Paper Plus: Compararea antidepresivelor în îngrijirea primară

PaperPlus este o rubrică a StudentBMJ care explică în detaliu o lucrare ştiinţifică realizată pe baza unui anume tip de studiu statistic, cu scopul de-a facilita citirea şi înţelegerea articolelor ştiinţifice. Se prezintă întâi rezumatul studiului şi apoi comentariile.

Rezumat

Obiectiv: Compararea antidepresivelor triciclice cu inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, în ceea ce priveşte eficienţa şi toleranţa lor în tratamentul depresiei, la nivelul îngrijirilor primare.

Protocol de studiu: Sinteza sistematică şi metaanaliza studiilor statistice.

Sursa de date: Registrul grupului de colaborare Cochrane pentru depresie, anxietate şi nevroză. Listele bibliografice ale studiilor iniţiale şi alte sinteze relevante. Autorii şi specialiştii selectaţi.

Selecţia studiilor: Studiile care întrunesc un minim necesar, referitor la: dimensiunea eşantionului, alocarea adecvată, prezentarea clară a tratamentului, alegerea unei surse reprezentative de pacienţi, utilizarea criteriilor de diagnostic sau specificarea criteriilor de includere, detalii referitoare la numărul şi motivele de abandon pe grup şi variabilele determinate, prezentate clar, sau folosirea unor instrumente validate pentru determinări.

Principalele variabile determinate: Diferenţa medie standardizată a scorurilor medii finale pentru depresie şi riscul relativ al răspunsului, utilizând scorul de apreciere globală clinică. Riscul relativ de abandonare a tratamentului în orice etapă a studiului şi numărul de renunţări datorate efectelor adverse.

Rezultate: Unsprezece studii (2 951 de participanţi) au comparat un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei cu un antidepresiv triciclic. Eficienţa inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei nu a fost diferită semnificativ faţă de cea a antidepresivelor triciclice (diferenţa mediilor ponderate standardizate, efecte fixe 0,07, interval de încredere 95% - 0,02-0,15; z=1,59, P<0,11). Au fost semnificativ mai mulţi pacienţii care au renunţat la tratamentul cu antidepresive triciclice (risc relativ 0,78, interval de încredere 95% 0,68-0,90; z=3,37, P<0,0007), abandonul fiind datorat mai ales efectelor adverse (0,73, 0,60-0,88; z=3,24, P<0,001). Majoritatea studiilor incluse au fost mici şi au beneficiat de fonduri comerciale. Multe dintre ele fie au avut o calitate metodologică îndoielnică, fie nu au prezentat corespunzător datele analizate, ori au avut ambele neajunsuri, şi s-au desfăşurat pe o durată de timp scurtă, de regulă, de şase până la opt săptămâni.

Concluzii: Datele referitoare la eficienţa relativă a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei şi a antidepresivelor triciclice, în îngrijirea primară, sunt puţine şi de calitate variabilă. Localizarea studiului este un factor important pentru evaluarea eficienţei şi a toleranţei la tratamentul cu medicamente antidepresive.

Lucrarea la care ne referim se numeşte "Eficienţa şi toleranţa inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei, comparativ cu antidepresivele triciclice, în tratamentul depresiei la nivelul îngrijirilor primare: sinteză sistematică şi metaanaliză" (BMJ 2003;326: 1014-1017).

Pentru a citi lucrarea în întregime, accesaţi articolul pe studentbmj.com şi mergeţi la link-ul corespunzător. Este recomandabil să citiţi întreaga lucrare, pentru a valorifica următoarele comentarii.

Lucrările originale sunt prezentate în BMJ în format ELPS (electronic long, paper short). Linkul menţionat mai sus oferă posibilitatea alegerii uneia dintre versiuni. Versiunea scurtă este cea publicată în BMJ; versiunea completă apare numai pe web.

De ce s-a făcut prezentul studiu?

Cercetătorii au dorit să afle dacă inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt siguri şi eficienţi pentru pacienţii din sistemul de îngrijire primară. Poate că, la o primă vedere, pare un obiectiv neobişnuit, în condiţiile în care se ştie că ISRS au o acţiune la fel de eficientă ca şi cea a antidepresivelor triciclice, produc un răspuns mai rapid, au mai puţine efecte adverse şi sunt mai puţin toxici în caz de supradozare.

Cum se întâmplă frecvent, avem impresia că ştim toate acestea, dar în realitate nu este aşa. Studiile mai vechi asupra ISRS s-au făcut pe pacienţi recrutaţi din clinici de psihiatrie.

Subiecţii respectivi au, însă, un spectru de depresii diferit de cel al pacienţilor trataţi în sistemul de îngrijire primară. Bolnavii aflaţi în îngrijirea psihiatrilor suferă, în general, de depresii mai severe şi prezintă mai multe simptome somatice, cum ar fi scăderea în greutate sau trezirea foarte devreme dimineaţa.

Cei trataţi în sectorul de îngrijire primară sunt persoane încă integrate social şi care par doar puţin triste sau apatice. Cu toate acestea, ei au nevoie de ajutor şi, de multe ori, medicii generalişti le prescriu antidepresive. Care sunt dovezile care atestă că starea pacienţilor respectivi se va îmbunătăţi şi cât de bine tolerează ei ISRS (caseta 1)? 

Caseta 1:
Ce reprezintă sinteza sistematică şi metaanaliza?

Sinteza sistematică - O trecere în revistă a literaturii printr-o abordare sistematică, ceea ce presupune, de regulă, o arie tematică clar definită, o documentare amplă, o selecţie explicită a studiilor, o evaluare a calităţii studiilor, o interpretare corespunzătoare a articolelor şi o sinteză a datelor obţinute.

Metaanaliza - O tehnică statistică prin care combinarea datelor numerice din studiile individuale generează noi perspective de cercetare. Cel mai frecvent, metaanalizele sunt folosite pentru a simula un studiu mai amplu, alcătuit din mai multe experimente mai mici, ceea ce oferă o certitudine mai mare asupra rezultatului final şi îngustează domeniul intervalurilor de încredere.

Aria tematică clar definită

În majoritatea studiilor, cel mai bun mod de identificare a ariei tematice este de-a citi titlul şi ultima propoziţie a introducerii. Atunci când se urmăreşte o problemă clinică, este util să se aibă în vedere tipul de pacienţi, intervenţiile studiate şi cu ce anume sunt ele comparate, modalităţile de determinare a variabilelor - ţineţi minte PICV (pacienţi, intervenţii, comparare, variabile).

În studiul de faţă, autorii şi-au afirmat clar, atât în titlu, cât şi la finalul introducerii, intenţia de-a urmări pacienţii din sistemul de îngrijire primară. Ca intervenţie, i-au interesat ISRS şi compararea lor cu antidepresivele triciclice. Variabilele pe care le-au determinat au fost eficienţa şi toleranţa.

Sinteza începe cu o întrebare bine definită. Există, însă, altele în care începutul nu este deloc promiţător; şi-atunci, dacă după ce aţi citit titlul şi introducerea tot nu sunteţi siguri ce anume urmăreşte studiul respectiv, este preferabil să renunţaţi şi să vă apucaţi să citiţi altceva.

Cercetarea amplă a literaturii

Documentarea dumneavoastră este completă dacă a reuşit să includă majoritatea studiilor importante.

Există multe modalităţi de identificare a studiilor necesare, iar o sinteză riguroasă a literaturii de specialitate foloseşte surse variate. Principala sursă a prezentei sinteze sistematice a constituit-o registrul grupului Cochrane Collaboration pentru studiile clinice referitoare la depresie, anxietate şi nevroză. La prima vedere, aceasta poate părea o documentare limitată. În realitate, însă, Cochrane Collaboration includ şi cataloghează în registrele lor de studii statistice un număr mare de cercetări (caseta 2).

Caseta 2:
Aspecte ale unei documentări riguroase
  • Mai multe baze de date electronice (nu numai Medline)
  • Vizite la biblioteci specializate
  • Discuţii cu experţii în domeniu
  • Documentare pe baza indicaţiilor bibliografice ale lucrărilor identificate
  • Încercarea de-a găsi titluri de lucrări nepublicate, cum sunt tezele de doctorat
  • Selectarea articolelor publicate în limbi străine (altele decât engleza)

Cercetarea electronică este o artă, iar în cazul în care nu sunt utilizaţi termenii de căutare corecţi, există riscul de-a rata identificarea unor studii importante. Într-o sinteză sistematică riguroasă, strategia de căutare este pusă la dispoziţia tuturor, pentru ca oricine să poată verifica elementele legate de corectitudinea unei documentări electronice.

Sinteza de faţă se bazează, probabil, pe o identificare corectă a studiilor, cu toate că n-avem decât să acordăm credit abilităţilor de căutare ale autorilor, care au consultat experţi şi referinţe. Sunt elemente importante întrucât este de dorit ca o sinteză să fie bazată pe un eşantion reprezentativ al întregii literaturi disponibile. Problema este că studiile cele mai cunoscute şi uşor de obţinut sunt cele pe care cititorii şi editorii revistelor le consideră interesante. Este ceea ce se numeşte părtinire publicistică; pe toţi ne interesează noutăţile şi ne plictisesc eşecurile. În momentul în care este semnalat un tratament nou, toată lumea vrea să vorbească despre el dacă promite să dea rezultate mai bune decât strategiile terapeutice existente, dar nimeni nu-l ia în seamă dacă nu este eficient. În fiecare săptămână sunt publicate extrem de multe studii, dintre care unele vor genera rezultate aparent bune chiar şi pentru tratamentele ineficiente, pur şi simplu pe baza şansei. Asemenea studii apar mult mai frecvent în situaţiile în care s-a recurs la o documentare rapidă şi pot influenţa concluziile unei sinteze.

Selecţia explicită a studiilor

Cele două criterii principale de selectare a studiilor sunt aspectul tematic şi protocolul de studiu. O sinteză riguroasă va defini aspectul tematic (subiectul) într-o manieră suficient de detaliată pentru a-i permite cititorului să aplice definiţia prezentată şi să repete procedura de selecţie. La debutul rubricii de metode, studiul de faţă îi caracterizează pe pacienţii din îngrijirea primară ca pe "pacienţii trataţi de un medic din îngrijirea primară (medic de familie, medic generalist) într-o instituţie de îngrijire primară, nu de către un medic specialist (psihiatru) într-un mediu de îngrijire secundară sau terţiară." Autorii s-au concentrat asupra adulţilor, excluzând copiii şi bătrânii. Ei au inclus studii care compară ISRS cu antidepresivele triciclice pentru tratamentul depresiei. Variabilele prin care se determină eficienţa sunt caracterizate pe o scară continuă şi pe una dicotomică, iar cele pentru efecte adverse doar pe o scară dicotomică.

Scorurile pentru depresie variază, iar efectele tratamentului pot fi redate succint, ca modificare a scorului pentru depresie. Cu toate că este o modalitate sensibilă de evaluare a modificărilor, interpretarea ei e mai dificilă decât a unui simplu procent de persoane care răspund la tratament, aşa cum este rezumată o măsură dicotomică. Pentru efectele adverse, autorii au luat în considerare persoanele care au renunţat la tratament. Studiile care nu au acoperit aspectul tematic în ceea ce priveşte pacienţii, intervenţia, compararea sau variabila determinată, nu au fost incluse în sinteză.

Studiile statistice sunt cele care reflectă cel mai fidel intenţia cercetătorilor de-a afla diferite aspecte legate de eficienţa intervenţiilor aplicate în cadrul sistemului de îngrijire a sănătăţii. Alte tipuri de studii pot oferi informaţii utile despre efectele negative (studii de tip caz-control), despre prognoză (serii de cazuri cu urmărire) sau despre experienţa pacienţilor (studii calitative).

Sinteza de faţă a redat foarte clar modalităţile de selectare a studiilor. Este un aspect important pentru că, în momentul în care facem o documentare, este uşor să fim distraşi de articole cu un aer interesant, dar care nu suscită decât un interes tangenţial sau care nu reprezintă cea mai adecvată modalitate de abordare a temei. Fără metode explicite de selecţie, există riscul ca asemenea articole să fie incluse în sinteza sistematică, generând erori în privinţa concluziilor la care au ajuns autorii.

A fost evaluată calitatea studiilor din sinteză?

Un protocol de studiu corect poate duce la rezultate eronate dacă nu este elaborat corect. Chiar dacă cercetarea ştiinţifică nu este niciodată perfectă, nu este înţelept să ne bazăm prea mult pe un studiu care nu îndeplineşte unele standarde minime. O sinteză bine făcută va încerca să aprecieze în ce măsură a reuşit cercetarea să se ridice la standarde înalte. Este de preferat să se folosească o metodă de standardizare explicită. Părerile cercetătorilor sunt împărţite în ceea ce priveşte alegerea metodei de standardizare; este, însă, unanim acceptat faptul că se impune utilizarea unei metode recunoscute şi că trebuie descrise detaliat criteriile folosite, astfel încât cititorii să aibă posibilitatea de-a reproduce modul de obţinere a punctajului.

Sinteza de faţă a utilizat metoda prezentată în îndrumarul Cochrane Collaboration, care reprezintă o abordare de referinţă pentru cei ce se ocupă de realizarea sintezelor sistematice. Este un aspect important, pentru că o cercetare coordonată prost generează rezultate eronate. Multe dintre greşelile care se fac de obicei duc la supraestimarea eficienţei intervenţiei. Nu se întâmplă mereu aşa, dar studiile de calitate mai slabă prezintă, foarte frecvent, rezultate mai optimiste.

Interpretarea şi rezumarea rezultatelor cercetării

La acest capitol trebuie căutată o diagramă Forrest. Figurile 2 şi 5 sunt diagrame Forrest. Dacă o sinteză sistematică îşi prezintă rezultatele în acest mod, este foarte probabil că autorii au evaluat corect aspectele statistice şi că cititorii pot conta pe consultanţii statistici ai revistei respective. Fiecare studiu individual este reprezentat, pe diagramă, printr-un rând. În stânga diagramei sunt numerele care semnifică rezultatele sistematizării. Diagrama conţine un dreptunghi central, a cărui mărime este corelată cu numărul de pacienţi din respectivul studiu: un dreptunghi mai mare înseamnă mai mulţi pacienţi. Dreptunghiul este centrat pe rezultatul de ansamblu. Linia orizontală arată intervalele de încredere 95% pentru studiul în cauză. O linie mai lungă înseamnă mai puţină certitudine asupra rezultatelor sau domenii mai largi ale intervalele de încredere. Linia centrală verticală într-o diagramă Forrest reprezintă "nici o diferenţă" între tratamente, iar distanţa de-a lungul axei orizontale semnifică diferenţele din ce în ce mai mari între cele două tratamente. Axa orizontală ar trebui să aibă o etichetă care să specifice tratamentul favorizat în partea dreaptă şi, respectiv, în partea stângă. La capătul mai multor rânduri pentru studiile individuale există, pe diagramă, o formă de diamant care semnifică metaanaliza tuturor studiilor situate deasupra ei, centrate din nou pe rezultatul final şi arătând intervalul de încredere 95%.

Un alt aspect de urmărit pe o diagramă Forrest este omogenitatea studiilor. Pentru evaluarea acestui aspect trebuie văzut dacă liniile se suprapun sau nu. O metodă mai formală este de a analiza eterogenitatea statistică a testului. Dacă există date concludente care atestă că studiile consemnează rezultate diferite (eterogene), atunci valoarea P este semnificativă. O valoare P crescută, de pildă, peste 0,1, ne garantează faptul că studiile determină aceiaşi parametri. În sinteza de faţă există toate indiciile unui mod de lucru corespunzător exigenţelor prezentate anterior.

Care sunt rezultatele studiului?

Figura 1 este tipică pentru procesul de selecţie dintr-o sinteză sistematică. Cercetătorii au început prin selectarea a 284 de titluri promiţătoare şi, după aplicarea criteriilor de selecţie, citirea lor şi excluderea studiilor nerelevante sau fără rigurozitate ştiinţifică, au obţinut 11 studii pe care le-au inclus în sinteză. În tabelul 2, autorii au prezentat câteva informaţii despre studiile selectate pentru lucrarea lor, precum şi motivele pentru excluderea celorlalte studii. Cele mai multe experimente au avut o durată de şase săptămâni, pe motiv că aceasta ar fi perioada de acţiune optimă a medicamentelor triciclice, prelungirea ei putând determina dispariţia efectelor adverse. Dacă lucrurile stau aşa, atunci utilizarea ISRS ar reprezenta un avantaj în cadrul studiilor cu o durată mai scurtă.

Diagramele Forrest ilustrează rezultatele cele mai importante. Figurile 2 şi 3 arată eficienţa ISRS în comparaţie cu cea a antidepresivelor triciclice. Fig. 2 foloseşte scorul mediu pentru depresie. Scorurile pentru depresie se bazează pe chestionare în care răspunsurile la întrebări primesc un scor numeric, iar întrebările sunt adunate pentru a obţine un scor final mediu. Pentru a putea compara diferite scări, acestea au fost standardizate prin centrarea lor pe scorul mediu şi împărţirea tuturor scorurilor la deviaţia standard a scorurilor. Presupunând că toate chestionarele evaluează acelaşi parametru (simptomele depresiei), metoda menţionată mai sus funcţionează, dar este greu de urmărit. Din fericire, noi căutăm dovezi care să ateste identitatea celor două tratamente şi e uşor de observat că diamantele sunt apropiate de linia centrală care semnifică "nici o diferenţă."

Figura 3 este mai uşor de interpretat. Numerele arată câţi pacienţi nu şi-au îmbunătăţit starea de sănătate prin tratament. De exemplu, în linia doi (studiul realizat de Doogan şi colab.), 21/83 (25%) dintre pacienţii trataţi cu ISRS nu şi-au ameliorat starea, comparativ cu 32/96 (33%) care nu s-au simţit mai bine după triciclice, astfel că riscul relativ de a nu se ameliora este de 25/33 sau 0,76.

Aşadar, rezultatul principal al evaluării eficienţei arată că antidepresivele triciclice sunt, probabil, uşor superioare ISRS, dar un capăt al intervalului de încredere 95% intersectează linia de "nici o diferenţă", ceea ce înseamnă că nu putem fi siguri de această diferenţă. Putem avea certitudinea, în proporţie de 95%, că riscul relativ de eşec al tratamentului este situat între 0,86 şi 1,43 (fig. 3). Asta înseamnă că triciclicele ar putea fi mai bune decât ISRS de 1,43 ori sau numai de 0,86 ori - adică inferioare -, însă nici una dintre diferenţele de eficienţă nu este mare şi este cel mai probabil ca tratamentele să fie la fel de eficiente.

Rezultatele referitoare la toleranţă sunt prezentate în figurile 4 şi 5. Prima arată că tratamentul a fost întrerupt de mai puţine persoane dintre cele tratate cu ISRS, în comparaţie cu cele care au luat antidepresive triciclice, iar rezultatul pe ansamblu este că frecvenţa abandonurilor din rândul celor care au luat ISRS reprezintă 76% din cea a subiecţilor care au folosit antidepresive triciclice. Intervalul de încredere 95% nu intersectează linia de "nici o diferenţă", deci putem fi siguri că există acea diferenţă. Pacienţii pot renunţa din mai multe motive, iar rezultatele studiului sunt întărite de cele din fig. 5, care transmit acelaşi mesaj cu privire la renunţările datorate efectelor adverse. Autorii au folosit diferenţe absolute între ratele de abandon, puţin peste 7%, pentru a ajunge la concluzia că numărul pacienţilor care trebuie să fie trataţi este 14. Aceasta înseamnă că, la fiecare grup de 14 pacienţi cărora li se administrează ISRS în loc de un antidepresiv triciclic, un pacient nu va mai întrerupe tratamentul.

Este util acest studiu?

Foarte probabil, da, deşi răspunsul la această întrebare depinde de măsura în care vă îngrijorează aplicarea, la pacienţii trataţi în îngrijirea primară, a rezultatelor unor studii făcute în mediul de spital. Există mai mult de 100 de studii care compară acţiunea ISRS cu cea a antidepresivelor triciclicelor, în instituţii de îngrijire secundară, şi dacă apreciaţi că datele obţinute sunt suficient de elocvente, atunci sinteza de faţă nu va prezenta un interes deosebit pentru dumneavoastră. Pentru cei care cred, însă, că depresia în cadrul comunităţii, adică în sistemul de îngrijire primară, este tratată diferit şi că pacienţii respectivi pot avea valori variate ale pragurilor de tolerare a medicamentelor, atunci această sinteză sistematică oferă date importante care atestă că ISRS sunt la fel de eficienţi şi mai bine toleraţi decât antidepresivele triciclice în tratarea depresiei.

Paper plus: Comparing antidepressons in primary care
 
StudentBMJ 2003; 242-4

Department of Palliative Medicine, Royal Marsden Hospital, London SW3 6JJ
John Fletcher primary care editor, BMJ

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Irina Haivas studentă
Autor: