medii între 70-150 mmHg, prin modificări adaptative ale lumenului vaselor cerebrale controlate preponderent neurogen, în special pentru arterele cerebrale mari, şi umoral, pentru vasele distale din circulaţia nutritivă.

În acest proces dinamic, o funcţie deosebit de importantă, care abia în ultimii ani începe să fie mai bine cunoscută, o are funcţia endotelială normală, care controlează tonusul peretelui vascular, împiedică relativ adeziunea plachetară şi leucocitară, inhibă migrarea şi proliferarea celulelor musculare netede din structura peretelui vascular şi se constituie într-o barieră faţă de pătrunderea fracţiunilor lipoproteice cu efect aterogen (LDL-colesterol şi VLDL-colesterol). În condiţiile acţiunii cronice a unor factori de risc, precum niveluri crescute de LDL-colesterol, HTA cronică, diabetul zaharat sau fumatul, apar tulburări în realizarea acestor mecanisme de apărare, cunoscute ca disfuncţie endotelială ce favorizează vasoconstricţia anormală, adeziunea plachetară şi leucocitară, creşterea şi migrarea celulelor musculare netede şi creşterea depunerii intraparietale de lipide (cu alte cuvinte, disfuncţia endotelială favorizează vasoconstricţia şi determină o transformare locală protrombotică, proinflamatorie, prooxidantă şi proaterogenetică).1, 2

Mediatorii disfuncţiei endoteliale, cunoscuţi în prezent, care determină aceste modificări, sunt: scăderea NO endotelial, creşterea nivelului unor mediatori locali (PAI-1, VCAM, ICAM, endotelina), creşterea nivelului enzimei tisulare de conversie a angiotensinei, care duce la creşterea angiotensinei II.3

Semnificaţia acestor cunoştinţe recente în relaţie cu patogenia şi dezvoltarea unor modalităţi terapeutice adecvate pentru pacienţii cu boală cerebrală ischemică este cu atât mai mare cu cât ştim, astăzi, că printre principalii factori de risc modificabili ai AVC, se numără: hipertensiunea arterială, hiperlipidemia, diabetul zaharat, stenoza carotidiană, hiperhomocisteinemia, fumatul, abuzul de băuturi alcoolice, lipsa de activitate fizică şi prezenţa markerilor de inflamaţie. Cunoaşterea influenţei factorilor de mai sus asupra riscului de AVC este demonstrată şi de reducerea acestuia sub un tratament adecvat: cu 30-40% pentru HTA, cu 50% după un an de întrerupere a fumatului, cu 44% prin controlul riguros al valorilor glicemiei şi HTA la diabetici, cu 20-30% prin administrarea de statine la pacienţi cu boală coronariană.4 Severitatea acţiunii acestor factori de risc este cu atât mai mare cu cât s-a demonstrat că hiperlipidemia, HTA, diabetul zaharat şi fumatul pot avea un efect cumulativ asupra disfuncţiei endoteliale; în acelaşi context, numeroase studii clinice au demonstrat că modularea disponibilităţii de NO endotelial este o determinantă crucială a riscului de AVC ischemic.

Un alt aspect care trebuie cunoscut pentru înţelegerea istoricului evoluţiei leziunilor din peretele vascular de tip aterogen este că, în timp, s-au putut evidenţia mai multe variante posibile având corespondenţe clinice diferite. Una dintre aceste variante este aceea în care dezvoltarea leziunilor în peretele vascular nu determină modificări semnificative ale lumenului arterial, chiar şi în prezenţa unui miez lipidic de mari dimensiuni, datorită remodelării peretelui vascular, ceea ce face ca, timp îndelungat, pacienţii respectivi să fie asimptomatici.5, 6 Spre deosebire de aceasta, o altă variantă este aceea în care placa de aterom, deşi stabilă, determină o îngustare progresivă a lumenului vascular, datorită proliferării şi migrării importante a celulelor musculare netede, chiar şi în prezenţa unui miez lipidic de dimensiuni modeste.7 Această stenoză arterială poate să evolueze progresiv asimptomatic, până la ocluzie vasculară, sau să devină simptomatică la grade de stenoză foarte înalte (cum se întâmplă, de multe ori, în stenozele arteriale carotide interne). În alte situaţii, placa de aterom este instabilă datorită unui înveliş fibros superficial, subţire, care duce la ruptura plăcii, urmată de aterotromboză şi, frecvent, trombembolii arteriale, având ca expresie clinică atacurile ischemice tranzitorii sau constituirea de infarcte cerebrale.6, 7, 8 Un aspect particular al riscului de aterotromboză în teritoriile vasculare cervicocerebrale este acela că hipercolesterolemia izolată, spre deosebire de boala coronariană, nu este un factor major de risc pentru AVC; în schimb, dacă se asociază cu prezenţa markerilor de inflamaţie, riscul creşte de cel puţin două ori.9

În ceea ce priveşte factorii inflamatori de risc pentru AVC, în ultimii ani există numeroase studii care demonstrează rolul major al acestora şi faptul că ei au un efect cumulativ. Dintre mecanismele prin care îşi exercită acţiunea aceşti factori, menţionăm aici doar pe cele ale proteinei C-reactive, mai mult studiată şi cunoscută în prezent: recrutare de monocite,10 preluarea LDL-colesterolului de către macroface,11 stimularea producţiei de către celulele endoteliale a IL-6, endotelina-1, ICAM-1, VCAM-1, MCP-1,12 inducţia producerii de MCP-1.13

Aşa cum am arătat mai sus, HTA este cel mai important factor de risc al AVC. În afara faptului că această afecţiune este factorul major de risc pentru ateroscleroza arterelor cervico-cerebrale, HTA cronică alterează profund funcţia şi structura vaselor cerebrale prin procesele de hipertrofie şi remodelare a peretelui vascular (cele două mecanisme putând acţiona conjugat sau independent), având ca efect major alterarea severă a fluxului sanguin cerebral, prin interferenţa cu mecanismele efectoare ale autoreglării circulaţiei cerebrale. Într-un studiu recent, realizat în Clinica de Neurologie a Spitalului Universitar de Urgenţă Bucureşti, am putut demonstra modificarea netă a reactivităţii celebro-vasculare prin măsurarea fluxului pe artera cerebrală medie, prin examen Doppler transcranian, la testul cu acetazolamidă.14 O altă consecinţă funcţională a acestor modificări ale peretelui vascular, la bolnavii cu HTA cronică, este aceea că, în timp, se produce o deplasare spre dreapta, către valori mai mari ale TA medii, a curbei de menţinere constantă a debitului sanguin cerebral, modificare extrem de importantă, care trebuie avută în vedere atunci când se decide utilizarea de medicamente antihipertensive la pacienţi cu boală ischemică cerebrală.

Aşa cum arătam mai sus, în abordarea terapeutică a pacienţilor cu boală ischemică cerebrală trebuie să se ţină seama de o serie de modificări patologice care apar, în teritoriul microcirculaţiei cerebrale, la pacienţii cu factori de risc, în special la cei cu HTA cronică, modificări care se amplifică intens în momentul instalării ischemiei cerebrale acute. Trei categorii de astfel de modificări lezionale trebuie să ne reţină atenţia în mod particular: disfuncţia endotelială (scăderea activităţii NO-sintetazei endoteliale, creşterea activităţii endotelinelor, creşterea expresiei receptorilor AT1 pentru angiotensina II, creşterea expresiei ICAM-1, urmată de activarea adeziunii leucocitare, transformarea protrombotică a endoteliului, determinată de creşterea expresiei factorului tisular şi a PAI-1, concomitent cu scăderea activităţii t-PA), apariţia leziunilor inflamatorii mediate de leucocite şi citokine (care determină leziuni suplimentare ale peretelui vascular şi alterarea barierei hemato-encefalice, leziuni ale ţesutului cerebral şi creşterea rezistenţei la flux în microcirculaţie) şi creşterea agregabilităţii plachetare (cu apariţia trombozelor în microcirculaţie).

În cele din urmă, toate aceste modificări vasculare, amplificate după instalarea ischemiei cerebrale acute, determină antrenarea unei cascade de evenimente patologice celulare în ţesutul cerebral care, în final, conduc la moartea celulară (iniţial, prin necroză, apoi şi prin apoptoză) şi la constituirea infarctului cerebral.

Remarcăm, din cele prezentate mai sus, faptul că inflamaţia este prezentă, practic, în toate verigile patogenice care conduc la apariţia accidentelor vasculare cerebrale, atât ca factor de risc pentru AVC, prin modificările pe care le produce la nivelul peretelui vascular, cât şi după producerea AVC acut prin modificările esenţiale pe care le realizează în teritoriul microcirculaţiei cerebrale şi ţesutului nevraxial.

De asemenea, în evaluarea pacienţilor cu AVC ischemice, trebuie să avem permanent în vedere că aceste boli sunt o categorie de afecţiuni în care există mai multe subtipuri, diferite între ele, printr-o serie de particularităţi etio-patogenice, evolutive, prognostice şi terapeutice, respectiv: AVC aterotrombotice (care afectează arterele mari, precerebrale şi intracraniene, prin mecanisme diferite, conform modelelor prezentate mai sus - stenoze progresive şi ocluzie, plăci de aterom nestenozante, trombozate, care produc embolii artereo-arteriale), AVC ischemice prin boala de vase mici intracraniană (cea mai caracteristică modificare vasculară a HTA cronice), AVC cardioembolice şi AVC ischemice determinate de cauze mai rare (disecţii arteriale, trombofilii ş.a.).

Pornind de la cunoaşterea acestor particularităţi etio-patogenice şi evolutive ale AVC ischemice, studiile ultimilor 10-15 ani au permis dezvoltarea unor soluţii terapeutice, în principal de prevenţie a AVC, care au o oarecare specificitate pentru teritoriul arterial cerebral, foarte apropiate, dar nu întotdeauna identice (uneori, chiar substanţial diferite) cu cele utilizate în boala ischemică coronariană.

O primă clasă de medicamente de mare importanţă pentru profilaxia secundară, dar şi primară a AVC ischemice, este cea a inhibitorilor de HMGCo-reductază (statinele). Importanţa lor în prevenţia AVC ischemice este bine susţinută, astăzi, de studii clinice internaţionale de mari dimensiuni şi acurateţe metodologică, precum ASCOT-LLA (care arată că, în profilaxia primară, statinele reduc cu 27% riscul de AVC), 4S, CARE, LIPID, MIRACLE, Oxford - HPS (studii de prevenţie secundară, la pacienţi coronarieni, în diverse condiţii clinice, dar şi la pacienţi fără boală coronariană semnificativă, care arată o reducere relativă a riscului de AVC cuprinsă între 23-31%, similară la hiper, dar şi la normocolesterolemici, atât în boală aterotrombotică, dar mai ales, la cei cu boală de vase mici cerebrală, susţinând ideea că eficacitatea lor, cel puţin la această categorie de pacienţi, se datorează, în principal, efectelor pleiotrope, non-colesterol dependente, şi mai puţin efectelor hipocolesterolemiante).15-19 De asemenea, s-au publicat rezultate ale mai multor studii care au evidenţiat, în particular, faptul că statinele reduc riscul de AIT recurente, după endarterectomie, reduc grosimea intima-medie şi reduc stenozele carotidiene.

La prima vedere, există o aparentă contradicţie parţială între rezultatele studiilor epidemiologice - care, aşa cum arătam mai sus, nu au evidenţiat o relaţie puternică între nivelul hipercolesterolemiei izolate şi riscul de AVC - şi rezultatele studiilor clinice cu statine care, după cum se observă, au demonstrat o scădere extrem de semnificativă a riscului de AVC. Răspunsul la această problemă poate fi, însă, observat dacă analizăm datele care ne arată că efectele pleiotrope ale statinelor, cele ce oferă protecţie vasculară, sunt, în principal, cele care aduc beneficiile clinice bolnavilor cu risc de AVC, iar pe de altă parte, analizarea metodologiei utilizate în studiile epidemiologice pune în evidenţă o limită importantă a acestora, determinată de utilizarea conceptului global de AVC, fără diferenţierea între subtipurile de AVC; în primul rând, ar fi fost necesară separarea celor hemoragice de cele non-hemoragice, situaţie în care deja se poate observa o relaţie între nivelul colesterolului seric şi riscul de AVC non-hemoragic.20, 21 Pe de altă parte, recomandările actuale din ghiduri se referă, deocamdată, la utilizarea statinelor pentru prevenţia AVC doar la pacienţii coronarieni, pentru că majoritatea studiilor mari care au furnizat datele de mai sus au inclus o astfel de populaţie selectată de studiu, care, însă, nu se suprapune în totalitate peste întreaga populaţie cu risc de AVC ischemic. Avem, însă, astăzi, la dispoziţie rezultatele studiilor Oxford-HPS, ASCOT-LLA ş.a., care arată că beneficiul este acelaşi şi pentru populaţia cu risc de AVC fără boală coronariană semnificativă (profilaxie primară, pacienţi mai vârstnici, pacienţi cu AVC sau AIT în antecedente, dar fără suferinţă coronariană, pacienţi cu arteriopatie periferică ş.a. şi suntem în aşteptarea rezultatelor altor studii, precum SPARCLE, care se adresează întregii populaţii cu risc de AVC ischemic. De asemenea, trebuie subliniată o concluzie practic comună cvasi-totalităţii acestor studii, cel mai clar evidenţiată în Oxford-HPS, şi anume aceea că efectele profilactice ale tratamentului cu statine sunt cu atât mai evidente cu cât durata de tratament este mai lungă, ceea ce determină recomandarea ca o astfel de terapie să fie neîntreruptă dacă nu apar reacţii secundare semnificative, indiferent de nivelul colesterolului seric la debutul tratamentului.

Analizând mecanismele prin care statinele îşi exercită efectele de protecţie vasculară şi de neuroprotecţie (indirect, datorită protecţiei vasculare, dar şi, foarte probabil, prin mecanisme directe), rezultate din studii experimentale, de laborator şi de corelaţie clinico-imagistică, la pacienţii cu boală cerebrală ischemică, putem să le sintetizăm după cum urmează:17

  1. Stabilizarea plăcii de aterom: reducerea depozitelor lipidice extracelulare; reducerea numărului de macrofage, în medie şi subintimal; creşterea cantităţii de colagen şi a raportului volumetric colagen/lipide; creşterea activităţii de sinteză a celulelor musculare netede; inhibarea proliferării şi migrării celulelor musculare netede

  2. Efecte antiinflamatoare: scăderea cantitativă a proteinei C-reactive în AVC ischemic acut; reducerea expresiei moleculelor de adeziune celulară; reducerea interacţiunii leucocite/endoteliu; suprimarea răspunsului citokinelor în leziunile de ischemie/reperfuzie; împiedică alterarea barierei hemato-encefalice şi transformarea protrombotică a endoteliului în microcirculaţie

  3. Efecte antioxidante: reduc oxidarea lipoproteinelor; creşterea raportului a-tocoferol/colesterol; protecţia activităţii superoxid-dismutazei (SOD)

  4. Efecte antitrombotice şi hemoreologice: scăderea expresiei factorului tisular; scăderea agregabilităţii plachetare (crescută în prezenţa LDL-colesterolului crescut); scăderea vâscozităţii plasmatice; scăderea activităţii F VII plachetar; creşterea activităţii fibrinolitice a t-PA

  5. Ameliorarea disfuncţiei endoteliale în microcirculaţia cerebrală şi efecte neuroprotectoare: ameliorarea debitului sanguin în creierul ischemic; reducerea numărului de infarcte cerebrale mute; reducerea experimentală a volumului infarctelor cerebrale majore.

Această ultimă categorie de efecte benefice potenţiale, la pacienţii cu boală ischemică cerebrală, poate fi explicată prin efectele statinelor, demonstrate experimental, de a modula expresia isoformelor de NO-sintetaza, în sensul creşterii activităţii celei endoteliale (cu efectele ei benefice asupra disfuncţiei endoteliale), concomitent cu inhibiţia NO-sintetazei inductibile (mediator al inflamaţiei în ischemie/reperfuzie, având ca sursă, la nivel nevraxial, celulele gliale şi neutrofilele infiltrate) şi neinfluenţarea NO-sintetazei neuronale (care, când este activă excesiv, este promotor al neurotoxicităţii prin glutamat). Rezultă, astfel, o preponderenţă a activităţii NO endotelial în focarul ischemic care are un rol protector prin inhibiţia aderării plachetare şi leucocitare, prin efecte antitrombotice şi prin controlul tonusului vascular, rezultând creşterea debitului sanguin normal, concomitent cu blocarea parţială a mecanismelor care conduc la moarte neuronală prin NO provenind din acţiunea NO-sintetazei inductibile, în principal, şi a celei neuronale. Aceste efecte sunt independente de valoarea colesterolului şi sunt reversibile la administrarea de mevalonat.22

Cu toate acestea, într-un studiu prospectiv multicentric, de cohortă, realizat de "Viena Stroke Study Group", ale cărui rezultate au fost publicate în ianuarie 2003,23 s-a observat că, la un număr de peste 1 700 de pacienţi cu AVC ischemice sau AIT, statinele sunt subutilizate, chiar şi la cei care se încadrează în indicaţiile ferme ale actualelor recomandări (asocierea cu boala ischemică coronariană şi hipercolesterolemia), atrăgând atenţia asupra faptului că trebuie făcute în continuare eforturi pentru implementarea adecvată, în practică medicală curentă, a ghidurilor terapeutice internaţionale.

O a doua categorie mare de medicamente de utilitate particulară în bolile cerebrovasculare, prin efectele lor antihipertensive şi de protecţie vasculară, este reprezentată de substanţele ce acţionează în sensul blocării efectelor angiotensinei II, respectiv inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocanţii receptorilor AT1. Premisele ştiinţifice ce susţin utilizarea acestor medicamente la pacienţii cu boli cerebrovasculare se bazează pe dovezi care demonstrează activitatea crescută a angiotensinei II (AT II) şi expresia crescută a receptorilor AT1, în particular în circulaţia cerebrală, la pacienţii cu HTA cronică (sugerând intervenţia acestor mediatori în remodelarea vasculară şi în patogenia leziunilor inflamatorii). Validarea utilităţii lor la aceste categorii de bolnavi a venit, însă, din direcţia studiilor clinice controlate, care au demonstrat valoarea lor terapeutică particulară atât în prevenţia primară (HOPE, LIFE) cât şi în prevenţia secundară (PROGRESS) a accidentelor vasculare cerebrale, deopotrivă la hipertensivi şi la non-hipertensivi.24,25,26 În sinteză, aceste studii au demonstrat o reducere a riscului relativ de AVC cu 25-50% şi o scădere semnificativă a riscului de declin cognitiv sever şi de demenţă post-AVC. Toate aceste date au dus la concluzia că efectele benefice ale acestor medicamente, în special ale IECA (în particular ale perindoprilului, care a fost utilizat în cele mai multe astfel de studii) sunt consecinţa şi a altor mecanisme decât scăderea valorilor TA. În evaluarea efectelor diferiţilor IECA şi a beneficiilor lor clinice trebuie să avem în vedere faptul că enzima de conversie a angiotensinei (ECA) are localizare predominant tisulară (mai mult de 90%) şi doar o mică fracţiune se găseşte în circulaţie, de unde rezultă importanţa terapeutică, în special în tratamentul de lungă durată al substanţelor cu afinitate crescută pentru ECA tisulară şi care îşi instalează efectele ceva mai lent, dar care, odată instalate, sunt prezente pe un interval de timp mai lung. De asemenea, trebuie reamintite consecinţele acţiunii IECA care duc la scăderea nivelului angiotensinei II şi creşterea bradikininei, urmate de creşterea nivelului NO endotelial, însoţită de tot cortegiul de evenimente ce duc la corectarea disfuncţiei endoteliale şi la modificarea procesului de remodelare a peretelui vascular.27

Foarte probabil că acţiunea asupra sistemului renină/angiotensină atrage consecinţe mult mai complexe atât asupra circulaţiei cervico-cerebrale cât şi asupra funcţiilor unor circuite neuronale cerebrale particulare, aşa cum rezultă din datele pe care le avem din studii experimentale şi care ar putea constitui o bază, cel puţin teoretică, pentru a explica efectele benefice ale IECA şi ale blocanţilor de receptori AT1, dincolo de consecinţele scăderii valorilor TA.

Astfel, s-a observat că, după leziuni chirurgicale carotidiene, creşte expresia ARNm pentru receptorii AT1 la nivelul mediei şi adventicei, rolul lor fiind de a interveni în realizarea modificărilor de remodelare de tip constrictiv.28 Experimental s-a constatat că blocanţii de receptori AT1, la animale cu dietă hiperlipidică, determină scăderea depunerilor lipidice pe aortă şi pe carotide, ameliorarea răspunsului de relaxare al carotidei la acetilcolină, inhibiţia modificărilor inflamatorii din peretele carotidian.29,30 IECA şi blocanţii de receptori AT1 ameliorează distensibilitatea carotidiană (evaluată ultrasonografic) la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.31

Sistemul renină/angiotensină se exprimă şi la nivelul ţesutului cerebral, unde angiotensina II şi receptorii săi par să exercite o serie de roluri fiziologice: activarea neuronilor din aria hipotalamică anterioară, care antrenează un răspuns vasopresor la stres şi activarea neuronilor simpatici glutamat-ergici din trunchiul cerebral (ce exprimă excesiv receptori AT1 la subiecţii cu HTA cronică) care participă la controlul vasomotricităţii, determinând creşterea valorilor TA;32,33 participarea la autoreglarea circulaţiei cerebrale în condiţii normale şi în ischemie, provocând vasoconstricţie;34,35 atât receptorii AT1 cât şi AT2 par să aibă un rol semnificativ în facilitarea proceselor cognitive,36 iar receptorii AT1 sunt implicaţi în medierea angiogenezei cerebrale;37 interesantă este evidenţierea unor posibile efecte neuroprotectoare şi de promovare a neuroplasticităţii ale angiotensinei II mediate de receptorii AT2 (ceea ce, deocamdată în plan teoretic, ar putea justifica posibile consecinţe neuroprotectoare ale blocanţilor de receptori AT1), în susţinerea cărora există câteva observaţii experimentale: blocarea apoptozei neuronale induse prin NMDA în leziuni ischemice,38 exprimarea receptorilor AT2, în număr crescut, după provocarea de leziuni ischemice, în relaţie cu reglarea diferenţierii celulare şi a regenerării axonale,39 inducţia creşterii de neurite prin elongaţie şi înmugurire,40 atenuarea fenomenelor inflamatorii cerebrale, induse prin leziuni vasculare.41

Studiile de farmacologie clinică au demonstrat un efect de creştere a activităţii fibrinolitice endogene prin scăderea nivelului PAI-1 în circulaţia pacienţilor cu HTA trataţi cu perindopril,42 precum şi un efect de prevenţie a aterosclerozei experimentale al perindoprilului.43,44 De asemenea, studiile experimentale în care s-a urmărit, prin măsurători morfometrice, efectul tratamentului cu doze diferite de perindopril, la subiecţi normo şi hipertensivi, asupra modificărilor de hipertrofie şi remodelare a peretelui vascular, au demonstrat faptul că, la doza antihipertensivă uzuală, se realizează o normalizare a structurii peretelui vascular atât prin intervenţie asupra mecanismelor de hipertrofie parietală, cât şi asupra celor de remodelare vasculară, în timp ce o doză mai mică nu influenţează hipertrofia şi scade mai puţin valorile TA.

Studiile clinice au demonstrat un efect de o deosebită importanţă practică, şi anume, că perindoprilul (şi alţi IECA, care nu scad brusc valorile TA) nu scade debitul sanguin cerebral (măsurat ultrasonografic), deşi scade valorile TA sistemice, calitate pe care majoritatea antihipertensivelor uzuale nu o au.45

Corelând datele experimentale şi de laborator cu cele ale studiilor clinice care au demonstrat eficacitatea semnificativă a IECA în prevenţia primară şi secundară a AVC, indiferent dacă pacienţii sunt hipertensivi sau normotensivi, putem afirma că o asemenea particularitate este determinată de faptul că această clasă de medicamente realizează menţinerea fluxului sanguin cerebral, la pacienţii cu ischemie cerebrală simptomatică, datorită efectelor lor de normalizare a disfuncţiei endoteliale şi prin intervenţia asupra hipertrofiei şi remodelării vasculare, dincolo de controlul valorilor tensionale.

Deşi sunt, deocamdată, mai puţine date disponibile, este remarcabil faptul că şi alte medicamente esenţiale în prevenţia AVC ischemice, precum unele antiagregante plachetare, au şi efecte antiinflamatoare. Astfel, recent,46 s-a observat că şi clopidogrelul determină scăderea unui element-cheie în modularea procesului inflamator, respectiv a ligandului CD40 de pe suprafaţa celulelor T activate, care intervine în reglarea proliferării de limfocite B, producerea de imunoglobuline şi alte tipuri de răspuns ale celulelor B. De asemenea, s-a observat că, sub acţiunea clopidogrelului, se produce o inhibiţie a proliferării intimale după leziuni arteriale, la iepuri,47 observaţie ce poate fi corelată cu rezultatele unui studiu la om, pe voluntari sănătoşi,48 care au arătat că, la doza terapeutică de 75 mg, clopidogrelul reduce semnificativ sinteza de ADN, determinată de stimularea celulelor musculare netede de către trombocite ADP-stimulate (cu alte cuvinte, se produce o inhibiţie, prin clopidogrel, a mitogenezei celulelor musculare netede, dependentă de plachete).

În concluzie, ca reguli de conduită generală faţă de pacientul cu AVC ischemic, scopurile principale, urmărite după perioada de tratament de urgenţă, care vizează reperfuzia teritoriului cerebral afectat şi neuroprotecţia, sunt acelea de a realiza, cât mai curând şi cât mai corect (ţinând seama de particularităţile etiopatogenice şi clinico-evolutive ale fiecărui pacient) o profilaxie eficientă a unui alt AVC, printr-o terapie adecvată, care să realizeze protecţia vasculară în teritoriul cervico-cerebral, asociată cu un tratament antitrombotic (antigregant sau anticoagulant, după caz) şi/sau chirurgical (endarterectomie sau angioplastie endovasculară), precum şi un tratament de protecţie neuronală şi de promovare a neuroplasticităţii. Pentru pacientul care nu a făcut încă un AVC, dar are factori majori de risc, tratamentul de protecţie vasculară, asociat tratamentului factorilor de risc, rămâne, deocamdată, singura alternativă terapeutică.

Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti Clinica de Neurologie Tel: 021-224 85 12
Ovidiu Băjenaru profesor doctor
Şeful Clinicii de Neurologie Preşedintele Societăţii Române de Neurologie

Bibliografie

1. Vogel RA. Cholesterol lowering and endothelial function. Am J Med 1999;107:479-87.

2. Forgione MA, Leopold JA, Loscalzo J. Roles of endothelial dysfunction in coronary artery disease. Curr Opin Cardiol 2000;15:409-15.

3. Gibbons GH, Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodeling. N Engl J Med 1994;330:1431-8.

4. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, Eckel RH, Fair JM, Fortmann SP, Franklin BA, Goldstein LB, Greenland P, Grundy SM, Hong Y, Miller NH, Lauer RM, Ockene IS, Sacco RL, Sallis JF Jr, Smith SC Jr, Stone NJ, Taubert KA. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Diseases. American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation 2002;106:388-91.

5. Strong JP, Malcom GT, McMahan CA, Tracy RE, Newman WP 3rd, Herderick EE, Cornhill JF. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for prevention from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study. JAMA 1999;281:727-35.

6. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1987;316:1371-5.

7. Libby P. Atheroma: more than mush. Lancet 1996;348 Suppl 1:S4-7.

8. Hackett D, Davies G, Maseri A. Pre-existing coronary stenoses in patients with first myocardial infarction are not necessarily severe. Eur Heart J 1988;9: 1317-23.

9. Engstrom G, Lind P, Hedblad B, Stavenow L, Janzon L, Lindgarde F. Long-term effects of inflammation-sensitive plasma proteins and systolic blood pressure on incidence of stroke. Stroke 2002;33:2744-9.

10. Torzewski M, Rist C, Mortensen RF, Zwaka TP, Bienek M, Waltenberger J, Koenig W, Schmitz G, Hombach V, Torzewski J. C-reactive protein in the arterial intima: role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2094-9.

11. Zwaka TP, Hombach V, Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001;103:1194-7.

12. Verma S, Li SH, Badiwala MV, Weisel RD, Fedak PW, Li RK, Dhillon B, Mickle DA. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation 2002; 105:1890-6.

13. Pasceri V, Cheng JS, Willerson JT, Yeh ET, Chang J. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation 2001;103:2531-4.

14. Tiu C, Antochi F, Bajenaru O. Studiul reactivităţii cerebro-vasculare prin examen Doppler transcranian la pacienţii cu HTA cronică. Comunicare la Conferinţa Naţională de Stroke (AVC). Bucureşti, 2003:12-16.

15. Kubler W. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesteroal concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOL-LLA): a multicentre randomised controlled trial Peter Ssever, Bjorn Dahlof, Neil R. Poulter, Hans Wedel, Gareth Beevers, Mark Caulfield, Rory Collins, Sverre Kjeldsen, Arni Kristinsson, Gordon T. McInnes, Jesper Mehlsen, Makku Nieminen, Eoin O'Brian, Jan Ostergren for the ASCOT. Lancet 2003;361:1149-58.

16. * * * Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-9.

17. Doggrell S.A. Statins in the 21st century: end of the simple story? Expert Opin Investig Drugs 2001;10:1755-66.

18. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711-8.

19. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R; Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16.

20. Jacobs DR. The relationship between cholesterol and stroke. Health Rep 1994;6:87-93.

21. Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, Stamler J, Kuller L. Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Ann Epidemiol 1993;3:493-9.

22. Vaughan CJ. Prevention of stroke and dementia with statins: Effects beyond lipid lowering. Am J Cardiol 2003;91:23B-29B.

23. Lalouschek W, Lang W, Greisenegger S, Mullner M. Vienna Stroke Study Group. Determination of lipid profiles and use of statins in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke 2003; 34:105-10.

24. Carroll CA, Coen MM, Rymer MM. Assessment of the effect of ramipril therapy on direct health care costs for first and recurrent strokes in high-risk cardiovascular patients using data from the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study. Clin Ther 2003;25:1248-61.

25. Devereux RB, Dahlof B, Kjeldsen SE, Julius S, Aurup P, Beevers G, Edelman JM, de Faire U, Fyhrquist F, Helle Berg S, Ibsen H, Kristianson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Snapinn S, Wedel H; LIFE Study Group. - Effects of losartan oratenolol in hypertensive patients without clinically evident vascular disease: a substudy of the LIFE randomized trial. Ann Intern Med 2003;139:169-77.

26. Chapman N, Huxley R, Anderson C, Bousser MG, Chalmers J, Colman S, Davis S, Donnan G, MacMahon S, Neal B, Warlow C, Woodward M; Writing Committee for the PROGRESS Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure-lowering regimen on the risk of recurrent stroke according to stroke subtype and medical history: the PROGRESS Trial. Stroke 2004;35:116-21.

27. Dzau VJ, Pratt R, Gibbons GH. Angiotensin as local modulating factor in ventricular dysfunction and failure due to coronary artery disease. Drugs 1994;47 Suppl 4:1-13.

28. Forte A, Di Micco G, Galderisi U, De Feo M, Esposito F, Esposito S, Renzulli A, Berrino L, Cipollaro M, Agozzino L, Cotrufo M, Rossi F, Cascino A. Gene expression and morphological changes in surgically injured carotids of spontaneously hypertensive rats. J Vasc Res 2002;39:114-21.

29. Chen H, Li D, Mehta JL. Modulation of matrix metalloproteinase-1, its tissue inhibitor, and nuclear factor-kappa B by losartan in hypercholesterolemic rabbits. J Cardiovasc Pharmacol 2002;39:332-9.

30. Miyazaki M, Takai S. Anti-atherosclerotic efficacy of olmesartan. J Hum Hypertens 2002;16 Suppl 2:S7-12.

31. Giannattasio C, Achilli F, Failla M, Capra A, Vincenzi A, Valagussa F, Mancia G. Radial, carotid and aortic distensibility in congestive heart failure: effects of high-dose angiotensin-converting enzyme inhibitor or low-dose association with angiotensin type 1 receptor blockade. J Am Coll Cardiol 2002;39:1275-82.

32. Kubo T, Numakura H, Endo S, Hagiwara Y, Fukumori R. Angiotensin receptor blockade in the anterior hypothalamic area inhibits stress-induced pressor responses in rats. Brain Res Bull 2001;56:569-74.

33. Hu L, Zhu DN, Yu Z, Wang JQ, Sun ZJ, Yao T. Expression of angiotensin II type 1 (AT(1)) receptor in the rostral ventrolateral medulla in rats. J Appl Physiol 2002;92:2153-61.

34. Ito T, Nishimura Y, Saavedra J. Pre-treatment with candesartan protects from cerebral ischaemia. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:174-9.

35. Dalmay F, Mazouz H, Allard J, Pesteil F, Achard JM, Fournier A. Non-AT(1)-receptor-mediated protective effect of angiotensin against acuteischaemic stroke in the gerbil. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:103-6.

36. Braszko JJ. AT(2) but not AT(1) receptor antagonism abolishes angiotensin II increase of the acquisition of conditioned avoidance responses in rats. Behav Brain Res 2002;131:79-86.

37. Rivera E, Arrieta O, Guevara P, Duarte-Rojo A, Sotelo J. AT1 receptor is present in glioma cells; its blockage reduces the growth of rat glioma. Br J Cancer 2001;85:1396-9.

38. Grammatopoulos T, Morris K, Ferguson P, Weyhenmeyer J. Angiotensin protects cortical neurons from hypoxic-induced apoptosis via the angiotensin type 2 receptor. Brain Res Mol Brain Res 2002;99:114-24.

39. Rosenstiel P, Gallinat S, Arlt A, Unger T, Sievers J, Lucius R. Angiotensin AT2 receptor ligands: do they have potential as future treatments for neurological disease? CNS Drugs 2002;16:145-53.

40. Gendron L, Cote F, Payet MD, Gallo-Payet N. Nitric oxide and cyclic GMP are involved in angiotensin II AT(2) receptor effects on neurite outgrowth in NG108-15 cells. Neuroendocrinology 2002;75:70-81.

41. Wu L, Iwai M, Nakagami H, Li Z, Chen R, Suzuki J, Akishita M, de Gasparo M, Horiuchi M. Roles of angiotensin II type 2 receptor stimulation associated with selective angiotensin II type 1 receptor blockade with valsartan in the improvement of inflammation-induced vascular injury. Circulation 2001;104: 2716-21.

42. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, Corradi L, Preti P, Lazzari P, Derosa G. Losartan and perindopril effects on plasma plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J Hypertens 2002;:316-20.

43. Fennessy PA, Campbell JH, Mendelsohn FA, Campbell GR. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and atherosclerosis: relevance of animal models to human disease. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996;23:S30-32.

44. Fennessy PA, Campbell JH, Campbell GR. Perindopril inhibits both the development of atherosclerosis in the cholesterol-fed rabbit and lipoprotein binding to smooth muscle cells in culture. Atherosclerosis 1994; 106:29-41.

45. Dyker AG, Grosset DG, Lees K. Perindopril reduces blood pressure but not cerebral blood flow in patients with recent cerebral ischemic stroke. Stroke 1997; 28:580-3.

46. Hermann A, Rauch BH, Braun M, Schror K, Weber AA. Platelet CD40 ligand (CD40L)-subcellular localization, regulation of expression, and inhibition by clopidogrel. Platelets 2001;12:74-82.

47. Hermann A, Weber AA, Schror K. Clopidogrel inhibits platelet adhesion and platelet-dependent mitogenesis in vascular smooth muscle cells. Thromb Res 2002;105:173-5.

Rate this article: 
Average: 5 (1 vote)
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: