Dislipidemia din diabetul zaharat: noi fapte şi speranţe în prevenţia cardiovasculară

Caz clinic. Pacient în vârstă de, 44 de ani, medic veterinar, fumător, asimptomatic, consultat în ambulatorul Centrului nostru de diabet, la solicitarea medicului de familie, cu suspiciunea de diabet zaharat (DZ).

Din anamneză reiese faptul că are antecedente familiale de DZ (o bunică şi un unchi pe linie paternă) şi că tatăl lui a decedat subit, la vârsta de 53 de ani. În urmă cu aproximativ şase săptămâni şi-a făcut o glicemie capilară postprandială întâmplătoare, care a arătat o valoare de 148 mg/dl. Şi-a restrâns consumul de glucide rafinate şi, în urmă cu o săptămână, la sfatul unui prieten, solicită consultul medicului de familie, care constată o glicemie bazală (capilară) de 132 mg/dl. Interpretând corect antecedentele familiale ale pacientului şi datele lui antropometrice (I= 180 cm, G= 92 kg, IMC=28 kg/m2 şi o circumferinţă a taliei de 108 cm), medicul de familie îl îndrumă spre cabinetul nostru de specialitate.

La examenul obiectiv se confirmă supraponderea cu distribuţie abdominală şi o TA de 135/85 mmHg. Oftalmoscopia nu relevă semne de retinopatie diabetică. Explorările paraclinice relevă o glicemie bazală (plasmă venoasă) de 136 mg/dl, colesterol total 230 mg/dl, HDL-colesterol = 31 mg/dl, trigliceride = 210 mg/dl, LDL-colesterol (formula Friedwald) = 157 mg/dl şi col.-non-HDL = 199 mg/dl.

Se stabileşte diagnosticul de: diabet zaharat tip 2, dislipidemie mixtă şi suprapondere cu distribuţie abdominală, ambele cu risc cardiovascular crescut. Probabil că încă cu mai multe luni anterior acestui moment pacientul a întrunit criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic (circumferinţa taliei, hipertrigliceridemia, hiperglicemia).

În planul terapeutic, structurat pe modelul TEME (Terapie, Educaţie, Monitorizare, Evaluare) i se recomandă: dietă hipocalorică (reducerea aportului caloric zilnic cu 500 kcal, restrângerea aportului de grăsimi saturate şi creşterea celui de legume, zarzavaturi şi fructe) şi un program de activitate fizică moderată (plimbări în ritm susţinut) de patru-cinci şedinţe a 45 de minute pe săptămână, stabilindu-se ca obiectiv reducerea greutăţii cu 7-8 kilograme în următoarele patru luni. De asemenea, i se face o prescripţie de simvastatin 40 mg/zi (obiectiv terapeutic col.-LDL< 100 mg/dl) şi aspirină enterosolubilă 100 mg/zi. În Scrisoarea Medicală se recomandă medicului de familie includerea pacientului într-un program de abandonare a fumatului, iniţierea tratamentului hipotensor cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, dacă în următoarele trei luni TA nu scade sub 130/80 mmHg, şi necesitatea evaluării metabolice a fratelui pacientului (39 de ani). Se stabileşte data următoarei evaluări lipidologice peste şase săptămâni, când se va doza şi HbA1c, urmând să se decidă oportunitatea iniţierii tratamentului cu antihiperglicemiante orale. La plecare, pacientul mărturiseşte că se aştepta la prescrierea unui "antidiabetic" şi a unui medicament "pentru grăsimi". Recurgând la diagramele de evaluare a riscului cardiovascular, recomandate de către grupul de experţi europeni (EURO 03), i s-a putut face o demonstraţie concretă pacientului, privind faptul că abandonarea fumatului şi atingerea obiectivului lipidic îi scad riscul absolut de mortalitate cardiovasculară (proiectat la 60 de ani) de la 12% la 4%.

Modificările metabolismului lipidic din DZ, în special cel de tip 2, fac parte din definiţia bolii. Se propune chiar înlocuirea termenului "Diabetes mellitus" cu cel de "Diabetes lipidus".1 Mecanismele sale patogenetice sunt complexe, având ca modificare fundamentală supraproducţia hepatică de VLDL bogate în apo-B (apolipoproteina B). Factorii de transcripţie implicaţi sunt PPAR (peroxisome proliferator activator receptor), SREBP-1 (sterol regulatory element binding protein), LXR (liver X receptor), aceştia reglând asamblarea lipidică la nivelul ficatului şi constituindu-se în noi ţinte farmacoterapeutice.2

Conceptul lipidologic modern defineşte modificările lipidice din DZ tip 2 prin termenul de dislipidemie (DLP) aterogenă: hipertrigliceridemie cu hipo-HDL, la care se adaugă hipercolesterolemia non-HDL (col. total - col.-HDL). Opinii foarte recente3,4 demonstrează că dozarea apo-B ar trebui să fie inclusă în investigarea clinică de rutină, deoarece se corelează mai bine cu riscul cardiovascular (CV). Se recomandă, de asemenea, interpretarea DLP în contextul sindromului metabolic, adică obezitatea abdominală, hipertensiunea arterială (HTA) şi, evident, hiperglicemia,5 ce definesc riscul cardiovascular global, la care mai contribuie sindromul protrombotic şi inflamator. Predicţia acestui risc la persoanele cu DZ care nu au boli CV constituite este importantă, comportând o serie de particularităţi.6 Una ar fi aceea că, datorită morbidităţii şi mortalităţii CV foarte crescute, DZ este considerat a fi un echivalent al riscului pentru boală coronariană.5 Ceea ce înseamnă că fiecare persoană cu DZ, mai ales de tip 2, să fie considerată ca având deja o boală CV şi să fie abordată cu măsurile complexe, caracteristice prevenţiei secundare.7

Controlul lipidic în DZ are următoarele obiective lipidologice:7,8

  • Colesterol total < 175 mg/dl

  • LDL-colesterol < 100 mg/dl

  • HDL-colesterol > 40 mg/dl (la femei > 50 mg/dl)

  • Trigliceride < 150 mg/dl

  • Non-HDL colesterol = 130 mg/dl

Alături de optimizarea stilului de viaţă9 se instituie farmacoterapia conform algoritmului din fig. 1.

Fig.1. Algoritm pentru tratamentul dislipidemiilor la pacienţii cu DZ (modificat după MR Taskinen, 2002)2

Se remarcă rolul major, bazat pe evidenţe, al statinelor, la care, în circumstanţe speciale, se adaugă fibraţii.

Controlul lipidic este doar o parte din managementul clinic multifactorial, intensiv şi precoce. El mai vizează controlul glicemic,10 ponderal, tensional şi al sindromului protrombotic. Extraordinarul beneficiu cardiovascular (macro- şi microangiopatic) al acelei strategii este ilustrat de studiul Steno 2.11 De fapt, beneficiile CV ale controlului lipidic din DZ sunt comunicate în toate trialurile cunoscute, începând cu 4S.

Este adevărat că subgrupul persoanelor cu diabet a fost, de fiecare dată, redus, dar suficient pentru a ilustra importanţa intervenţiei active. Recent au fost publicate rezultatele studiului Heart Protection Study, care a cuprins cel mai mare număr de persoane cu diabet supuse unei astfel de observaţii.12,13 Concluziile studiului au o importanţă excepţională, motiv pentru care le vom reda în continuare.

În studiu au fost înrolate 20 536 de persoane, cu vârsta cuprinsă între 40-80 de ani, al căror colesterol total plasmatic prezenta valori peste 135 mg/dl (3,5 mmol/l), dacă aveau: DZ, boală coronariană, boală vasculară periferică sau hipertensiune arterială tratată (dacă erau bărbaţi şi aveau vârsta peste 65 de ani). Nu au fost incluse în studiu persoanele care au fost considerate de către medicul lor curant ca având indicaţie sau contraindicaţie clară de tratament cu statine, nici cele care au avut infarct miocardic, accident vascular cerebral sau care au fost spitalizate cu angină, în cele şase luni anterioare includerii în studiu; persoanele cu boli hepatice cronice sau cu alterarea funcţiei hepatice, cu afectări renale severe sau cu insuficienţă renală, cu boli musculare inflamatorii, cele care făceau tratament concomitent cu ciclosporină, fibraţi sau doze mari de niacin, femei în perioada de activitate sexuală care nu foloseau metode contraceptive, persoane cu insuficienţă cardiacă severă, cu afecţiuni cu risc vital altele decât diabetul zaharat şi bolile cardiovasculare sau situaţii care ar fi putut afecta complianţa pe termen lung.

Dintre pacienţi, 5 963 aveau diabet zaharat, 1 125 (19%) cu IM în antecedente, 856 (14 %) cu alte boli coronariene, 1070 (18 %) cu arteriopatie cronică obliterantă a membrelor inferioare, iar 2 912 (49 %) fără istorie personală de boli cardiovasculare. Din totalul persoanelor cu DZ, 615 (10 %) au avut DZ tip 1 şi 5 348 (90 %) DZ tip 2, cu o durată medie a bolii de 28,6 şi, respectiv, 9,3 ani. Comparativ cu restul participanţilor, persoanele cu DZ au fost mai tinere, mai multe au fost femei, au prezentat mai puţine afectări vasculare, valori tensionale şi IMC mai mari la înrolare, precum şi valori uşor, dar semnificativ statistic, mai mici ale LDL-colesterolului şi mai mari ale trigliceridelor plasmatice.

Persoanele incluse în studiu au fost randomizate să primească 40 mg simvastatin/zi sau placebo. După randomizare, care a avut loc în intervalul iulie 1994 - mai 1997, acestea au fost urmărite la 4, 8 şi 12 luni, apoi din şase în şase luni, până la vizita finală, care a avut loc în perioada mai - octombrie 2001. La fiecare vizită au fost obţinute informaţii despre orice boli cardiovasculare survenite, neoplazii, efecte adverse. Durata medie a tratamentului a fost de 4,8 ani pentru toţi participanţii cunoscuţi cu DZ la înrolare.

Pe parcursul studiului s-au urmărit primele evenimentele coronariene majore (IM non-fatal şi moarte de cauză coronariană) şi primele evenimentele vasculare majore (evenimente coronariene majore, AVC, revascularizare), dar şi cele repetitive. Determinarea diferenţei între grupurile de studiu, în ceea ce priveşte efectul tratamentului pe profilul lipidic, s-a bazat pe compararea tuturor celor randomizaţi pe simvastatin, respectiv pe placebo, indiferent de complianţa lor.

Diferenţa medie a LDL-colesterolului a fost de 39 mg/dl (1 mmol/l) între cele două grupuri, pe parcursul celor cinci ani de tratament.

Atât în grupul persoanelor fără DZ cât şi în grupul celor cu DZ, la înrolare, tratamentul cu simvastatin a dus la o reducere înalt semnificativă din punct de vedere statistic a ratei de apariţie a primului eveniment coronarian, a primului accident vascular cerebral sau a primei proceduri de revascularizare.

Astfel, în grupul persoanelor cu DZ, s-a obţinut o reducere cu 22 % (95 % CI 13 - 30) a apariţiei oricărui eveniment vascular major (601 ş20,2%ţ pentru simvastatin vs 748, ş25,1%ţ pentru placebo, p<0,0001), reducere similară celei obţinute la celelalte categorii de pacienţi. S-a mai constatat reducerea semnificativă a evenimentelor vasculare majore, cu 33 % (95 % CI 17 - 46, p= 0,0003) la cele 2 912 persoane cu DZ fără boală vasculară la înrolare, şi o reducere de 27 % (95 % CI 13 - 40, p= 0,0007) la cei 2 426 de subiecţi cu DZ şi LDL-colesterol<116 mg/dl (3 mmol/l). Rezultate asemănătoare s-au obţinut şi dacă s-a ţinut cont de alte variabile la persoanele cu DZ: durata diabetului, tipul acestuia, echilibrul glicemic la înrolare; vârsta peste 65 de ani la înrolare, HTA prezentă în momentul înrolării, colesterol total <193 mg/dl (<5 mmol/l). Totodată, la persoanele tratate cu simvastatin, care au prezentat un eveniment vascular major după randomizare, pe perioada tratamentului s-a redus rata de reapariţie a evenimentelor respective.
Concluzii

Recentul Ghid European de Prevenţie a bolilor cardiovasculare în practica clinică recomandă ca prioritară prevenţia afecţiunilor cardiovasculare la pacienţii cu DZ tip 2 şi DZ tip 1 cu microalbuminurie

HPS a demonstrat, convingător, că riscul cardiovascular indus de lipide este continuu şi că aşa-numitele "valori normale" ar trebui, probabil, reconsiderate

Controlul lipidic reprezintă o parte a intervenţiei precoce, multifactoriale şi intensive, la pacienţii cu DZ, aşa cum a demonstrat studiul Steno 2

Adevărata provocare pe care o lansează rezultatele HPS este aceea că fiecare persoană cu DZ ar trebui tratată cu statine, indiferent de nivelul colesterolului seric. Pentru a stabili o conduită referitoare la acest aspect ar fi util un consens internaţional

Rezultatele HPS au implicaţii deosebite în abordarea multifactorială a persoanelor cu DZ, în vederea prevenţiei complicaţiilor macrovasculare; ele arată că beneficiile terapiei de reducere a LDL-colesterolului sunt complementare altor metode de prevenţie cardiovasculară (IECA, aspirină, betablocante), nefiind influenţate în mod direct de echilibrul glicemic, şi demonstrează, totodată, că doza de 40 mg de simvastatin este sigură şi bine tolerată. Rezultatele subliniază faptul că decizia de iniţiere a tratamentului cu statine trebuie să ţină cont de riscul individual al fiecărei persoane de a dezvolta un eveniment vascular major sau de a necesita o procedură majoră de revascularizare, tratamentul cu statine trebuind să facă parte, de acum, din arsenalul terapeutic al oricărui bolnav cu DZ expus unui risc crescut de apariţie a unui eveniment vascular major, indiferent de nivelul iniţial al colesterolului plasmatic.

Trebuie precizat că, în conformitate cu recomandările foarte recente,11 este posibilă şi prevenirea DZ tip 2; ea se face în contextul global al sindromului metabolic şi al prevenţiei CV.

Universitatea de Medicină şi Farmacie "Iuliu Haţieganu" Cluj-Napoca Catedra de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice Centrul Clinic Judeţean de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice Cluj-Napoca
Prof. dr. Nicolae Hâncu, Conf. dr. Ioan Andrei Vereşiu

Bibliografie

1. Shafrir E, Raz I. Diabetes: mellitus or lipidus? Diabetologia 2003;46:433-40.

2. Taskinen M-R: Diabetic dyslipidemia : from basic research to clinical practice. Diabetologia 2003 ;46:733-49.

3. Sinderman A D. Non-HDL cholesterol versus apolipoprotein B in diabetic dyslipidemia. Diabetes Care 2003;26,7:2207-8.

4. Wägner A M, Perez A, Zapico E, Ordonez-Llanos J. Non-HDL-cholesterol and apolipoprotein B in the dyslipidemic classification of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003;6,7:2048-51.

5. The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel for the Detection, Evaluation anmd Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP III). Executive Summary of the third expert of the NCEP. JAMA 2001;285: 2486-97.

6. Winocour P H, Fisher M. Prediction of cardiovacular risk in people with diabetes. Diabetic Medicine 2003;20:515-27.

7. American Diabetes Association. Position Statement. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26,suppl 1: S33-S50.

8. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Executive summary. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal 2003;24:1601-10.

9. Cernea S, Hâncu N, Raz I. Diet and coronary heart disease in diabetes. Acta Diabetologica 2003 (in press).

10. Khamaiasi M, Wainstein J, Hâncu N, Milicevic Z. Association of hyperglycemia and insulin with diabetic cardiovascular complications. Israel Medical Association Journal 2003;5:116-9.

11. Gade P, Vedel P, Parving H H, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999;353:617-22.

12. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvasatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;vol.360,9236:7-22.

13. Zimmet P, Shaw J, Alberti K G M M. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic Medicine 2003;20:693-702.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: