Eficienţa tratamentului combinat cu doze scăzute de medicamente hipotensoare: analiza a 354 de studii statistice

Rezumat

Obiective: Determinarea scăderii medii a presiunii sanguine, a prevalenţei efectelor adverse şi a reducerii riscului accidentelor vasculare cerebrale şi ischemiei cardiace, determinate de cele cinci categorii principale de medicamente hipotensoare, în funcţie de doză şi de modul de asociere - terapie simplă sau combinată.

Protocol de studiu: Metaanaliza a 354 de studii statistice, dublu orb, controlate cu placebo, privind tiazidele, b-blocanţii, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), antagoniştii receptorilor de angiotensină II şi blocanţii canalelor de calciu în doză fixă.

Subiecţi: Patruzeci de mii de pacienţi în grupul de tratament şi alţi 16 000 în grupul care a primit placebo.

Principalii parametri urmăriţi: Reducerea controlată, prin placebo, a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice şi prevalenţa efectelor adverse, în funcţie de doză, exprimată ca un multiplu al dozelor standard (recomandate) de medicamente.

Rezultate: Toate cele cinci categorii de agenţi terapeutici au determinat o cotă similară de scădere a presiunii sanguine. Valoarea medie a reducerii a fost de 9,1 mm Hg, pentru presiunea sistolică, şi de 5,5 mm Hg, pentru cea diastolică, la administrarea dozei standard, şi de 7,1 mm Hg, pentru presiunea sistolică şi 4,4 mm Hg, pentru presiunea diastolică (cu 20% mai puţin) la jumătate din doza standard. Medicamentele au redus presiunea sanguină faţă de valorile anterioare tratamentului mai ales atunci când valorile erau mari; pentru o presiune mai mare cu 10 mm Hg, scăderea a fost de 1,0 mm Hg, pentru presiunea sistolică, şi de 1,1 mm Hg, pentru presiunea diastolică. Efectele hipotensoare ale diferitelor categorii de medicamente sunt aditive. Simptomele determinate de tiazide, b-blocante şi blocante ale canalelor de calciu sunt, în mare măsură, legate de doză; simptomele determinate de inhibitorii de ACE (în special tusea) nu depind de doză. Antagoniştii receptorilor de angiotensină II nu au determinat noi simptome. Prevalenţa simptomelor, când s-au combinat două medicamente, nu a fost aditivă. Efectele metabolice adverse (cum ar fi modificările de colesterol sau de potasiu) au fost neglijabile atunci când s-a administrat jumătate din doza standard.

Concluzii: Asocierea de medicamente în doze mici creşte eficienţa şi reduce efectele adverse. Se estimează că administrarea a trei medicamente la jumătate din doza standard, la persoanele care au prezentat accident vascular cerebral, presiunea sanguină a scăzut, de la valoarea medie de 150/90 mm Hg, cu 20 mm Hg - presiunea sistolică, şi cu 11 mm Hg - presiunea diastolică, reducând, astfel, riscul accidentelor vasculare cerebrale cu 63%, iar pe cel al accidentelor ischemice cardiace cu 46%, la vârsta de 60-69 de ani.

Introducere

Scăderea presiunii arteriale sistolice cu 10 mm Hg sau a presiunii arteriale diastolice cu 5 mm Hg determină reducerea riscului de accident vascular cerebral cu aproximativ 35% şi a riscului de accident ischemic cardiac (IHD) cu circa 25%, la vârsta de 65 de ani.1-3 Acest lucru este valabil pentru toate valorile presiunii arteriale întâlnite la populaţia din vestul Europei, nu doar pentru "hipertensiune".1-7 Este de dorit ca administra-rea hipotensoarelor să se facă pe scară mai largă;6-7 nu se ştie, însă, care dintre ele sunt mai indicate, dacă ar trebui utilizate de rutină asocierile de agenţi terapeutici şi dacă sunt preferabile doze mai mici faţă de cele folosite în mod curent. Pentru a elucida aceste aspecte, prezentăm o analiză sistematică a studiilor statistice cu control placebo privind cele cinci categorii principale de agenţi hipotensori.

Metode

Am analizat studiile statistice cu control placebo care au înregistrat modificarea presiunii sanguine în funcţie de o anumită doză fixă dintr-un tiazidic, b-blocant, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), antagonist al receptorilor de angiotensină II sau blocant al canalelor de calciu. Am studiat bazele de date din Medline, Cochrane Collaboration şi Web of Science. Detalii ale metodelor de cercetare se găsesc pe site-ul www.smd.qmul.ac.uk/wolfson/bpchol. Am urmărit acelaşi grup de 354 de studii identificate şi prezentate în monografia noastră, privind cuantificarea dozei standard pentru tratamentul presiunii sanguine.7 În prezentul articol examinăm efectul dozelor şi al combinaţiilor asupra eficienţei şi efectelor adverse. Cu câteva excepţii, am inclus, în cele ce urmează, toate studiile în dublu orb, indiferent de vârsta sau afecţiunile participanţilor. Cei mai mulţi subiecţi aveau presiunea sanguină mare (diastolica era, de regulă, 90-110 mm Hg), dar studiile efectuate pe indivizi fără afecţiuni vasculare (cum ar fi tiazidele în litiaza renală) au evidenţiat eficienţa terapiei la presiuni sanguine mai reduse.

Am exclus studiile care prezentau următoarele dezavantaje: nu aveau grupuri placebo; durata era mai scurtă de două săptămâni; subiecţii diferiţi primeau doze diferite; urmau tratamentul unii pacienţi din grupul de control; testarea medicamentelor se făcea doar în combinaţie cu altele; nu exista o eşantionare aleatorie a tratamentului şi a perioadelor placebo în studiile transversale; cei mai mulţi participanţi erau de rasă neagră (datorită răspunsului diferit la unele medicamente hipotensoare8); unii pacienţi aveau insuficienţă cardiacă, infarct miocardic acut sau alte boli cardiovasculare. Am inclus 354 de studii.w1-w343

Eficienţa unui medicament a fost definită ca reducere a presiunii arteriale sistolice şi diastolice la administrarea unei anumite doze, exprimată ca modificarea înregistrată în grupul tratat minus modificarea din grupul placebo. Am clasificat reducerea presiunii sanguine ca "maximă" (două-şase ore după ultima doză) sau "minimă" (22-26 de ore). În studiile combinate, am considerat drept doză standard doza zilnică echivalentă a diferitelor medicamente denumită de noi "doza zilnică de întreţinere" din referinţele farmacologice.9-11 Am ajustat efectele întâmplătoare din modelele de regresie (separat pentru presiunea sanguină sistolică şi cea diastolică) legate de modificarea presiunii sanguine, din cadrul fiecărui tip de tratament, în funcţie de tipul de medicament, de doză (exprimată ca procent din doza standard), de valoarea uzuală a presiunii arteriale anterioare tratamentului, de determinarea minimului sau maximului presiunii arteriale şi de vârsta medie.

Am evaluat efectele adverse ce pot fi atribuite unui medicament ca fiind diferenţa de prevalenţă, dintre grupul tratat şi grupul placebo, în funcţie de numărul de participanţi care au acuzat una sau mai multe simptome, în cadrul studiilor ce au luat în considerare toate simptomele ce puteau fi determinate de medicamente (313 din 354 de studii, 88% din totalul participanţilor la cele 354 de studii), precum şi numărul de subiecţi care nu au mai continuat tratamentul din cauza simptomelor (305 studii, 84% dintre participanţi). Am exclus cefaleea deoarece atât datele publicate cât şi analiza noastră arată că numărul celor care au acuzat cefalee a fost mai mic în cazul pacienţilor trataţi, comparativ cu cei care au primit placebo. Efectele adverse metabolice înregistrate au fost: modificarea colesterolului seric şi a subtipurilor sale, a potasiului, a glucozei şi a acidului uric.

Am analizat datele pentru a vedea dacă efectul combinat a două medicamente din categorii diferite era aditiv în ceea ce priveşte scăderea presiunii arteriale şi efectele adverse. Dintre cele 354 de studii, 50 (119 comparaţii) au testat efectul a două categorii diferite de medicamente, administrate separat sau în asociere.

Rezultate

Cele 354 de studii au inclus 791 de grupuri de tratament, ce au testat medicamente diferite sau doze diferite ale aceluiaşi medicament, incluzând aproximativ 40 000 de participanţi care au urmat tratament şi 16 000 care au primit placebo. Pentru detalii privind cele 354 de studii individuale, dozele standard şi costul medicamentelor, puteţi obţine informaţii vizitând site-urile: www.smd.qmul.ac.uk/wolfson/bpchol şi http://www.bmj.com/.

Eficienţă

Monoterapie

Vezi site-ul bmj.com pentru relaţia doză-răspuns la cele cinci categorii de medicamente hipotensoare cu efect asupra presiunii arteriale sistolice (graficul pentru presiunea diastolică a fost similar). Liniile drepte sunt corespunzătoare datelor. Tabelul 1 arată reducerea medie a presiunii sanguine, în 24 de ore, determinată de jumătate din doza standard, doza standard şi dublul dozei standard pentru fiecare din cele cinci categorii de medicamente. În cadrul fiecărei doze, reducerea a fost de o similaritate remarcabilă pentru diferitele categorii de medicamente; au existat puţine diferenţe statistic semnificative şi nici o categorie de medicamente nu a fost efectiv mai eficientă decât alta. Scăderea presiunii arteriale a fost cu 20% mai mică atunci când s-a administrat jumătate din doza standard decât atunci când s-a administrat doza standard.

Tabelul 1. Eficienţa: reducerea medie* a presiunii sanguine, pe parcursul a 24 de ore (tratament minus placebo), în funcţie de categoria de medicament şi de doză  

  Reducerea presiunii sanguine (mm Hg) (95% CI) Jumătate din doza standard vs doza
Categoria de medicamente † Jumătate din doza standard Doza standard Dublul dozei standard standard: diferenţa proporţională (%)

Presiunea sanguină sistolică

Tiazide  

7.4 (6.6 la 8.2) 8.8 (8.3 la 9.4) 10.3 (9.4 la 11.2) 16
b-blocante   7.4 (6.6 la 8.3) 9.2 (8.6 la 9.9) 11.1 (10.2 la 12.0) 20

Inhibitori ACE  

6.9 (6.1 la 7.8) 8.5 (7.9 la 9.0) 10.0 (9.5 la 10.4) 19
Antagonişti ai receptorilor de angiotensină II   7.8 (7.1 la 8.6) 10.3 (9.9 la 10.8) 12.3 (11.7 la 12.8) 24

Blocante ale canalelor de calciu  

5.9 (5.2 la 6.6) 8.8 (8.3 la 9.2) 11.7 (11.0 la 12.3) 33
Toate categoriile : valoarea medie   7.1 (6.8 la 7.5) 9.1 (8.8 la 9.3) 10.9 (10.7 la 11.2) 22

Presiunea sanguină diastolică

Tiazide   3.7 (3.2 la 4.2) 4.4 (4.0 la 4.8) 5.0 (4.4 la 5.7) 16

b-blocante  

5.6 (5.0 la 6.2) 6.7 (6.2 la 7.1) 7.8 (7.1 la 8.4) 16
Inhibitori ACE   3.7 (3.2 la 4.2) 4.7 (4.4 la 5.0) 5.7 (5.4 la 6.0) 21

Antagonişti ai receptorilor de angiotensină II   

4.5 (4.2 la 4.8) 5.7 (5.4 la 6.0) 6.5 (6.2 la 6.8) 21
Blocante ale canalelor de calciu    3.9 (3.5 la 4.4) 5.9 (5.6 la 6.2) 7.9 (7.5 la 8.3) 34

Toate categoriile: valoarea medie   

4.4 (4.2 la 4.6) 5.5 (5.4 la 5.7) 6.5 (6.3 la 6.7) 20

ACE=enzima de conversie a angiotensinei
*Determinările reprezintă media pe 24 de ore, obţinută prin combinarea valorilor maxime şi minime estimate separate
†Exemple de doză zilnică standard pentru un medicament din fiecare categorie: bendroflumethazide 2,5 mg, atenolol 50 mg, lisinopril 10 mg, valsartan 80 mg, amlodipină 5 mg. Vezi site-ul www.smd.qmul.ac.uk/wolfson/bpchol pentru dozele standard ale tuturor medicamentelor.

Fiecare medicament din cadrul celor cinci categorii a determinat scăderea similară a presiunii sanguine. Unele medicamente ar putea fi mai eficiente decât altele, dar diferenţele sunt mici şi, în absenţa unor ipoteze anterioare, n-am putea să le identificăm. Medicamentele cele mai ieftine din fiecare clasă au fost la fel de eficiente ca şi cele mai scumpe.

Figura 1 arată că medicamentele au redus semnificativ nivelul presiunii arteriale faţă de valorile anterioare începerii tratamentului, deşi reducerea a fost accentuată pentru valori iniţiale mai mari. Pentru fiecare creştere cu 10 mm Hg a presiunii arteriale, anterioare tratamentului, scăderea presiunii arteriale prin administrarea unui singur medicament în doza standard a crescut, în medie, cu 1,0 mm Hg (95% interval de încredere 0,7 la 1,2), pentru presiunea sistolică, şi cu 1,1 mm Hg (0,8 la 1,4), pentru presiunea diastolică. Scăderea presiunii sanguine arătată în tabelul 1 este valabilă pentru toate studiile privind presiunea sanguină medie dinainte de tratament, respectiv de 154 mm Hg, cea sistolică şi de 97 mm Hg, cea diastolică.

Fig 1. Reducerea medie a presiunii sanguine (ajustată în funcţie de modificarea din grupul placebo; cu interval de încredere 95%) în funcţie de valoarea uzuală a presiunii sanguine anterioare tratamentului, din 354 de studii statistice, cu cea mai bună linie de ajustare

Terapia asociată

Cincizeci de studii (incluzând 119 comparaţii cu control placebo) au comparat medicamente din două categorii, separat şi împreună. Figura 2 ilustrează reducerea presiunii arteriale la administrarea simultană a două medicamente, comparativ cu reducerea estimată prin sumarea reducerii determinate de fiecare medicament în parte. În medie, punctele se situează în apropierea liniei de demarcaţie de 45 grade dintre valorile observate şi cele scontate. Suma reducerilor medii ale presiunii sanguine este apropiată de efectul observat al folosirii celor două medicamente în asociere, indicând un posibil efect aditiv (vezi bmj.com).

Cele 119 studii comparative au testat şase dintre cele 10 combinaţii posibile a două medicamente şi au evidenţiat un efect aditiv, ceea ce a sugerat că aceeaşi caracteristică ar putea-o prezenta şi administrarea combinată a trei medicamente, chiar dacă, până în prezent, nici un studiu nu a analizat efectul unei asocieri triple.

Fig 2. Studii care testează două medicamente hipotensoare, administrate separat şi în asociere: reducerea observată, ajustată în funcţie de placebo, a presiunii sanguine sistolice (tratament minus placebo) cu două medicamente asociate, comparativ cu reducerea scontată a presiunii sanguine obţinute prin însumarea reducerilor induse de fiecare medicament în parte. Suprafaţa fiecărui simbol este invers proporţională cu variaţia din studiul pe care-l reprezintă. Adaptată după Law şi colab.7

Tabelul 2 evidenţiază reducerea scontată a presiunii sanguine prin administrarea a unul, două şi trei medicamente hipotensoare la jumătate din doza standard. Reducerile sunt ajustate, faţă de cele din tabelul 1, la o valoare uzuală a presiunii sanguine anterioare tratamentului de 150/90 mm Hg, indicată de studiile de cohortă ca fiind valoarea medie aproximativă, la indivizii care au suferit un accident vascular cerebral sau un episod de IHD.7 Scăderea sub acţiunea a două şi, respectiv, trei medicamente se bazează pe efectul aditiv, dar este ajustată pentru presiunea sanguină mai joasă, dinaintea începerii tratamentului, pentru fiecare medicament succesiv (fig. 2). Prin asocierea a trei medicamente este de aşteptat ca presiunea sanguină sistolică să scadă cu aproximativ 20 mm Hg, iar cea diastolică, cu 11 mm Hg.

Tabelul 2. Eficienţa: efectele hipotensoare ale medicamentelor administrate în jumătate din doza standard, separat şi în asociere  

  Reducerea presiunii sanguine* (95% CI) 
  Un singur medicament Două medicamente Trei medicamente

Presiunea sanguină sistolică (mm Hg)

6.7 (6.1 la 7.2) 13.3 (12.4 la 14.1) 19.9 (18.5 la 21.3)
Presiunea sanguină diastolică (mm Hg) 3.7 (3.1 la 4.3) 7.3 (6.2 la 8.3) 10.7 (9.1 la 12.4)

*Reducerea presiunii sanguine ajustată în funcţie de valoarea uzuală a presiunii sanguine anterioară tratamentului, de 150/90 mm Hg, presiunea sanguină medie la indivizii în vârstă de 50-69 de ani care au un accident vascular cerebral sau un episod de afecţiune cardiacă ischemică.7  

Efectele adverse

Monoterapie

Vezi site-ul bmj.com pentru graficele ce arată diferenţa dintre prevalenţa participanţilor care au acuzat simptome, în grupul celor care au fost trataţi şi grupul celor care au primit placebo, în funcţie de doză. Relaţia doză-răspuns este clară pentru tiazide, b-blocante şi blocante ale canalelor de calciu. Tabelul 3, bazat pe liniile drepte din grafice, arată că tiazidele şi blocantele canalelor de calciu au determinat rareori simptome (2% şi 1,6%) la jumătate din doza standard, dar frecvent (9,9% şi 8,3%) la doza standard (P (pentru orientare) <0,001). b-blocantele au provocat simptome la 5,5% dintre pacienţi, când au fost administrate în jumătate din doza standard, şi la 7,5%, în doza standard (P=0,04). Tusea (3,9%) a fost, de fapt, singurul simptom determinat de inhibitorii de ACE şi nu a variat în funcţie de doză, ceea ce concordă cu studiile anterioare.12, 13 Nu au apărut simptome în exces la administrarea antagoniştilor de receptori de angiotensină II în doză standard sau la jumătate din doza standard.7 Tiazidele au fost singurele medicamente care au afectat funcţia sexuală, concluzie confirmată de un studiu amplu, pe termen lung.14 Prevalenţa simptomelor suficient de severe pentru a impune oprirea tratamentului (tratament minus placebo) a fost de 0,8% (0,3% la 1,4%), pentru b-blocante, 0,1% pentru tiazide şi inhibitori ACE, şi 0, pentru antagonişti ai receptorilor de angiotensină II şi (la jumătate din doza standard) blocante ale canalelor de calciu.

Tabelul 3. Efectele adverse ale medicamentelor: procentul de pacienţi care au prezentat una sau mai multe simptome ce pot fi atribuite tratamentului*, în funcţie de categoria de medicamente şi de doză, în studii statistice  

    Procentul (CI 95%) cu simptome (tratament minus placebo)†
Categoria de medicamente Nr. de studii Jumătate din doza standard Doza standard Dublul dozei standard
Tiazide 59 2.0 (-2.2 la 6.3) 9.9 (6.6 la 13.2) 17.8 (11.5 la 24.2)
b blocante 62 5.5 (0.3 la 10.7) 7.5 (4.0 la 10.9) 9.4 (3.6 la 15.2)
Inhibitori ACE    96 3.9 (-3.7 la 11.6) 3.9 (-0.5 la 8.3) 3.9 (-0.2 la 8.0)
Antagonişti ai receptorilor de angiotensină II    44 -1.8 (-10.2 la 6.5) 0 (-5.4 la 5.4) 1.9 (-5.6 la 9.3)
Blocante ale canalelor de calciu   96 1.6 (-3.5 la 6.7) 8.3 (4.8 la 11.8) 14.9 (9.8 la 20.1)

ACE=enzima de conversie a angiotensinei.
*Calculată ca diferenţa dintre proporţia de pacienţi din grupul tratat şi cei din grupul placebo care au prezentat una sau mai multe simptome, exclusiv cefaleea, semnificativ mai puţin frecventă la pacienţii care au primit tratament.
†Cele mai frecvente simptome: tiazide - ameţeală, impotenţă, greaţă, crampe musculare; b-blocante - extremităţi reci, oboseală, greaţă; inhibitori ACE - tuse; blocante ale canalelor de calciu - roşeaţa feţei, edem la nivelul gleznelor, ameţeală.7  

Efectele metabolice ale tiazidelor sunt în funcţie de doză (vezi bmj.com). Creşterea colesterolului seric a fost de 1%, la jumătate din doza standard, 3%, la doza standard şi 5%, la dublul dozei standard. Creşterea se referă la lipoproteinele cu densitate foarte joasă (VLDL), care se asociază doar în mică măsură cu aterogeneza. Tiazidele administrate la jumătate din doza standard au determinat, de asemenea, o uşoară scădere a potasiului seric (-6%), precum şi creşteri ale glicemiei (1%) şi ale concentraţiei serice a acidului uric (9%). Chiar şi la administrarea de doze standard, pierderea totală de potasiu este redusă (aproximativ 200 mmol/l) şi nu determină sporirea riscului de aritmie cardiacă.7, 15-19 Creşterea glicemiei este reversibilă, fără risc crescut de diabet manifest.20, 21 Ca urmare a asocierii dintre acidul uric din ser şi gută, consemnată în cadrul unui studiu de cohortă efectuat pe bărbaţi, ar fi de aşteptat ca creşterea medie, cu 9%, a acidului uric, la administrarea a jumătate din doza standard, să determine creşterea incidenţei gutei de la valoarea de bază, de 1,5 - la 100 de indivizi anual, la 2,4 - la 1 000 de indivizi anual (o creştere absolută mai mică de 1 la 1 000 pe an).22, 23 Guta este mai puţin frecventă la femei,23 iar creşterea absolută ar fi de aproximativ 1 la 10 000 pe an.

Nu au fost disponibile date suficiente pentru a examina efectul în funcţie de doză pentru celelalte patru categorii de medicamente.7 În şase studii referitoare la acţiunea b-blocantelor, colesterolul seric total a scăzut cu 3%. b-blocantele au determinat o creştere medie cu 2% (1% la 4%) a potasiului seric (10 studii) şi nu au indus modificări semnificative ale glicemiei sau ale acidului uric din ser.7 Inhibitorii de ACE şi antagoniştii receptorilor de angiotensină II au determinat creşterea potasiului seric din cauza efectului asupra aldosteronului: în 18 studii despre fiecare categorie de medicamente menţionate, creşterea medie a fost de 3% (2% la 5%). Blocantele canalelor de calciu nu au dus la creşterea glicemiei.

Terapia asociată

Din 50 de studii controlate cu placebo, care au testat, separat şi în asociere, medicamente din două categorii diferite, 33 au semnalat efecte adverse. În 66 de studii, administrarea unui singur medicament a provocat simptome, în medie, la 5,2% (3,6% la 6,6%) dintre participanţi (prevalenţa în grupul tratat minus placebo). În 33 de studii, administrarea a două medicamente în asociere a produs simptome în 7,5% dintre cazuri (5,8% la 9,3%), ceea ce reprezintă o valoare semnificativ mai mică decât cea de 10,4% (dublu faţă de 5,2%), scontată datorită efectului aditiv (P=0,03). Aşadar, un medicament nu potenţează efectul advers al altuia. Prevalenţa mai mică decât cea estimată în cazul asocierii a două medicamente ar putea sugera faptul că unii indivizi sunt mai susceptibili decât alţii să prezinte sau să semnaleze simptome.

Discuţii

Cele cinci categorii de medicamente au determinat reducerea similară a presiunii sanguine şi au fost eficiente indiferent de valoarea presiunii anterioare tratamentului (fig.1), întărind ideea că folosirea medicamentelor hipotensoare ar trebui să fie indicată nu doar de presiunea sanguină, cât mai ales de gradul total de risc individual.6 Pentru jumătate din doza standard, reducerea presiunii sanguine a fost cu numai 20% mai mică faţă de doza standard, dar efectele adverse au fost întâlnite mult mai rar. Eficienţa medicamentelor în asociere a fost aditivă, dar prevalenţa efectelor adverse a fost mai mică decât cea aditivă. Ca urmare, asocierea a două sau trei medicamente în doză scăzută este preferabilă administrării unuia sau a două medicamente în doza standard.

Dacă se coroborează reducerea presiunii sanguine, arătată în tabelul 2, cu estimarea asocierii dintre presiunea sanguină şi episoadele de îmbolnăvire, la vârsta de 60-69 de ani, din Prospective Studies Collaboration, rezultă că folosirea a unul, două şi trei medicamente în asociere, la jumătate din doza standard, ar reduce riscul de accident vascular cerebral cu 29%, 49% şi, respectiv, 63%, iar pe cel de IHD cu 19%, 34% şi, respectiv, 46%.1-7 Folosirea unuia dintre cele trei medicamente în doză standard (un inhibitor de ACE sau antagonist de receptori de angiotensină II, deoarece efectele adverse nu au fost mai mari pentru doza standard decât pentru jumătate din doza standard) ar reduce riscul de accident vascular cerebral cu 66%, iar pe cel de accident ischemic cardiac IHD cu 49%.

Concluziile noastre, cu excepţia a două, se bazează pe dovezi directe. Nici un studiu nu a analizat direct efectul combinat a trei agenţi terapeutici asupra presiunii sanguine, dar există un efect aditiv, acesta fiind evidenţiat în cazul multor combinaţii de două medicamente. Studiile statistice nu au testat efectul combinat a două sau trei medicamente asupra incidenţei accidentelor vasculare cerebrale sau IHD, dar cele de cohortă arată o relaţie continuă între presiunea sanguină şi riscul de apariţie al acestor afecţiuni,1-3 confirmată de studii statistice privind efectul monoterapiei pentru numeroase valori tensionale anterioare începerii tratamentului.4-7  

Care este stadiul cunoştinţelor în domeniu

Medicamentele hipotensoare previn accidentele vasculare cerebrale şi afecţiunile cardiace, dar nu se ştie dacă sunt utilizate optim în combinaţii, şi dacă da, în ce doze

Ce informaţii noi aduce studiul de faţă

Eficienţa a cinci categorii de medicamente este similară pentru dozele standard şi doar cu 20% mai redusă pentru jumătate din doza standard; efectele adverse sunt întâlnite mult mai rar pentru jumătate din doza standard decât pentru doza standard

Medicamentele sunt eficiente indiferent de valorile presiunii sanguine înregistrate înainte de începerea tratamentului

Scăderea presiunii sanguine la administrarea unei combinaţii de medicamente este aditivă; efectele adverse nu sunt aditive

Folosirea a trei medicamente hipopresoare, asociate, în doză mică, ar reduce riscul de accident vascular cerebral cu două treimi şi pe cel de afecţiune cardiacă la jumătate
 

Trei medicamente asociate în doze joase au un efect preventiv important, diminuând cu două treimi riscul de accident vascular cerebral şi reducându-l la jumătate pe cel de IHD, cu o prevalenţă mai mică a efectelor adverse. Este de dorit ca terapia asociată cu doze joase să reprezinte prima opţiune pentru scăderea presiunii sanguine; de asemenea, ar trebui extinsă indicaţia de folosire a medicamentelor hipotensoare.

Contribuţii: Vezi bmj.com

Finanţare:Absentă.

Conflict de interese: NJW şi MRL au solicitat aprobarea unui brevet privind formula unei pilule combinate care reduce simultan patru factori de risc cardiovascular.

Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials
 
BMJ 2003;326:1427-31

Department of Environmental and Preventive Medicine,Wolfson Institute of Preventive Medicine, Barts and the London, Queen Mary's School of Medicine and Dentistry, University of London, London EC1M 6BQ
M R Law
professor
N J Wald professor
J K Morris senior lecturer
R E Jordan research assistant
Correspondence to: M R Law mailto:m.r.law@qmul.ac.uk

Bibliografie

1 Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-13.

2 Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Blood pressure and cardiovascular disease in the Asia Pacific region. J Hypertens 2003;21:707-16.

3 MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease: part 1, prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990;335:765-74.

4 Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease: part 2, short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335:827-38.

5 PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindoprilbased blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.

6 Law MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrutiny BMJ 2002;324:1570-6.

7 Law M,Wald N, Morris J. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction and strokes: a new preventive strategy. Health Technol Assess 2003; in press.

8 Seedat YK. Varying responses to hypotensive agents in different racial groups: black versus white differences. J Hypertens 1989;7:515-8.

9 British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary: September 2001. London: BMJ Books, 2001.

10 Reynolds JEF, ed. Martindale: the extra pharmacopoeia. London: Royal Pharmaceutical Society, 1996.

11 Monthly Index of Medical Specialties (MIMS): August 2001. London: Haymarket Medical, 2001.

12 Coulter DM, Edwards IR. Cough associated with captopril and enalapril. BMJ 1987;294:1521-3.

13 Israili ZH, Dallas Hall Z. Cough and angioneurotic edema associates with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Ann Intern Med 1992;117:234-42.

14 Grimm RH, Grandits GA, Prineas RJ, McDonald RH, Lewis CE, Flack JM, et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Hypertension 1997;29:8-14.

15 Freis ED. Critique of the clinical importance of diuretic-induced hypokalemia and elevated cholesterol level. Arch Intern Med 1989;149:2640-8.

16 Kaplan NM, Carnegie A, Raskin P, Heller JA, Simmons M. Potassium supplementation in hypertensive patients with diuretic-induced hypokalemia. N Engl J Med 1985;312:746-9.

17 Papademetriou V, Price M, Johnson E, Smith M, Freis ED. Early changes in plasma and urinary potassium in diuretic-treated patients with systemic hypertension. Am J Cardiol 1984;54:1015-9.

18 Wilkinson PR, Issler H, Hesp R, Raftery EB. Total body and serum potassium during prolonged thiazide therapy for essential hypertension. Lancet 1975;1:759-62.

19 Papademetriou V, Burris JF, Notargiacomo A, Fletcher RD, Freis ED. Thiazide therapy is not a cause of arrhythmia in patients with systemic hypertension. Arch Intern Med 1988;148:1272-6.

20 Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342:905-12.

21 Murphy MB, Lewis PJ, Kohner E, Schumer B, Dollery CT. Glucose intolerance in hypertensive patients treated with diuretics; a fourteen-year follow-up. Lancet 1982;2:1293-5.

22 Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO. Asymptomatic hyperuricemia: risks and consequences in the normative aging study. Am J Med 1987;82:421-6.

23 Greenberg G, Brennan PJ, Miall WE. Effects of diuretic and beta-blocker therapy in the Medical Research Council trial. Am J Med 1984;76(2A): 45-51.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Oana Darabă
Autor: