O strategie de reducere a bolilor cardiovasculare cu peste 80%

Rezumat

Obiective: Determinarea combinaţiei de medicamente şi vitamine, precum şi a dozelor lor, pentru a obţine o singură pilulă cu administrare zilnică, eficienţă sporită în privinţa prevenirii bolii cardiovasculare şi efecte adverse minime. Strategia a constat în diminuarea simultană a patru factori de risc cardiovasculari (LDL-colesterolul, presiunea sanguină, homocisteina serică şi funcţia plachetară), fără a ţine cont de valorile lor anterioare începerii tratamentului.

Realizarea studiului: Am cuantificat eficienţa şi efectele adverse ale formulei propuse din metaanalizele publicate ale studiilor statistice şi studiilor pe cohorte şi metaanaliza a 15 studii cu doze scăzute de aspirină (50-125 mg/zi).

Parametri determinaţi: Reducerea proporţională a bolii ischemice cardiace (BIC) şi a accidentelor vasculare cerebrale (AVC); câştigarea unui număr de ani de viaţă; prevalenţa efectelor adverse.

Rezultate: Formula adecvată obiectivelor noastre a constat din: o statină (de exemplu, atorvastatin (doză zilnică de 10 mg) sau simvastatin (40 mg)); trei droguri care scad presiunea arterială (de exemplu, o tiazidă, un b-blocant şi un inhibitor de enzimă de conversie), fiecare la jumătatea dozei standard; acid folic (0,8 mg); aspirină (75 mg). Apreciem că această combinaţie (pe care o denumim Polypill - polipilulă) reduce accidentele de BIC cu 88% (95% interval de încredere 84% - 91%) şi pe cele de AVC cu 80% (71% - 87%). Ar beneficia de un asemenea tratament o treime dintre cei care ar lua această pilulă de la vârsta de 55 de ani, ei câştigând, în medie, aproape 11 ani de viaţă fără nici un episod de AVC sau de cardiopatie ischemică. Însumând efectele adverse ale componentelor observate în studiile clinice statistice, se constată că polipilula ar determina simptome la 8-15% dintre persoane (depinde de formula exactă).

Concluzii: Strategia polipilulei poate preveni atacurile de cord şi accidentele vasculare cerebrale dacă este administrată tuturor celor cu vârste peste 55 de ani şi suferinzilor de boli cardiovasculare. Ar fi acceptabil de sigură, iar prin utilizarea ei pe scară largă, impactul asupra prevenirii bolilor, în Occident ar fi mai mare decât orice altă intervenţie singulară.

Introducere

Atacurile de cord, accidentele vasculare cerebrale şi alte boli cardiovasculare care ar putea fi prevenite omoară sau afectează serios populaţia Marii Britanii. Studiile clinice statistice arată că drogurile care scad trei factori de risc - LDL-colesterolul,1 presiunea sanguină2-6 şi funcţia plachetară (cu aspirină)7-8 - reduc incidenţa evenimentelor de boală ischemică cardiacă (BIC) şi a accidentelor vasculare cerebrale. Sunt, în continuare, controversate studiile care arată că scăderea homocisteinei serice (cu acid folic) reduce riscul respectivelor boli.9-10

Tratamentul medical pentru prevenirea evenimentelor de BIC şi a accidentelor vasculare cerebrale a fost limitat, în general, la factori de risc unici, având ca ţintă pacienţii (puţini) care au parametrii în "coada" distribuţiei factorului de risc şi reducerea factorilor de risc la valori "medii" ale populaţiei. O asemenea conduită poate determina doar reduceri moderate ale bolii.11 Pentru un efect profilactic mai accentuat ar fi necesare următoarele măsuri: intervenţia terapeutică să fie aplicată fiecărui individ cu risc crescut, fără a lua în considerare nivelul factorilor de risc; să se acţioneze asupra câtorva factori de risc cauzali reversibili; să se urmărească reducerea acestor factori de risc pe cât de mult posibil.11

Noi descriem o strategie de prevenire a bolii cardiovasculare, bazată pe trei principii:12 un tratament zilnic, polipilula, care are şase componente, fiecare scăzând unul dintre cei patru factori de risc de mai sus. De asemenea, cuantificăm efectul preventiv general. Pilula ar fi potrivită pentru persoanele cu boli cardiovasculare şi pentru toţi cei peste o anumită vârstă (să spunem, 55 de ani).

Metode

Am identificat categorii de medicamente sau vitamine care modifică LDL-colesterolul, presiunea sanguină, homocisteina şi funcţia plachetară. Pentru LDL-colesterol, statinele sunt drogurile de elecţie.1, 13, 14 Pentru scăderea presiunii arteriale am luat în considerare toate cele cinci categorii principale de droguri: tiazidele, b-blocantele, inhibitorii enzimei de conversie (IEC), antagoniştii receptorilor de angiotensină II şi blocanţii canalelor de calciu.13 Homocisteina serică este redusă cel mai eficient de către acidul folic.15 Aspirina este agentul plachetar cel mai ieftin şi cu utilizarea cea mai largă.

Alegerea statinelor, a categoriilor şi a dozelor care scad presiunea sanguină a fost determinată de metaanaliza studiilor statistice pe termen scurt, din lucrările colegilor noştri.1, 16 Doza de acid folic a fost cea minimă necesară pentru a asigura reducerea maximă a homocisteinei serice.15, 17 Efectul pe termen lung al unei reduceri specificată ca absolută, a LDL-colesterolului, presiunii arteriale şi homocisteinei, exprimat ca reducerea proporţională a incidenţei evenimentelor de BIC şi AVC s-a bazat pe sintezele sistematice ale studiilor pe cohorte.1, 9, 14, 18 Atât studiile pe cohorte cât şi cele controlate au demonstrat că o reducere specifică a presiunii sanguine sau a colesterolului seric produce o diminuare proporţională, constantă, a riscului, care este independentă de valoarea iniţială a factorului de risc.1, 3, 4, 11, 14 Vârsta medie la care au apărut evenimentele cardiovasculare a fost în jur de 60-65 de ani.

Am folosit datele directe despre efectele dozelor scăzute de aspirină asupra evenimentelor patologice obţinute din studiile statistice. De vreme ce informaţiile necesare despre AVC şi efectele adverse nu erau disponibile din metaanalizele publicate, am realizat noi un studiu. Am identificat studii clinice cu o durată egală sau mai lungă de şase luni din metaanalizele anterioare,7, 8 din Medline şi bazele de date ale Cochrane Collaboration şi ale Web of Science. Acestea conţineau 15 studii clinice. Noi am determinat reducerea medie proporţională a evenimentelor de BIC şi AVC precum şi prevalenţa şi incidenţa efectelor adverse.

Am calculat efectele combinate ale modificării celor patru factori de risc (efectul polipilulei) multiplicând riscurile relative asociate cu fiecare. Folosind un model Markov simplu, am calculat anii de viaţă câştigaţi fără atac de cord sau AVC, dacă persoanele fără antecedente cardiovasculare ar folosi polipilula de la vârsta de 55 de ani.

Rezultate

Eficienţa

Tabelul 1 arată efectele individuale ale agenţilor terapeutici folosiţi. Prin utilizarea statinelor, concentraţia LDL-colesterolului poate fi redusă, în medie, cu 1,8 mmol/l. După aproximativ doi ani de tratament, o doză de 10 mg de atorvastatin, luată în orice moment al zilei, ori 40 mg de simvastatin (ori lovastatin), administrat seara sau 80 mg dimineaţa, pot reduce cu 61% incidenţa evenimentelor de ischemie cardiacă, la vârsta de 60 de ani. Reducerea generală a accidentelor vasculare cerebrale, determinate de scăderea LDL-colesterolului cu 1,8 mmol/l, este de circa 17%.1

Tabelul 1. Efectele polipilulei asupra riscului de boală ischemică cardiacă şi accident vascular cerebral, la doi ani de tratament, pentru vârsta de 55 - 64 de ani  

      %reducerea riscului (CI 95%)*
Factor de risc Agentul folosit Reducerea factorului de risc Eveniment de BIC Accident vascular cerebral Sursa datelor
LDL-colesterol Statina† 1.8 mmol/l (70mg/dl)reducere a LDL-colesterol   61 (51 - 71) 17 (9 - 25) Law şi colab.1
Presiunea sanguină Trei clase de droguri la jumătatea dozei standard 11mmHg TAdiastolică 46 (39 - 53) 63 (55 - 70) Law şi colab.16
Homocisteina serică Acidul folic (0,8 mg/zi)  3mmol/l 16 (11 - 20) 24 (15 - 33) Wald şi colab.9
Funcţia plachetară Aspirina (75mg/zi) necuantificată 32 (23 - 40) 16 (7 - 25) Tabelul A pe bmj.com
Efectele combinate Toate        

LDL=lipoproteine cu densitate redusă
*95% intervalul de încredere include imprecizia estimărilor agentului care reduce factorul de risc, precum şi reducerea factorului de risc în sine.
†Atorvastatin 10 mg/zi sau simvastatin ori lovastatin 40 mg/zi, administrate seara, sau 80mg/zi,luate dimineaţa.  

Cele cinci categorii principale de medicamente care scad presiunea sanguină (tiazide, b-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II şi blocanţi ai canalelor de calciu) şi drogurile individuale din cadrul lor produc scăderi similare ale presiunii sanguine, doza folosită fiind un procent din doza standard.16 O combinaţie de trei droguri din categorii diferite, în doză scăzută, are o eficienţă mai mare şi mai puţine efecte adverse decât folosirea unuia sau a două droguri în doza standard. Scăderea presiunii sanguine cu o combinaţie de trei droguri la jumătatea dozei standard este de aproximativ 11 mmHg TAd, reducând cu 46% incidenţa fenomenelor de ischemie cardiacă şi cu 63% pe cea a AVC.16, 17

Efectul maxim al acidului folic, realizat la o doză de 0,8 mg/zi,15, 18 scade homocisteina serică cu 3 mol/l (aproximativ 25%) şi reduce cu 16% fenomenele de ischemie cardiacă şi cu 24% pe cele de AVC.9

Figura 1 arată că modificarea tuturor celor patru factori de risc reduce riscul de evenimente BIC cu 88% şi pe cel de AVC cu 80%. Rezultatele sunt obţinute prin multiplicarea estimărilor de risc relativ, legate de intervenţia asupra fiecărui factor de risc, care este complementul proporţiei evenimentelor prevenite; astfel, prevenirea, să spunem, a unui procent de 61% este echivalentul unui risc relativ de 0,39. Exemplele următoare ilustrează modul de calcul. Riscurile relative ale unui eveniment de BIC pentru cele patru intervenţii, în tabelul 1, sunt 0,39, 0,54, 0,84 şi 0,66, rezultat care determină un risc relativ combinat de 0,12 sau un efect preventiv de 88% (dacă ar fi fost trataţi 100 de indivizi care ar fi avut evenimente de BIC fără intervenţii, statinele ar fi prevenit 61 din 100 de evenimente, neinfluenţând 39 de cazuri; 46% dintre ele ar fi prevenite cu droguri care scad presiunea sanguină, neinfluenţând 21 de cazuri; 16% dintre ele ar fi prevenite cu acid folic, neinfluenţând 18 cazuri; şi 34% dintre ele ar fi prevenite cu aspirină, neinfluenţând 12 cazuri; au fost prevenite, aşadar, 88%). Reducerea unui factor de risc are un efect proporţional similar asupra riscului, fără legătură cu nivelul altor factori de risc, fapt confirmat de studiile pe cohorte şi de studiile statistice.19-22 De exemplu, studiile asupra scăderii LDL-colesterolului evidenţiază reduceri proporţionale similare ale riscului, la persoane cu presiunea sanguină mică/mare şi la cele care iau/nu iau aspirină.20, 21

Fig 1. Riscurile relative (interval de încredere 95%) ale evenimentelor de boală ischemică cardiacă şi toate accidentele vasculare cerebrale (letale şi neletale), în 15 studii clinice statistice cu doze scăzute de aspirină.

Alte droguri decât statinele (faţă de BIC), omiţând un singur component, au un impact relativ minor asupra efectului combinat al componenţilor rămaşi, fapt ce ilustrează importanţa conceptului de polipilulă. În comparaţie cu reducerea evenimentelor de BIC şi AVC cu 88% şi, respectiv, cu 80%, atunci când se folosesc toate cele şase droguri, reducerile au fost de 86% şi 74%, fără acid folic, 85% şi 73%, fără unul dintre drogurile hipotensoare (două în loc de trei), şi 83% şi 77%, fără aspirină. Deci, de exemplu, aspirina singură, previne 32% din evenimentele de BIC, procentul crescând cu doar 5% atunci când ea este adăugată celorlalte componente.

Tabelul 2 arată atât procentul estimat al celor care ar evita un eveniment de BIC sau un AVC dacă ar lua polipilula de la vârsta de 55 de ani cât şi numărul mediu de ani de viaţă fără astfel de evenimente, pe care i-ar câştiga respectivii pacienţi. Estimările iau în calcul decesele din alte cauze decât boala ischemică cardiacă şi accidentele vasculare cerebrale. Aproximativ o treime dintre persoanele care iau polipilula ar avea beneficii reale. În medie, fiecare ar câştiga 11-12 ani de viaţă fără atac de cord sau cerebral. Beneficiul vital este substanţial la toate vârstele.

Tabelul 2. Beneficii care se speră că vor apărea la 100 de bărbaţi şi 100 de femei fără boală vasculară cunoscută, care încep să ia polipilula la vârsta de 55 de ani. Calculele se bazează pe un model Markov şi iau în considerare alte cauze de deces  

  Bărbaţi Femei
Vârsta (ani) Nr pers care beneficiază* Ani câştigaţi† Nr pers care beneficiază* Ani câştigaţi†
Până la 65 de ani 7 21 3 24
Până la 75 de ani 18 16 11 14
Până la 85 de ani 30 13 24 14
 Până la orice vârstă 36 12 35 11

*Eveniment de boală ischemică cardiacă sau accident vascular cerebral evitat ori întârziat
†Media de ani câştigaţi fără acest tip de evenimente la cei care beneficiază

Efecte adverse

Pe bmj.com există un tabel cu efectele adverse extracraniene ale dozelor scăzute de aspirină, efecte care reies din metaanaliza pe care am realizat-o pe 15 studii statistice. Tabelul 3 foloseşte aceste date împreună cu cele publicate în lucrările colegilor noştri,1, 16 pentru a evidenţia proporţia persoanelor care prezintă simptome atribuibile oricărui component al polipilulei (procentajul celor cu simptome din grupurile tratate, din care se scade procentajul subiecţilor din grupurile placebo). Dacă includem cele trei clase de droguri care scad presiunea sanguină şi au cea mai mică prevalenţă de efecte adverse (tiazida, antagoniştii receptorilor de angiotensină II şi blocanţii canalelor de calciu16) într-o formulă tip polipilulă, se prevede ca 8% din populaţie să aibă simptome ce pot fi atribuite uneia sau mai multor componente dintre cele şase ale pilulei, în principal aspirinei. Dacă am folosi în locul lor cele mai ieftine trei droguri care scad presiunea sanguină (o tiazidă, un b-blocant şi un inhibitor de enzimă de conversie), o polipilulă care le-ar include ar determina simptome la aproximativ 15% dintre persoanele cărora le-ar fi administrată.

Tabelul 3. Prevalenţa participanţilor în studiile statistice care consemnează simptome atribuabile componentelor polipilulei (în dozele specificate în tabelul 1)  

  % participanţilor cu simptome*
Drogul sau vitamina Orice simptome Simptome suficiente pentru a opri tratamentul în studiile  clinice realizate pe termen scurt

Statină1

 0.1 <0.1
Tiazidă16  2.0  0.1
Antagonişti ai receptorilor de angiotensină II <0.1  <0.1
Blocanţi ai canalelor de calciu16 1.6  0.1
Acid folic <<0.1  <<0.1
Aspirină 3.9  1.6

*Reducerea presiunii sanguine ajustată în funcţie de o valoare uzuală a presiunii sanguine anterioare tratamentului de 150/90 mm Hg, presiunea sanguină medie la indivizii în vârstă de 50-69 de ani care au un accident vascular cerebral sau un episod de afecţiune cardiacă ischemică.7

Dintre toţi componenţii, aspirina are cele mai importante efecte adverse, în principal hemoragii (vezi tabelele de pe bmj.com). În metaanaliza studiilor clinice cu doze scăzute de aspirină, creşterea AVC hemoragice (tabelul A pe bmj.com) a fost accentuată de reducerea AVC trombotice, producând, per total, o reducere de 16% a accidentelor vasculare cerebrale. Nu a existat nici un risc excesiv de hemoragie extracraniană letală, în grupurile care luau aspirină şi placebo înregistrându-se doar 13 şi, respectiv, 15 decese la aproximativ 17 000 persoane din fiecare grup (tabelul B pe bmj.com), iar riscul excesiv de hemoragie extracraniană majoră non-letală (în principal gastrică) fiind de numai 1,2 la 1 000 de persoane ani (vezi tabelele pe bmj.com).

Discuţii

Strategia polipilulei, bazată pe administrarea uneia singure pe zi, care conţine cele şase componente specificate, ar preveni 88% dintre atacurile de cord şi 80% dintre accidentele vasculare cerebrale. Aproximativ una din trei persoane ar beneficia în mod direct, fiecare câştigând în medie 11-12 ani de viaţă fără aceste manifestări (20 de ani la cei cu vârsta de 55 - 64 de ani).

Noi suntem încredinţaţi că efectul estimat este corect. Există date substanţiale despre componentele individuale ale polipilulei, referitoare la reducerea factorilor de risc şi a incidenţei bolii. De asemenea, există argumente ce susţin faptul că reducerea celor patru factori de risc prin orice mijloace diminuează riscul de producere a bolii cardiovasculare. Concordanţa dintre datele studiilor observaţionale şi cele ale studiilor clinice este convingătoare.

Procentajul reducerii accidentelor vasculare cerebrale va fi mai mare pentru evenimentele non-letale decât pentru cele mortale (aproximativ 82% şi circa 75% respectiv), deoarece statinele şi aspirina au efecte diferite asupra accidentelor cerebrale trombotice şi hemoragice, iar cele hemoragice sunt mai adesea fatale.

Cine ar trebui să ia polipilula

La persoanele cu antecedente de atac de cord sau accidente vasculare cerebrale, fără nici un tratament, mortalitatea de cauză cardiovasculară este de circa 5% pe an de viaţă.23 Aproximativ jumătate din totalul deceselor cardiovasculare se înregistrează la indivizi cu infarct miocardic sau cu tromboză cerebrală în antecedente. Respectivii ar trebui trataţi pentru reducerea factorilor de risc reversibili şi ar beneficia de pe urma tratamentului cu polipilula. Pacienţii cu angină pectorală, atacuri ischemice tranzitorii, boală arterială periferică şi diabet zaharat ar trebui, de asemenea, să se gândească să ia polipilula.

Printre persoanele fără boală preexistentă, cel mai important factor de screening este vârsta. Cum 96% dintre decesele datorate bolii ischemice cardiace sau accidentelor vasculare cerebrale apar la persoanele peste 55 de ani, ar fi importantă tratarea tuturor acestor indivizi. Folosirea diferitelor limite de vârstă pentru bărbaţi şi femei, ori pentru fumători şi nefumători, sau combinând câteva valori ale factorilor de risc cu vârsta şi sexul, pentru a se obţine estimări individuale asupra riscului general, ar adăuga o discriminare scăzută şi, probabil, nu ar justifica complexitatea şi costul tratamentului.11, 24, 25 Respectivii factori, deşi importanţi din punct de vedere etiologic, nu sunt predictori utili pentru evenimentele cardiovasculare ulterioare (pe bmj.com este disponibilă o figură care ilustrează afirmaţia anterioară prin utilizarea presiunii sanguine, colesterolului seric şi homocisteinei serice). Există doar o diferenţiere uşoară între distribuţia factorilor de risc la persoane care, după o perioadă de timp specificată, au sau nu un episod de boală. Nivelurile limită care identifică cota de 5% a populaţiei neafectate, ce prezintă cele mai extreme valori ale factorilor de risc, identifică doar aproximativ 15% dintre evenimentele de boală (24% pentru presiunea sanguină şi accidentele cerebrale). Realizarea screeningului factorilor de risc cardiovasculari combinaţi este ceva mai bună.22

Cea mai bună abordare este, astfel, tratarea indivizilor care au boală vasculară ocluzivă cunoscută şi toate persoanele cu vârste peste 55 de ani. Nu este necesară estimarea valorilor iniţiale ale celor patru factori de risc, care nu influenţează nici eficienţa intervenţiei,11 nici monitorizarea eficienţei tratamentului, deoarece fluctuaţiile individuale tind să mascheze variaţiile individuale în ceea ce priveşte efectele sistematice ale intervenţiilor.

Efecte adverse

Polipilula poate fi nepotrivită pentru unele persoane. b-blocantele nu pot fi administrate pacienţilor cu astm, iar unii prezintă intoleranţă la aspirină. Pentru a preveni cazurile rare de efecte adverse serioase ale tratamentului, s-ar putea să fie necesară monitorizarea prin determinarea creatinkinazei şi creatininei serice (pentru rabdomioliza şi hepatita generate de statine), precum şi a potasiului şi a creatininei serice (pentru insuficienţa renală acută, determinată de inhibitorii enzimei de conversie şi de antagoniştii receptorilor de angiotensină II). Valoarea monitorizării este, însă, nesigură. Complicaţiile sunt rare, nu se ştie dacă monitorizarea le-ar evita, iar testele nu au specificitate, astfel că e posibil ca beneficiile tratamentului să fie depăşite de riscul crescut de instalare a bolii cardiovasculare, după oprirea drogului, la persoanele cu monitorizare pozitivă.

Discuţii

Costul şi acceptabilitatea   

Care este stadiul cunoştinţelor în domeniu

Există patru factori de risc, responsabili pentru majoritatea bolilor cardiovasculare

(LDL-colesterolul, presiunea sanguină, homocisteina şi funcţia plachetară), a căror influenţă poate fi diminuată de medicamente sau de vitamine

În afară de aspirină, folosirea acestor agenţi s-a orientat asupra persoanelor cu nivel crescut de factori de risc

Ce informaţii noi aduce studiul de faţă

Intervenind asupra tuturor celor patru factori de risc, se reduc cu peste 80% atacurile de cord şi accidentele vasculare cerebrale

Pentru a atinge acest efect amplu în populaţie este necesar un tratamentul combinat, urmat de toţi cei peste o anumită vârstă (să spunem 55 de ani) şi de persoanele mai tinere care au un istoric clinic de boală arterială ocluzivă

Pilula combinată care conţine şase componente active poate fi folosită pe scară largă

Fiecare component a fost folosit în practica medicală timp de peste 10 ani, siguranţa şi eficienţa acţiunii terapeutice fiind evidenţiate de un volum substanţial de date

O polipilulă cu cost scăzut poate folosi componente generice care nu sunt subiectul unei protecţii sigure (simvastatinul (de la jumătatea lui 2003), hidroclorotiazida, atenololul, enalaprilul, acidul folic şi aspirina). Această formulă nu are cea mai scăzută rată de efecte adverse, dar chiar dacă aproximativ 10% dintre indivizi ar prezenta o lipsă de toleranţă faţă de formulă, tot ar avea un efect pozitiv considerabil asupra sănătăţii publice. Persoanelor intolerante le pot fi prescrise alternative pentru evitarea efectelor adverse. Studiile clinice controlate ale diferitelor formulări ale polipilulei ar oferi estimări directe ale acceptabilităţii.

Concluzii

Strategia profilactică evidenţiată în articolul de faţă este radicală. Dar o formulă care ar preveni toate tipurile de cancer şi ar fi sigură ar fi folosită, fără îndoială, pe scară largă, iar o tabletă care ar preveni mai mult de 80% din bolile cardiovasculare ar fi chiar mai importantă, deoarece decesele în aceste cazuri sunt mai frecvente decât cele datorate cancerului. E timpul să înlăturăm ideea că factorii de risc "anormali" trebuie să fie evaluaţi şi trataţi individual. Este bine să recunoaştem, în schimb, că în societatea occidentală, toată lumea este expusă, într-o anumită măsură, factorilor de risc, bolile determinate de ei fiind comune şi, adesea, fatale; trebuie să fim conştienţi, totodată, de faptul că folosirea generală a medicamentelor respective aduce multe avantaje şi foarte puţine neajunsuri.

Adresăm mulţumiri lui Joan Morris şi lui Alicja Rudnicka, pentru asistenţa acordată interpretării statistice a datelor, şi lui Leo Kinlen, Jeffrey Aronson, Mark Caulfield, David Collier, James Haddow şi Frank Speizer pentru comentariile pe marginea manuscrisului lucrării. Studiul se bazează pe o prelegere, susţinută de Nicholas Wald, pe 18 septembrie 2000, în Israel, la o reuniune a Israel National Institute for Health Services Policy and Health Services Research (Institutul Naţional pentru Serviciile de sănătate şi Serviciile de cercetare).

Contribuţii: vezi bmj.com

Sponsori: Nici unul.

Conflict de interese: Autorii au completat un patent al formulei pentru pilula combinată, descrisă în prezentul articol (cererea Nos GB 0100548.7 şi GB 008791.6, data prioritară 10 aprilie 2000) şi o cerere pentru brevetarea polipilulei.

A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%
 
BMJ 2003;326:1419-23

Department of Environmental and Preventive Medicine, Wolfson Institute of Preventive Medicine, Barts and the London, Queen Mary's School of Medicine and Dentistry, University of London, London EC1M 6BQ
N J Wald
professor
M R Law professor
Correspondence to: N J Wald mailto:n.j.wald@qmul.ac.uk

Bibliografie

1 Law MR, Wald NJ, Rudnicka A. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423-7.

2 MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1: prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990;335:765-74.

3 Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2: short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335:827-38

4 Law MR, Wald NJ, Morris JK. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction and stroke: a new prevention strategy. Health Technol Assess (in press).

5 PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. Chin Med J 1995;108:710-17.

6 PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindoprilbased blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.

7 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-105.

8 Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death,myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

9 Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325:1202-6. (See full version on bmj.com).

10 Schnyder G, Roffi M, Pin R, Flammer Y, Lange H, Eberli FR, et al. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. N Engl J Med 2001;345:1593-600.

11 Law MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrutiny. BMJ 2002;324:1570-6.

12 Wald NJ, Law MR. Formulation for the prevention of cardiovascular disease. UK patent application No 0008791.6.2000.

13 British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British national formulary. London: BMA, RPS, 2002. (No 44.)

14 Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-72.

15 Homocysteine Lowering Triallists Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998;316:894-8.

16 Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan R. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003;326:1427-31.

17 Wald DS, Bishop L, Wald NJ, Law M, Hennessy E, Weir D, et al. Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels. Arch Intern Med 2001;161:695-700.

18 Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-13.

19 ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin4, both or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;ii:349-59.

20 Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001-9.

21 Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.

22 Wald NJ, Law M, Watt H, Wu T, Bailey A, Johnson M, et al. Apolipoproteins and ischaemic heart disease: implications for screening. Lancet 1994;343:75-9.

23 Law MR,Watt HC,Wald NJ. The underlying risk of death aftermyocardial infarction in the absence of treatment. Arch Intern Med 2002;162:2405-10.

24 Wald NJ, Hackshaw AK, Frost CD. When can a risk factor be used as a worthwhile screening test? BMJ 1999; 319:1562-5.

25 Screening brief: screening for ischaemic heart disease by serum homocysteine measurement. J Med Screen 2001;8:220.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Oana Darabă
Autor: