Cuantificarea efectului statinelor asupra LDL-colesterolului, bolii ischemice cardiace şi accidentelor vasculare cerebrale: studiu sistematic şi metaanaliză

Rezumat

Obiective: Determinarea efectului statinelor de diminuare a concentraţiilor serice de LDL-colesterol şi a incidenţei evenimentelor provocate de boala ischemică cardiacă (BIC - IHD) şi de accidentele vasculare cerebrale (AVC), luând în considerare medicamentul, doza şi durata tratamentului.

Planul studiului: Trei metaanalize: 164 de studii clinice, statistice, controlate cu placebo, pe termen scurt, privind şase statine şi scăderea LDL-colesterolului, 58 de studii clinice statistice despre diminuarea colesterolului prin orice mijloace şi despre evenimentele de boală ischemică cardiacă, nouă studii tip cohortă şi aceleaşi studii clinice despre accidentele vasculare cerebrale.

Principalii parametri urmăriţi: Reducerea LDL-colesterolului în funcţie de statină şi de doză; reducerea evenimentelor de BIC (IHD) şi accidente vasculare cerebrale (AVC) pentru o reducere specificată a LDL-colesterolului.

Rezultate: Reducerile LDL-colesterolului (în cele 164 de studii clinice) au fost 2,8 mmol/l (60%) cu rosuvastatin 80 mg/zi, 2,6 mmol/l (55%) cu atorvastatin 80 mg/zi, 1,8 mmol/l (40%) cu atorvastatin 10 mg/zi, lovastatin 40 mg/zi, simvastatin 40 mg/zi sau rosuvastatin 5 mg/zi, toate pornind de la o concentraţie de 4,8 mmol/l, înaintea tratamentului. Pravastatina şi fluvastatina au determinat reduceri mai mici. În cele 58 de studii clinice, pentru o reducere a LDL-colesterolului cu 1,0 mmol/l, riscul de evenimente de BIC a fost diminuat cu 11%, în primul an de tratament, cu 24%, în al doilea an, cu 33%, în anii trei-cinci şi cu 36% în anii următori (P<0,001). Evenimentele de BIC au fost reduse cu 20%, 31% şi 51% în experimentele grupate de reducerea LDL-colesterolului (valori medii de 0,5 mmol/l, 1,0 mmol/l şi 1,6 mmol/l) după ce au fost excluse rezultatele din primii doi ani de tratament (P<0,001). După câţiva ani, o scădere de 1,8 mmol/l ar reduce evenimentele de BIC (estimativ) cu 61%. Rezultatele din aceleaşi 58 de studii clinice, coroborate cu rezultate din nouă studii tip cohortă, arată că scăderea LDL-colesterolului determină diminuarea tuturor accidentelor vasculare cerebrale cu 10% pentru 1 mmol/l de reducere şi 17% pentru 1,8 mmol/l reducere. Estimările evidenţiază tendinţa experimentelor de a recruta persoane cu boală vasculară, în rândul cărora efectul reducerii LDL-colesterolului asupra accidentelor vasculare cerebrale este sporit de existenţa unui risc de producere a accidentelor tromboembolice (mai degrabă decât hemoragice) mai mare faţă de cel la care sunt expuşi indivizii din populaţia generală.

Concluzii: Statinele pot determina diminuarea concentraţiei de LDL-colesterol cu o medie de 1,8 mmol/l, care reduce riscul de evenimente de BIC cu aproximativ 60% şi pe cel de accidente vasculare cerebrale cu 17%.

Introducere

Statinele sunt foarte eficiente în reducerea concentraţiilor de colesterol seric şi în prevenirea bolii ischemice cardiace (BIC).1-3 Rămân, totuşi, trei probleme. Nu ştim cu cât reduc diferitele statine, în diferite doze, concentraţiile de LDL-colesterol. În al doilea rând, a fost subestimat efectul complet al statinelor în prevenirea evenimentelor de BIC datorită faptului că, pe de-o parte, nu au fost verificate cazurile de BIC din primii doi ani (înainte de atingerea efectului complet4), iar pe de altă parte, s-au utilizat statine mai puţin eficiente, multe dintre rezultatele studiilor fiind afectate de necooperarea subiecţilor la regimul alocat. În al treilea rând, există un paradox în faptul că metaanalizele din experimentele statistice arată că statinele reduc cu circa 30 % incidenţa accidentelor vasculare cerebrale,5-8 dar studiile pe cohorte nu evidenţiază nici o asociere între concentraţiile de colesterol seric şi AVC.9

Metode

Au fost efectuate trei analize. Prima a fost metaanaliza a 164 de experimente pe termen scurt (câteva săptămâni), care au controlat statistic, cu placebo, şase statine (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin şi rosuvastatin (comercializat recent)), în doze fixe.w1-w164 Metaanalizele au examinat eficienţa reducerii colesterolului total şi a fracţiunii LDL prin doză, precum şi concentraţiile colesterolului seric dinaintea tratamentului. Pentru a estima scăderea riscului prin reducerea LDL-colesterolului şi prin durata tratamentului, a doua metaanaliză a inclus 58 de studii statistice (inclusiv opt dintre cele 164 de mai sus) asupra scăderii concentraţiei colesterolului seric prin orice metodă şi asupra evenimentelor de BIC. Datele obţinute actualizează analizele din anul 1994.4, 10, 11 În a treia analiză am examinat datele din nouă studii pe cohorte şi din cele 58 de studii statistice pentru a determina efectul unei scăderi a concentraţiei de LDL-colesterol asupra accidentelor vasculare cerebrale tromboembolice, hemoragice, letale şi non-letale.

164 de studii pe termen scurt asupra statinelor şi scăderii LDL-colesterolului

Am cercetat bazele de date ale Medline, Cochrane Collaboration şi Web of Science (vezi www.smd.qmul.ac.uk/wolfson/bpchol şi bmj.com pentru lista completă de referinţew1-w164). Am inclus toate experimentele dublu orb, cu control placebo, fără a lua în considerare vârsta sau boala pacienţilor. Participanţii din cele mai multe studii clinice erau sănătoşi, având o concentraţie a lipidelor peste medie. Am exclus atât studiile clinice fără grup placebo, cu o durată mai scurtă de două săptămâni, care foloseau doze variabile (titrând) sau combinaţii de droguri hipocolesterolemiante, cât şi pe cele în care fie ordinea perioadelor de tratament şi placebo din experimentele transversale nu era eşantionată aleator, fie pacienţii aveau insuficienţă renală cronică ori transplant de organe. Eficienţa drogului a fost definită ca reducerea concentraţiei de LDL-colesterol pentru o doză dată, exprimată ca modificarea din grupul sau perioada tratate minus cea din grupul sau perioada placebo.

58 de studii statistice despre reducerea colesterolului seric (prin orice metode) şi a evenimentelor de BIC

Am căutat în literatură alte metode decât statinele pentru reducerea concentraţiilor colesterolului seric; am regăsit criteriile noastre în 58 de experimente. Le-am exclus pe cele în care erau modificaţi alţi factori decât lipidele, scăderea LDL-colesterolului era sub 0,2 mmol/l, se înregistrau mai puţin de cinci evenimente de BIC sau nu exista nici un grup de control. Am definit evenimentele de BIC ca decese determinate de boala ischemică cardiacă sau infarct miocardic non-letal, ignorând evenimentele ulterioare la un individ şi excluzând infarctele "silenţioase". La fiecare studiu am determinat numărul de evenimente de BIC separat pentru primul an, al doilea, anii trei-cinci şi anul şase şi mai mult de la intrarea în experiment.

Am combinat rata probabilităţii (trataţi/placebo) evenimentelor de boală, stratificate în funcţie de durata tratamentului planificat, ce a condus la estimările prezentate. Fiecare rezultat din studiu a fost standardizat la o scădere de 1,0 mmol/l a LDL-colesterolului.

Nouă studii pe cohorte şi 58 de studii statistice despre colesterolul seric şi accidentele vasculare cerebrale

Am identificat nouă studii pe cohorte despre concentraţia colesterolului seric şi accidentele vasculare cerebrale care făceau distincţia între accidentele tromboembolice şi cele hemoragice, prin tomografie computerizată sau autopsie. Am intrat pe Medline (1980-octombrie 2002). Am determinat valorile diferite ale incidenţei pentru o diferenţă de 1,0 mmol/l între concentraţiile de LDL-colesterol. Au fost combinate date despre accidentele vasculare cerebrale din 58 de studii clinice statistice. Pentru mai multe detalii despre toate analizele noastre statistice, consultaţi lucrarea de pe bmj.com.

Rezultate

164 de studii pe termen scurt despre statine şi reducerea LDL-colesterolului

Detalii despre aceste studii se găsesc pe bmj.com. Au fost aproximativ 24 000 de persoane tratate şi 14 000 de participanţi în grupul placebo.

Vezi bmj.com pentru relaţiile doză-răspuns pentru dozele testate (2,5-30 mg/zi). Tabelul 1 arată reducerile concentraţiilor de LDL-colesterol, estimate în funcţie de statină şi de doză (vezi fig. 1 pe bmj.com), standardizate faţă de concentraţia medie de LDL-colesterol anterioară tratamentului instituit în studiile clinice (4,8 mmol/l; aproximativ media la indivizii care au un eveniment de BIC). Rosuvastatin 5 mg/zi, atorvastatin 10 mg/zi, lovastatin şi simvastatin 40 mg/zi au redus concentraţia de LDL-colesterol cu aproximativ 35% (1,8 mmol/l), dar fluvastatinul şi pravastatinul au determinat reduceri mai mici chiar la cele mai mari doze testate (80 mg/zi). Rosuvastatin 10 mg/zi, atorvastatin 20 mg/zi, lovastatin şi simvastatin 80 mg/zi au redus concentraţia de LDL-colesterol cu aproximativ 45% (2,1 mmol/l) şi rosuvastatin 80 mg/zi cu circa 60% (2,8 mmol/l).

Tabelul 1. Reducerile absolute* (mmol/l) (cu interval de încredere 95%) şi procentajul reducerilor† concentraţiei serice de LDL-colesterol în funcţie de statină şi de doza zilnică (estimări din 164 de studii cu control placebo)  

  Doza zilnică (mg)
Statina 5 10 20 40 80
Atorvastatin 1.51(1.28-1.74),31% 1.79(1.62-1.97),37% 2.07(1.90-2.25),43% 2.36(2.12-2.59),49% 2.64(2.31-2.96),55%
Fluvastatin 0.46(0.18-0.75),10% 0.74(0.55-0.93),15% 1.02(0.90-1.13),21% 1.30(1.19-1.41),27% 1.58(1.40-1.76),33%
Lovastatin    1.02(0.71-1.34), 21% 1.40(1.21-1.59), 29% 1.77(1.60-1.94), 37% 2.15(1.86-2.43), 45%
Pravastatin 0.73(0.54-0.92), 15% 0.95(0.83-1.07), 20% 1.17(1.10-1.23), 24% 1.38(1.31-1.46), 29% 1.60(1.46-1.74), 33%
Rosuvastatin 1.84(1.74-1.94), 38% 2.08(1.98-2.18), 43% 2.32(2.20-2.44), 48% 2.56(2.42-2.70), 53% 2.80(2.63-2.97), 58%
Simvastatin 1.08(0.93-1.22), 23% 1.31(1.22-1.40), 27% 1.54(1.46-1.63), 32% 1.78(1.66-1.90), 37% 2.01(1.83-2.19), 42%

Reducerile absolute sunt standardizate la concentraţia serică obişnuită de LDL-colesterol de 4,8 mmol/l înainte de tratament (concentraţia medie în experimente)
†Reducerile procentuale sunt independente de concentraţia LDL-colesterolului anterioară tratamentului; intervalurile de încredere 95% aplicate reducerilor procentuale pot fi deduse prin împărţirea la 4,8 a celor aplicate reducerilor absolute  

Statinele au scăzut semnificativ LDL-colesterolul faţă de toate concentraţiile anterioare tratamentului. Reducerile absolute (în mmol/l) erau mai mari la persoanele care aveau concentraţii iniţiale mai mari; procentul reducerilor era independent de acestea. Scăderile concentraţiei colesterolului total şi ale fracţiunii LDL au prezentat corelaţii strânse în studii (r=0,83). Statinele au crescut HDL-colesterolul în medie cu 0,07 mmol/l (0,06 mmol/l - 0,08 mmol/l), fără un efect clar determinat de doză.

58 de studii despre reducerea colesterolului seric prin orice metode şi evenimentele de boală ischemică cardiacă

Cele 58 de studii au inclus 76 359 de participanţi trataţi şi 71 962 de martori, cu 5 440 şi, respectiv, 7 102 evenimente de BIC: 52% dintre subiecţi aveau boli vasculare cunoscute în momentul admiterii în studiu. Vezi tabelele A şi B, pe bmj.com, pentru detalii.

Tabelul 2 evidenţiază diminuarea evenimentelor de BIC, determinată de durata tratamentului; fiecare rezultat este standardizat la o reducere de colesterol de 1,0 mmol/l (aproximativ reducerea medie din studii). În primul an, reducerea a fost 11%, în al doilea 24% şi în primul şi al doilea an, rezultatele combinate au fost 18%. Reducerea în anii trei, patru şi cinci, combinaţi, a fost de 33%, iar pentru anul şase şi următorii a fost 36%. Riscul reducerii a fost similar pentru evenimentele de BIC letale şi non-letale, pentru diferite metode de reducere a colesterolului seric (fibraţi, rezine, niacină, statine sau modificări ale dietei) şi la participanţii cu sau fără boli vasculare la admiterea în studiu.

Tabelul 2. Reducerea riscului (interval de încredere 95%) evenimentelor de boală ischemică cardiacă* pentru o scădere de 1,0 mmol/l a concentraţiei colesterolului seric, în funcţie de numărul anului din studiu (58 de studii clinice)  

Anul din studiu % reducerea riscului
Primul an 11 (4 - 8)
Al doilea an 24 (17 - 30)
Anii 3 - 5 33 (28 - 37)
Anul şase şi următorii 36 (26 - 45)

*Decese determinate de boala ischemică cardiacă şi infarct miocardic non-letal  

Studiile au tendinţa să se adune în trei grupuri, cu o reducere medie a LDL-colesterolului de 0,5 mmol/l (n=21), 1,0 mmol/l (n=24) şi 1,6 mmol/l (n=5). Cu o reducere în LDL-colesterol de circa 0,5, 1,0 şi 1,6 mmol/l, scăderea evenimentelor de BIC după doi sau mai mulţi ani de tratament au fost de 20%, 31% şi, respectiv, 51%; cu cât scade mai mult LDL-colesterolul, cu atât este mai mare reducerea evenimentelor de BIC.

Colesterolul seric şi accidentele vasculare cerebrale

Nouă studii pe cohorte

Analiza datelor din nouă studii pe cohortew201-w209 a arătat o reducere cu 15% (6% - 21%) a accidentelor vasculare cerebrale tromboembolice (P<0,001) şi o creştere cu 19% (10%-29%) a accidentelor vasculare hemoragice (P<0,001) pentru o scădere de 1,0 mmol/l a concentraţiei de LDL-colesterol. Aceste efecte opuse explică, într-o metaanaliză de studii pe cohorte, absenţa unei asociaţii între colesterolul seric şi accidentele vasculare cerebrale. În general, studiile înregistrează doar accidentele vasculare letale, iar decesele determinate de cele două tipuri de accidente se anulează deoarece, la vârsta de 60 de ani (media de vârstă din studii), aproximativ jumătate dintre accidentele vasculare cerebrale letale sunt tromboembolice şi jumătate hemoragice.12 w210-214 Cum 76% dintre cele non-letale sunt tromboembolice şi 24% sunt hemoragice, iar 71% din toate sunt tromboembolice şi 29% hemoragice, scăderea estimată în AVC non-letale (circa 1 mmol/l reducere a LDL-colesterolului) este de 7% (o reducere de 15% la 71% plus o creştere de 19% la 24%).12 Asemănător, scăderea scontată pentru toate tipurile de AVC este de 6%.

58 de studii controlate despre reducerea colesterolului (prin orice metode) şi AVC

Cincizeci şi şase dintre cele 58 de studii clinice au consemnat date despre decesele determinate de AVC (deşi în 21 de experimente nu a avut loc nici un deces) şi 40 au consemnat AVC non-letale (în 10 nu a avut loc nici unul) (vezi tabelele A şi B de pe bmj.com, pentru detalii).

Tabelul 3 conţine principalele rezultate despre AVC din studiile statistice şi rezultatele scontate din cele nouă studii pe cohorte, standardizate la o reducere de 1,0 mmol/l a LDL-colesterolului. Riscul de producere a AVC în toate studiile clinice a fost redus, în medie, cu 20% (P<0,001), dar variază. La indivizii fără boală vasculară cunoscută, reducerea a fost aceeaşi (-6%) ca şi rezultatele din studiile pe cohorte, dar la cei cu boli vasculare preexistente a fost mai mare (-22% faţă de -6%; P<0,001). Probabil că respectiva diferenţă apare deoarece accidentele vasculare cerebrale tromboembolice sunt mai comune la persoanele cu boli vasculare în antecedente, astfel încât ele vor face, în marea lor majoritate, accidente tromboembolice. Scăderea concentraţiei de LDL-colesterol previne AVC tromboembolice, nu şi pe cele hemoragice, explicând manifestarea, în acest grup, a efectului mai puternic decât cel estimat . Aşa se explică şi faptul că scăderea AVC non-letale este mai mare decât era de aşteptat - tabelul 3 (-23% faţă de -7%; P<0,001), având în vedere că majoritatea cazurilor de AVC non-letale sunt tromboembolice.

Tabelul 3. Modificarea riscului de AVC (probabilitatea relativă a reducerii) pentru o scădere a LDL-colesterolului de 1,0 mmol/l în studiile clinice statistice şi estimările din analiza studiilor pe cohortă (fig. 2) în funcţie de existenţa sau nu, în antecedente, a unei boli vasculare, la admiterea în studiu, şi dacă AVC a fost tromboembolic ori hemoragic, letal sau non-letal  

  Studiile clinice statistice
Categorie Nr de trialuri Nr de evenimente Estimarea modificării riscului în % (interval de încredere 95%) Estimarea modificării riscului în studiile pe cohorte† în %(interval de încredere 95%)
Toate AVC  41 3319 -20*(-14 - -26) -
Toate AVC la indivizii cu boală vasculară preexistentă 32†  2311 -22*(-28 - -16) -

Toate AVC la indivizii fără boală vasculară în antecedente

7† 752 -6(-22 - 14) -6++(-12 - 1)
AVC tromboembolice 8 1204 -28*(-35 - -20) -15*(-21 - -6)
AVC hemoragice 8 149 -3(-35 - 47) 19*(10-29)

AVC letale

56 678 -2(-17 - 16) 0†§ (-6 - 6)
AVC non-letale 40 2519 -23*(-29 - -16) -7††(-13 - -1)

*P<0.001
†Au fost omise studiile clinice care, la admiterea în experiment, aveau un număr similar de pacienţI cu sau fără boală vasculară în antecedente, cu excepţia unuia singur, în care au fost disponibile numere separate.w168
††Din datele din fig. 2 (ţinând cont, acolo unde era necesar, de proporţia de AVC non-letale şi de toate cazurile de AVC tromboembolice şi hemoragice).
§Metaanaliza a 45 de studii pe cohorte (în care aproape toate AVC înregistrate au fost letale) a dat rezultate similare (2, -1 la 6).

Pentru persoanele din aceste studii, în care 80% dintre cazurile de AVC au fost semnalate la subiecţi cu boală vasculară în antecedente, este specifică reducerea cu 20% a AVC pentru o scădere a LDL-colesterolului cu 1,0 mmol/l. În populaţia generală, datele înregistrate arată că aproximativ 25% dintre primele AVC se produc la indivizi cu boli vasculare în antecedente.w217-w219 De aceea, o micşorare cu 1,0 mmol/l a LDL-colesterolului ar reduce AVC în populaţia generală cu 10% (25% din cea de 22% la persoanele cu boală vasculară preexistentă şi 75% din scăderea de 6%, la persoanele fără boală vasculară în antecedente, din tabelul 3).

Efecte adverse

Patruzeci şi opt dintre cele 164 de studii clinice despre statine şi LDL-colesterol au raportat numărul de participanţi cu unul sau mai multe simptome, posibil determinate de medicament (1 063/1 4197 care primesc tratament cu statine şi 923/10 568 placebo). Metaanaliza datelor respective arată că nu există un risc excesiv la persoanele care primesc statine. În medie, numărul de pacienţi trataţi, care au prezentat simptome, a fost cu 1% mai mic decât al celor care luaseră placebo.

Singurele efecte adverse cunoscute ale statinelor sunt rabdomioliza şi insuficienţa hepatică din hepatită. Riscurile absolute sunt scăzute. În experimentele despre statine şi despre evenimentele de boală, cu aproximativ 35 000 de indivizi şi 158 000 de persoane / an de observaţie atât în grupurile tratate cât şi în cele placebo (vezi tabelul A pe bmj.com), rabdomioliza a fost diagnosticată la opt persoane tratate şi la cinci pacienţi care au luat placebo, fără a se înregistra o boală serioasă sau vreun deces. Din 1987 până în mai 2001, asociaţia Food and Drug Administration (Administraţia Alimentelor şi a Medicamentelor) a înregistrat, în SUA, 42 de decese determinate de rabdomioliză, atribuabilă statinelor,13 respectiv o rată de circa unu la un milion persoane / an de utilizare. Nu au existat cazuri de insuficienţă hepatică în experimente. Din 1987 până în mai 2000, asociaţia Food and Drug Administration a înregistrat 30 de cazuri de insuficienţă hepatică ce poate fi atribuită statinelor,14 respectiv, tot o rată de circa unu la un milion persoane / ani de utilizare.

Grija pentru riscul scăderii colesterolului seric a fost rezolvată prin studii anterioare,7, 11 fapt confirmat de datele din cele 58 de studii statistice despre scăderea colesterolului şi evenimentele de boală. Rata probabilităţii (persoane tratate/placebo) pentru o scădere de 1,0 mmol/l a colesterolului seric a fost 0,87 (0,73-1,03; 675 de decese) pentru bolile vasculare altele decât insuficienţa cardiacă şi AVC, 1,06 (0,96 - 1,16; 2 293 de decese) pentru cancer, 0,94 (0,72-1,23; 324 de decese) pentru răni şi suicid, şi 0,88 (0,78-1,01; 1 363 de decese) pentru alte boli decât cele circulatorii şi cancer.

Discuţii

Studiile statistice arată, în mod direct, că o reducere a LDL-colesterolului de 1,6 mmol/l înjumătăţeşte riscul de apariţie a evenimentelor provocate de boala ischemică cardiacă după doi ani de tratament şi că o asemenea reducere poate fi atinsă prin administrarea de doze mici ale unor statine (de pildă, simvastatin 20 mg/zi, tabelul 1). Anumite statine determină o reducere mai pronunţată (de exemplu, 2,6 mmol/l cu atorvastatin 80 mg/zi şi 2,8 mmol/l cu rosuvastatin 80 mg/zi), ceea ce ar duce la reducerea marcată a evenimentelor de BIC. Diminuarea corespunzătoare a riscului, proporţională cu o scădere atât de mare a concentraţiei de LDL-colesterol, nu se observă în mod direct din experimentele clinice, dar poate fi determinată din studiile pe cohorte, după cum se remarcă şi că rezultatele din studiile clinice şi cele pe cohorte sunt asemănătoare dacă sunt excluse datele din primii doi ani de tratament.

 Datele din studiile pe cohorte publicate preconizează că, la vârsta de 60 de ani, o reducere de 2,2 mmol/l a concentraţiei serice de LDL-colesterol (care poate fi atinsă utilizând atorvastatin 40 mg/zi, lovastatin 80 mg/zi sau rosuvastatin 20 mg/zi) ar reduce riscul de boală ischemică cardiacă cu aproape 70%.9 Totuşi, efectele adverse sunt şi în funcţie de doză,13 iar rosuvastatina nu este testată suficient. Având în vedere faptul că doze moderate de statine reduc substanţial riscul de evenimente de BIC, ar fi prudent să selectăm dozele folosite în mod obişnuit ale celor mai vechi droguri din uzul general. Ar fi şi o variantă mai ieftină dacă ţinem cont de faptul că simvastatina urmează a fi brevetată în 2003, iar lovastatina are deja licenţa. La doze de 40 mg/zi, aceste droguri scad LDL-colesterolul cu 1,8 mmol/l, ceea ce poate reduce evenimentele de BIC, la vârsta de 60 de ani, cu 61% (51% - 71%).9 Rezultatul este aproape dublul efectului preventiv comun, recunoscut, de 30%.1-3

Motive de subestimare a efectului asupra bolii ischemice cardiace

De ce sunt estimările curente atât de mici? În primul rând, cinci dintre cele mai mari şapte studii clinice despre statine au folosit pravastatina, care este relativ mai puţin eficientă (tabelul 1). În al doilea rând, riscul scade relativ puţin în primii doi ani, iar includerea acestor prime evenimente subestimează efectul preventiv. În al treilea rând, o problemă specifică pentru aceste studii clinice a fost subestimarea efectului farmacologic preventiv, datorată necomplianţei pacienţilor la protocol (cei trataţi nu luau tabletele, iar cei din grupul placebo primeau statine).

Care este stadiul cunoştinţelor în domeniu

Statinele scad LDL-colesterolul, dar nu este definită clar amploarea efectului terapeutic specific, determinat de fiecare dintre statinele folosite

Statinele previn bolile de inimă, dar efectul lor a fost subestimat de metaanalizele din studiile statistice

Nu este precizat efectul statinelor asupra riscului de accidente vasculare cerebrale

Ce informaţii noi aduce studiul de faţă

Simvastatin 40 mg/zi, lovastatin 40 mg/zi şi atorvastatin 10 mg/zi determină scăderea LDL-colesterolului cu circa 37% faţă de orice valoare a concentraţiei iniţiale

Aceste intervenţii reduc riscul de evenimente ale bolii ischemice cardiace la vârsta de 60 de ani, cu 61%, cât se estimează pe termen lung, scăderea fiind mică în primul an, dar ajungând la 51% începând cu al treilea an de administrare a medicaţiei

Intervenţiile reduc cu 17% riscul general de AVC, prevenind numai accidentele vasculare tromboembolice, nu şi pe cele hemoragice

Efectele reducerii LDL-colesterolului asupra accidentelor vasculare cerebrale

Reducerea generală estimată, de 10%, a AVC (risc relativ de 0,90) pentru o scădere de 1,0 mmol/l a LDL-colesterolului, este echivalentă cu o reducere de 17% (9% - 25%) a AVC pentru o scădere de 1,8 mmol/l a LDL-colesterolului, uşor de realizat cu o statină (după cum 0,901,8/1 = risc relativ de 0,83). Interpretarea rezultatelor din studiul de cohortă care arată o incidenţă mai mare de AVC hemoragic pentru o concentraţie mai mică de LDL-colesterol este nesigură. În studiile statistice au fost identificate prea puţine AVC hemoragice pentru a rezolva această nesiguranţă. Nu poate fi exclus un risc crescut, ceea ce n-ar trebui să determine excluderea folosirii statinelor în prevenirea bolilor cardiovasculare. Un lucru este clar: statinele reduc substanţial evenimentele de boală ischemică cardiacă (cu 61%) şi previn accidentele vasculare cerebrale, per total, cu 17%, efectul profilactic fiind accentuat în privinţa AVC non-letale, dar slab asupra riscului de accidente fatale. Orice exces posibil de AVC hemoragic este depăşit de efectul protector faţă de evenimentele de BIC şi AVC tromboembolice.

Mulţumim următorilor autori pentru datele nepublicate din trialuri: V Athyros (GREACE w173), M Bortolini şi P Serruys (LIPSw174), A Tonkin şi A Kirby (LIPIDw183), T Pedersen şi T Cook (4Sw156) şi G Steiner (DAISw200), ca şi al autorilor notificaţi în lucrarea precedentă.4 Mulţumim, de asemenea, lui Leo Kinlen pentru comentariile sale asupra manuscrisului.

Contribuţii: vezi bmj.com

Finanţare: ARR a fost sprijinită de fondurile programului NHS de cercetare şi dezvoltare. Garantul îşi asumă întreaga responsabilitate pentru realizarea studiului, a avut acces la date şi a controlat decizia de publicare.

Conflict de interese: NW şi ML au realizat o cerere de brevetare pentru formula unei pilule combinate care reduce simultan patru factori de risc cardiovasculari.

Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis
 
BMJ 2003;326:1423-27

Department of Environmental and Preventive Medicine,Wolfson Institute of Preventive Medicine, Barts and the London, Queen Mary's School of Medicine and Dentistry University of London, London EC1M 6BQ
M R Law
professor
N J Wald professor
A R Rudnicka lecturer
Correspondence to: M R Law mailto:m.r.law@qmul.ac.uk 


Bibliografie

1 LaRosa JC, He J,Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease. JAMA 1999;282:2340-6.

2 Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Use of lipid lowering drugs for primary prevention of coronary heart disease: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2000;321:1-5.

3 Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinical benefit. Impact on statin trials. Circulation 1998;97:946-52.

4 Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-72.

5 Crouse JR, Byington RP, Furberg CD. HMG-CoA reductase inhibitor therapy and stroke risk reduction: an analysis of clinical trials data. Atherosclerosis 1998;138:11-24.

6 Blauw GJ, Lagaay AM, Smelt AHM,Westendorp RGJ. A meta-analysis of randomised, placebo controlled, double-blind trials with HMG-CoA reductase inhibitors. Stroke 1997;28:946-50.

7 Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. JAMA 1997;278:313-21.

8 Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Effect of HMGcoA reductase inhibitors on stroke. Ann Intern Med 1998;128:89-95.

9 Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure and stroke: 13 000 strokes in 450 000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995;346:1647-53.

10 Law MR, Wald NH, Wu T, Hackshaw A, Bailey A. Systematic underestimation of association between serum cholesterol concentration and ischaemic heart disease in observational studies: data from the BUPA study. BMJ 1994;308:363-6.

11 Law MR, Thompson SG,Wald NJ. Assessing possible hazards of reducing serum cholesterol. BMJ 1994;308:373-9.

12 Sudlow CL, Warlow CP. Comparable studies of the incidence of strokeand its pathological types: results from an international collaboration. International Stroke Incidence Collaboration. Stroke 1997;28:491-9.

13 Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002;346:539-40.

14 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Statins and hepatotoxicity. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/%2000/backgrd/3622b2b_safety_review.pdf   (accessed 8 Apr 2003).

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Raluca Darabă
Autor: