Medicaţia orală în diabetul zaharat de tip 2

Cazul 1: Pacient de sex masculin, vârsta 49 de ani, fără acuze subiective, se prezintă la cabinetul medical al întreprinderii pentru control periodic. Examenul clinic relevă un individ normoponderal (G=70 kg, T=180 cm, IMC=21,5 kg/m2), normotensiv, aparent sănătos.

Examenele paraclinice evidenţiază, însă, prezenţa unei glicemii pe nemâncate de 212 mg/dl; la o verificare ulterioară se menţine hiperglicemia - 236 mg/dl; se mai decelează valori crescute ale colesterolului (226 mg/dl) şi trigliceridelor (367 mg/dl). Se pune diagnosticul de diabet zaharat tip 2, pacientul fiind dirijat către cabinetul de diabet, nutriţie şi boli metabolice. În prima lună se recomandă regim alimentar calitativ şi cantitativ adecvat, care conduce la scăderea valorilor glicemice, dar nu reuşeşte să le normalizeze. Se optează pentru adăugarea unui tratament medicamentos cu o sulfamidă hipoglicemiantă de generaţia a doua, iniţial doza minimă, titrată ulterior în trepte, până la euglicemie. Valorile lipidelor serice normalizându-se sub dietă, nu necesită tratament hipolipemiant. Pacientul revine la o activitate socio-profesională normală, menţinând dieta şi medicaţia şi revenind periodic la medic, pentru monitorizarea evoluţiei bolii.

Cazul 2: Pacientă de sex feminin, 54 de ani, se prezintă la cabinetul medicului de familie acuzând polakiurie şi disurie. Examen fizic normal. Suspiciunea de infecţie urinară este confirmată de urocultura pozitivă cu Escherichia coli, pentru care pacienta primeşte tratament antibiotic conform antibiogramei. Deşi urocultura de control efectuată la 10 zile este negativă, simptomatologia urinară se menţine, determinând medicul de familie să extindă sfera investigaţiilor paraclinice. Se descoperă o glicemie, pe nemâncate, de 272 mg/dl; repetarea dozării confirmă valoarea patologică = 258 mg/dl. La reluarea anamnezei, pacienta declară că, în urmă cu cinci - şase ani, în cursul unor evaluări de rutină, s-au descoperit glicemii de 133 mg/dl şi, respectiv, de 146 mg/dl, care, deşi diagnostice pentru diabetul zaharat, nu au fost urmate de nici o sancţiune terapeutică. Se impune diagnosticul de diabet zaharat tip 2, pacienta fiind îndreptată către cabinetul de diabet, nutriţie şi boli metabolice, pentru luare în evidenţă şi dispensarizare activă. Întrucât este vorba despre o pacientă obeză (G=79 kg, T=158 cm, IMC=31,5 kg/m2), se optează iniţial pentru dietă, combinată cu exerciţii fizice zilnice moderate, care reuşesc reducerea valorilor glicemice la 165 mg/dl şi duc la dispariţia simptomatologiei. În consecinţă, se recomandă regim alimentar hipocaloric, adecvat calitativ, şi intensificarea exerciţiilor fizice (în funcţie de toleranţa la efort). După încă o lună, scade ponderal 2 kg şi glicemia pe nemâncate este de 145 mg/dl. Se introduce terapia cu metformin, pornind de la doza de 850 mg/zi, seara, şi apoi, titrând treptat dozele, până la normalizarea profilului glicemic. Pacienta va fi monitorizată periodic, de către medicul diabetolog şi medicul de familie, urmărind atât echilibrul glicemic, ponderal, presional şi depistarea altor factori de risc cardio-vasculari care s-ar putea adăuga, pe parcurs, la profilul ei metabolic.

Diabetul zaharat tip 2 este o entitate clinică şi fiziopatologică heterogenă care provine din combinarea, în grade variate, a insulinorezistenţei hepatice şi periferice (muşchi scheletic şi ţesut adipos) şi unui deficit insulinosecretor. Boala are un caracter evolutiv, dat de accentuarea progresivă a insulinorezistenţei şi de scăderea continuă a capacităţii secretorii a celulelor b. Deficitul insulino-secretor se manifestă, iniţial, în prima fază a insulinosecreţiei şi se agravează progresiv, în timp, spre epuizarea rezervei funcţionale b-pancreatice. Tratamentul antihiperglicemiant trebuie, deci, adaptat continuu. La aceasta se adaugă comorbidităţile (hipertensiunea arterială, dislipidemia, obezitatea) care pot conduce la multiple complicaţii. Fiind un complex multimorbid, diabetul zaharat trebuie "multitratat". Obiectivele medicaţiei orale în diabetul zaharat de tip 2 sunt:1

  • Control glicemic de durată, fără risc hipoglicemic;

  • Dozare simplă, tolerabilitate bună;

  • Utilizare la majoritatea diabeticilor de tip 2;

  • Impact benefic asupra parametrilor lipidici;

  • Reducerea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare şi microvasculare.

Tratamentul medicamentos în diabetul zaharat de tip 2 este impus de evoluţia bolii (fig. 1).

Diabetul zaharat tip 2 apare, în majoritatea cazurilor, la persoane supraponderale sau obeze; de aceea, schimbarea stilului de viaţă, vizând scăderea ponderală, joacă rolul principal în strategia terapeutică. Dieta şi exerciţiile fizice sunt, adesea, suficiente pentru normalizarea glicemiei, în toate cazurile, condiţionând succesul medicaţiei antidiabetice orale.

Fig.1. Tratamentul medicamentos în funcţie de durata şi severitatea bolii

Există trei grupe de medicamente orale folosite în terapia diabetului zaharat de tip 2:2 cele care stimulează secreţia de insulină (secretagoge) - sulfonilureice şi glinide (meglitinide); cele care scad insulinorezistenţa (cresc insulinosensibilitatea) - biguanide şi glitazone (tiazolidindione); cele care interferă cu absorbţia glucidelor - inhibitori de a-glucozidază.

În funcţie de etapa evolutivă a bolii, tratamentul porneşte de la monoterapie la medicaţie orală asociată (fig. 2).

Fig. 2. Terapia "în trepte"

În terapia diabetului zaharat tip 2, secretagogele, biguanidele, tiazolidindionele, inhibitorii de a-glucozidază şi insulina pot constitui opţiuni de monoterapie. Eşecul administrării lor izolate sau combinate constituie indicaţia principală de insulinoterapie.3

Sulfamidele hipoglicemiante (sulfonilureicele)

Sulfonilureicele se caracterizează prin formula generală R1-SO2-NH-CO-NH-R2, unde radicalul R1 şi R2 diferă de la un medicament la altul. Sulfonilureicele de prima generaţie sunt eficiente în doze de ordinul gramelor, iar cele de generaţia a doua, în doze de miligrame. Unele sulfonilureice, precum gliclazida, par a creşte mai specific prima fază a insulinosecreţiei. Sulfamidele hipoglicemiante diferă prin timpul de înjumătăţire plasmatic şi durata de acţiune. Ele sunt metabolizate prin ficat şi eliminate prin rinichi şi/sau căi biliare. Gliquidona are o slabă eliminare renală.

Sulfamidele hipoglicemiante stimulează secreţia de insulină din celulele b-pancreatice funcţionale. Acţionează asupra receptorului "SUR", scăzând permeabilitatea potasiului în canalele ATP sensibile, independent de modificările metabolismului intracelular. Acumularea intracelulară de potasiu antrenează depolarizarea membranară, care activează canalele calcice dependente de voltaj. Influxul de calciu în celulă şi creşterea calciului liber, intracitoplasmatic, iniţiază riposta secretorie prin activarea exocitozei granulelor de insulină preformate. Activitatea pe termen lung a sulfonilureicelor depinde de efectele extrapancreatice (diminuarea clearance-ului hepatic al insulinei şi/sau ameliorarea legării insulinei de receptori).

Sulfonilureicele sunt transportate în plasmă de către proteine. Deplasarea lor de pe proteine prin alt medicament (salicilaţi, alte sulfamide non-hipoglicemiante, anticoagulante cumarinice, fibraţi, inhibitori ai enzimei de conversie) amplifică acţiunea hipoglicemiantă. Pe de altă parte, hiperglicemia per se diminuă absorbţia sulfonilureicelor, probabil prin întârzierea golirii gastrice.

Efectul secundar principal al sulfonilureicelor este hipoglicemia - severă, prelungită, recurentă şi puţin sensibilă la glucagon. La subiecţii în vârstă, coma hipoglicemică are gravitate sporită, prin pericolul morţii şi prin antrenarea sechelelor miocardice şi vasculare cerebrale.4 Riscul este mai ridicat pentru sulfonilureicele cu durată de acţiune lungă. Hipoglicemia este favorizată de creşterea dozelor, nerespectarea orarului meselor, activitate fizică suplimentară şi/sau ingerarea de alcool. Insuficienţa hepatică şi/sau renală expune, de asemenea, la supradozaj şi constituie o contraindicaţie de utilizare a sulfamidelor. Tratamentul cu sulfonilureice este însoţit, de obicei, de o creştere ponderală. Sunt semnalate rare cazuri de alergii, hepatită colestatică şi agranulocitoză. Sulfonilureicele sunt proscrise în caz de sarcină.

Sulfamidele hipoglicemiante sunt indicate în diabetul tip 2 după eşecul măsurilor igieno-dietetice. Ele sunt utilizate de primă intenţie la diabeticii normo- sau supraponderali. Alegerea sulfamidei hipoglicemiante depinde de calităţile ei şi de durata de acţiune. De obicei, se prescrie la început o doză slabă de sulfonilureice din generaţia a doua şi se creşte progresiv doza, în decurs de una - două săptămâni. Asocierea a două sulfamide hipoglicemiante este inutilă şi periculoasă.

Sulfamida hipoglicemiantă Alte denumiri comerciale T 1/2 (ore) Durata de acţiune Doza zilnică (mg) Eliminare urinară (%) Risc hipo
Sulfonilureice din generaţia I
Tolbutamid Orinaze 7 6-10 500-3 000 100 +++
Clorpropamid Diabinese 35 24-72 100-500 90-95 ++++
Sulfonilureice din generaţia II
Glibenclamid

Glibenclamid micronizat

Maninil, Daonil Euglucon, Maninil 1,75; 3,5 5 12-16 2,5-15

1,75-10,5

50 ++++
Glipizid

Glipizid GITS

Minidiab Glucotrol

Glucotrol XL

6 12-14 5-40

2,5-20

70 ++
Gliclazida

Gliclazid MR

Diamicron Diaprel, Predian

Diaprel MR 30

10 6-12 40-320

30-120

60-70 +
Gliquidona Glurenorm 2 5-7 15-90 5 +
Glimepirida* Amaryl 7 10-12 1-6 80 +

*Considerată de unii autori prima sulfamidă hipoglicemiantă de generaţia a treia, dată fiind existenţa unor efecte periferice (scădere glicemică cu minimă creştere a insulinemiei).

Glinide (meglitinide)

Sunt reprezentantele unei noi clase de secretagoge cu durată de acţiune scurtă (reglatori prandiali ai glicemiei).5 Acţionează asupra celulelor b, la nivelul canalelor K+-ATP dependente, situs de legare diferit de cel al sulfonilureicelor.

Secreţia de insulină indusă de glinide se apropie de cea fiziologică, apărând precoce după administrare şi revenind relativ rapid la nivelul bazal. Se administrează câte o doză la fiecare masă principală şi se recomandă pacienţilor la care predomină hiperglicemiile postprandiale, precum şi celor ce duc o viaţă activă, cu orar imprevizibil al meselor.

Efectele secundare - în principal, hipoglicemia şi creşterea în greutate - survin rareori şi sunt puţin severe.

Singurul reprezentant al clasei înregistrat în România este repaglinida, condiţionată sub formă de tablete de 0,5, 1 şi 2 mg (doza maximă admisă este de 4 mg/doză).

Biguanidele

Galega officinalis a fost utilizată, în Evul Mediu, pentru tratamentul diabetului. Principiul său activ este guanidina, cu activitate antihiperglicemiantă demonstrată.

Biguanidele, derivate de guanidină, diminuă rezistenţa periferică la insulină, frânând producţia hepatică de glucoză (inhibă neoglucogeneza) şi, pe de altă parte, favorizează captarea de glucoză de către muşchi (stimulează glicoliza anaerobă). Li se atribuie, de asemenea, o intervenţie benefică asupra profilului lipidic şi echilibrului coagulare-fibrinoliză, ceea ce le-ar putea recomanda diabeticilor cu complicaţii macrovasculare. Biguanidele nu au nici un efect asupra secreţiei de insulină de către celula b. Metforminul este eliminat pe cale renală.

Efectul secundar digestiv este anorexia (benefică - poate antrena o slăbire moderată), dar şi gustul metalic, greţurile, durerile abdominale şi, uneori, diaree. Aceste simptome sunt, de obicei, tranzitorii şi atenuate dacă se începe tratamentul cu doze mici, ingerate în timpul sau la sfârşitul meselor. Acidoza lactică este o situaţie metabolică gravă şi rară, rezultând, pe de-o parte, din creşterea producţiei periferice de acid lactic şi, pe de altă parte, din inhibiţia neoglucogenezei hepatice. Prezenţa unei insuficienţe hepatice şi/sau renale sporeşte considerabil riscul acestei complicaţii, ca şi alte situaţii care cresc producţia (hipoxie, insuficienţă respiratorie şi/sau cardiacă) sau reduc utilizarea (alcool) acidului lactic. Utilizarea metforminului trebuie întreruptă cu 48-72 de ore înaintea oricărui examen susceptibil de-a antrena acidoză lactică, precum utilizarea unui produs de contrast iodat sau anestezia generală. Existenţa de dureri şi crampe musculare în timpul tratamentului este un eventual semn de hiperlactatemie. Biguanidele sunt proscrise în caz de sarcină.

Fig. 3. Locul de intervenţie a medicaţiei specifice diabetului de tip 2

Biguanidele sunt indicate la diabeticii tip 2 obezi, după eşecul regimului igieno-dietetic. Compuşii biguanidici aprobaţi pentru utilizare în România sunt metforminul, condiţionat sub formă de comprimate de 500 mg sau 850 mg (doza maximă zilnică 3 000 mg şi, respectiv, 2 550 mg) şi buforminul, condiţionat sub formă de comprimate de 100 mg (doza maximă zilnică 300 mg). În monoterapie, riscul de hipoglicemie este nul.

Glitazonele

Glitazonele sau tiazolidindionele reprezintă o nouă clasă de agenţi insulinosensibilizatori. Ele se unesc cu un receptor nuclear (PPARg - peroxizome proliferator activated receptor g) care reglează transcripţia genică. Receptorul PPARg se găseşte în special în adipocite, dar la niveluri mai scăzute este exprimat şi în alte ţesuturi. Agoniştii acestor receptori promovează diferenţierea adipocitelor şi, indirect, pot creşte sensibilitatea la insulină în muşchiul scheletic. Tiazolidindionele reduc glicemia plasmatică pe nemâncate, prin îmbunătăţirea utilizării periferice a glucozei. Nivelurile circulatorii de insulină descresc, indicând reducerea insulinorezistenţei. Abilitatea glitazonelor de-a influenţa alte trăsături ale insulinorezistenţei este insuficient explicată (de exemplu, induc ovulaţie, la femeile în premenopauză, cu ovar polichistic). În uz sunt două tiazolidindione - pioglitazona (15-45 mg/zi) şi rosiglitazona (2-8 mg/zi) -, bine tolerate şi fără toxicitate hepatică (enzimele hepatice trebuie urmărite, totuşi, la fiecare două luni). Ele scad LDL-colesterolul şi cresc HDL-colesterolul (variabil), scad trigliceridele şi acizii graşi liberi, induc o uşoară creştere a greutăţii corporale şi a volumului plasmatic (scad hematocritul). Nu afectează funcţia cardiacă, chiar dacă se pot observa edeme periferice.

Inhibitorii de a-glucozidază

Inhibitorii de a-glucozidază intestinală (acarboza) sunt de utilizare recentă. Majoritatea glucidelor alimentare, constituite din oligo- şi polizaharide, suportă, înainte de-a fi absorbite, acţiunea glucozidazelor (din salivă, suc pancreatic şi marginea în perie a enterocitelor), pentru a forma monozaharide. Acarboza, un tetrapolizaharid de origine microbiană, inhibă, de o manieră competitivă, amilaza şi maltaza intestinală. Ingestia de acarboză înainte de masă (50-100 mg) atenuează vârful glicemic postprandial, "etalând" resorbţia glucidelor. Acest medicament este resorbit în proporţie de sub 2%, putând fi, astfel, prescris atât la diabeticul de tip 1 cât şi la cel de tip 2. El nu antrenează inconveniente în afara tulburărilor digestive, cum ar fi flatulenţa, legată de fermentarea glucidelor nedigerate prin flora bacteriană a colonului. În prezenţa acestui inhibitor, hipoglicemiile trebuie tratate numai cu glucoză, sucroza fiind prost absorbită.

Eşecul secundar al antidiabeticelor orale

Eşecul secundar al antidiabeticele orale este definit printr-o glicemie cronică, superioară obiectivelor fixate, la un pacient cu o dietă bine urmărită, tratat cu biguanide sau/şi sulfamide utilizate la doza maximă şi în afara oricărui factor intercurent care ar favoriza o decompensare a diabetului.6 Eşecul este dat de epuizarea progresivă a secreţiei b-celulare de insulină, în evoluţia diabetului tip 2. Pacientul respectiv devine insulinonecesitant (scade C-peptidul). Diagnosticul (dificil) al acestei entităţi fiziopatologice - relevat empiric, pentru că nu există markeri absoluţi - este bazat pe un număr de elemente clinice (slăbire, poliurie, polidipsie) şi biologice (cetonurie). Se recomandă întotdeauna excluderea pacienţilor cu diabet tip 1 (LADA).

Scheme de tratament

Asociaţii antidiabetice orale

Combinaţia sulfamide hipoglicemiante-metformin asociază două medicamente, unul insulino-stimulant şi altul insulino-sensibilizant. Strategia, cu o monitorizare glicemică atentă, reuşeşte o remarcabilă sinergie antihiperglicemiantă care, alături de măsurile igieno-dietetice, permite, adesea, întârzierea insulinoterapiei. Alte asociaţii (sulfamide hipoglicemiante-acarboză, sulfamide hipoglicemiante-glitazone, metformin-acarboză sau sulfamide hipoglicemiante-metformin-acarboză), mai mult sau mai puţin validate, se pot dovedi utile în cazuri particulare.

Raţiunile de aplicare a terapiei combinate în diabetul zaharat 2

  • Transpunerea în practică a rezultatelor ştiinţifice

  • Îmbunătăţirea metabolismului prin combinaţie de droguri cu mecanisme de acţiune diferite

  • Reducerea efectelor secundare prin dozaj submaximal

  • Începerea terapiei combinate în acord cu "consensurile" terapeutice

Prescrierea medicamentelor individualizat

Terapia asociată apare firească, după patru - cinci ani de monoterapie. Medicamentul iniţial se va păstra la doze maxime, iar cel nou adăugat se va începe cu doze mici, crescute, ulterior, în trepte, până la atingerea obiectivelor glicemice. O monitorizare atentă poate impune, ulterior, şi scăderea dozelor.

Pentru uşurinţa administrării există o serie de preparate care combină antidiabeticele orale cu mod de acţiune complementar. În România, singurul astfel de preparat, recent lansat pe piaţă, combină 2,5 mg glibenclamid cu 400 mg metformin. Administrarea sa, la pacienţi ce necesită terapie combinată, urmează regulile generale, de începere cu doze mici şi titrare în trepte, până la normalizarea glicemiilor sau atingerea dozei maxime - cinci comprimate/zi.

Insulinoterapia în diabetul de tip 2

Insulinoterapia este cerută, la diabeticul de tip 2, de situaţii de urgenţă (temporar) sau cronic (permanent). Principalele indicaţii ale insulinoterapiei sunt:

(1) Insulinoterapia temporară: sarcină şi lactaţie; pentru echilibrare (hiperglicemie importantă în momentul înregistrării; insulinoterapie "intensivă" pentru a rupe "glucotoxicitatea"); în caz de stres infecţios (infecţii severe, picior diabetic infectat), traumatic (traumatisme acute majore), chirurgical (marea chirurgie) sau legat de macroangiopatie (AVC, IM); alte situaţii cu risc de evoluţie spre hiperosmolaritate sau cetoacidoză; corticoterapie;

(2) Insulinoterapia definitivă: pentru control (în caz de eşec al asociaţiei dietă + metformin + sulfonilureice); contraindicaţii pentru medicaţia orală: insuficienţa organelor vitale (insuficienţă hepatică, renală, insuficienţă cardiacă şi respiratorie severă), alergie sau alte reacţii adverse severe la medicaţia orală; complicaţii cronice evolutive; evoluţie spre un diabet insulinodeficient; LADA (10%).

Se poate face precizarea că unii pacienţi sunt insulinotrataţi (prin contraindicaţii ale medicaţiei orale sau pentru un control bun, complicaţii evolutive etc.), iar alţii devin insulinonecesitanţi.

Primii au secreţie endogenă de insulină suficientă, pe când ultimii au peptidul C spontan şi stimulat < 0,3 pmol/l.

Tratamentul mixt

Acest tratament asociază principalele clase de antidiabetice orale cu insulina (metformin-insulină, sulfamide hipoglicemiante-insulină, glitazone-insulină). Strategia este destinată exclusiv diabetului tip 2, care are rezervă insulinică.

Decizia instituirii terapiei mixte aparţine specialiştilor, care constată ineficienţa terapiei asociate prin progresia inexorabilă a mecanismelor diabetogene (fig. 4).

Selecţia tratamentului se face în funcţie de mecanismul principal implicat şi de controlul glicemic :

  • Insulinorezistenţă: biguanide, glitazone, inhibitori de a-glucozidază, insulină (B)*

  • Insulinodeficienţă: sulfonilureice, glinide, insulină (B+P)*

  • Hiperglicemie pe nemâncate: biguanide, glitazone, sulfonilureice cu durată de acţiune lungă, insulină (B)

  • Hiperglicemie post-prandială: inhibitori de a-glucozidază, glinide, sulfonilureice cu durată scurtă de acţiune, analogi de insulină.

* B-bazal; P-prandial

1. Hâncu N (coordonator). Recomandări pentru managementul clinic al persoanelor cu diabet zaharat tip 2. Jurnalul român de diabet, nutriţie şi boli metabolice 2001;vol.2: S 2.

2. Keith Campbell R, White John R jr. American Diabetes Association. Medications for the Treatment of Diabetes. Transcontinental Printing, Inc. 2000.

3. Hâncu N. (editor): Farmacoterapia diabetului zaharat. Editura Echinox, Cluj-Napoca, 2002

4. Şerban V, Vlad A, Sima A (editor). Diabetul zaharat al vârstnicului. Editura Brumar, Timişoara, 2003.

5. The role of early phase insulin secretion in the control of post-prandial hyperglycaemia in Type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2003;46 (suppl. 1): M1-M50.

6. Ionescu Târgovişte C. Diabetul zaharat. În: Medicina internă, sub redacţia L. Gherasim, vol II. Editura Medicală, Bucureşti, 1994

Universitatea de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi Disciplina diabet, nutriţie, boli metabolice
Str. Splai Bahlui nr. 24, bl. C, sc. C, ap. 9 6600 Iaşi Tel.: 0232-132.328 Mobil : 0744-622.852
Centrul de Diabet Iaşi Bd. Independenţei nr. 1 Tel.: 0232 - 213.211 Fax: 0232-213.211
E-mail: mailto:diabiasi@mail.dntis.ro

Rate this article: 
Average: 5 (1 vote)
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: