Agoniştii PPAR şi ateroscleroza: implicaţii metabolice, imunologice şi terapeutice

Tiazolidindionele (TZD) sunt agonişti ai factorului de transcriere PPAR-gama şi constituie o clasă nouă de agenţi terapeutici utili în tratamentul diabetului zaharat tip 2.1 PPAR reprezintă receptorul activat de proliferatorul peroxizomului.

Rosiglitazona şi pioglitazona sunt două medicamente ale acestei clase, disponibile comercial.

TZD îmbunătăţesc sensibilitatea la insulină, la nivelul organelor ţintă, şi controlul glicemic, la diabeticii non-insulinodependenţi; în plus, ameliorează funcţia endotelială, scad nivelurile plasmatice de acizi graşi liberi şi pot reduce tensiunea arterială, cu efecte favorabile asupra sistemului vascular. Sunt în curs de desfăşurare studii clinice de lungă durată cu TZD, cu parametrii cardiovasculari de evaluare,2 deoarece rosiglitazona şi/sau alte TZD au dovedit efecte benefice asupra tensiunii arteriale, peretelui vascular, vasomotricităţii şi microalbuminuriei.3

Tiazolidindionele ameliorează sindromul metabolic de insulinorezistenţă. Rosiglitazona creşte capacitatea insulinei de-a transporta glucoza în muşchiul striat şi reduce nivelurile circulante ale insulinei.4 Avantajele farmacoterapeutice ale TZD la bolnavii cu diabet zaharat tip 2 decurg şi din scăderea producţiei hepatice de glucoză şi prelungirea funcţiei celulelor b-pancreatice, prin prevenirea apoptozei lor.5 Rosiglitazona reduce nivelul trigliceridelor, îl creşte pe cel al HDL-colesterolului,6 scade tensiunea arterială şi microalbuminuria la bolnavii diabetici.7 La aceeaşi categorie de pacienţi, rosiglitazona reduce nivelurile circulante ale inhibitorului activatorului plasminogenului PAI-1 şi ale proteinei C-reactive (CRP).8 Prin influenţarea acestor caracteristici metabolice, vasoactive şi inflamatorii, rosiglitazona posedă un potenţial de-a întârzia procesul aterosclerotic, demn de luat în considerare.

TZD exercită efecte adiţionale asupra multor celule implicate major în patogenia aterosclerozei: celulele musculare netede vasculare, celulele endoteliale, ale sistemului monocito-macrofagic şi limfocitele T. Agoniştii PPAR gama activează calea PI3K (fosfatidilinozitol-3 kinazei), care mediază funcţia insulinei de stimulare a preluării glucozei şi stimularea activităţii NO endotelial, şi inhibă etape ale căii ERK MAPK (protein kinazei activate mitogenic), care mediază funcţia insulinei ca factor de creştere, restabilind, astfel, dezechilibrul dintre căile de semnalizare intracelulară a insulinei, asociat insulinorezistenţei.9

TZD inhibă creşterea şi migrarea celulelor musculare netede vasculare. Efectul lor antiproliferativ este rezultatul opririi ciclului celular în G1, asociat cu inhibarea fosforilării proteinei produse de gena retinoblastomei (Rb), necesare eliberării E2F, important factor de transcriere.9 Deşi nu afectează nivelurile ciclinelor sau kinazelor dependente de cicline, TZD previn atât degradarea proteolitică indusă mitogenic a p27Kip1, în procesul de accesare a proteazomului10, cât şi reglarea în sens pozitiv a p21Cip1, proteine importante în ciclul celular. Inhibarea migrării celulare implică şi calea ERK MAPK şi, deşi agoniştii PPAR g nu inhibă fosforilarea MLCK (kinazei lanţului uşor al miozinei), previn producerea MMP (metaloproteinazei matriceale) la nivelul celulelor musculare netede vasculare.9 Efectele inhibitorii asupra creşterii şi migrării acestor celule au drept consecinţă alterarea formării neointimei;11 de aceea, se organizează studii clinice care urmează să evalueze rolul rosiglitazonei în prevenirea restenozării şunturilor arterelor coronare.

TZD produc inhibarea creşterii şi migrării celulelor endoteliale, suprimarea implicării VEGF (factorului de creştere endotelială vasculară) şi prevenirea angiogenezei, fapt dovedit experimental in vivo prin injectarea de rosiglitazonă în corpul vitros, pe modele de neovascularizaţie oculară la şobolan.12 S-a dovedit, recent, că rosiglitazona inhibă parţial activitatea protein kinazei C indusă de LDL şi secreţia endotelinei 1 de către celulele endoteliale la niveluri transcripţionale.13

Liganzii PPAR gama inhibă migrarea monocitelor, proces dependent şi el de calea ERK MAPK. Concentraţii mari de agonişti PPAR gama au in vitro efecte antiinflamatoare prin inhibarea secreţiei IL-1, IL-6, TNF, iNOS, CCR-2 a monocitelor stimulate, şi inhibă expresia moleculei de adeziune vasculare VCAM la nivelul celulelor endoteliale. Deşi, iniţial, a existat temerea că, prin creşterea expresiei CD36, liganzii PPAR g ar duce la amplificarea preluării macrofagice a LDL-colesterolului oxidat, s-a dovedit, ulterior, că activarea PPAR g induce transportorul ABCA1, care reglează transportul colesterolului în macrofage.14 Rosiglitazona inhibă secreţia de citokine proinflamatoare, dar induce şi producţia de antagonist al receptorului IL-1 (IL-1Ra) a monocitelor stimulate.15

Activarea limfocitelor T şi citokinele lor proinflamatoare reprezintă componente critice în aterogeneză şi arterioscleroză. Rosiglitazona reduce secreţia de IFN-gama a limfocitelor T CD4-pozitive, indusă de anticorpi monoclonali anti-CD3. Activarea PPAR gama în celulele T CD4-pozitive umane limitează expresia citokinelor proinflamatoare, cum ar fi IFN-g, ceea ce conduce la beneficii terapeutice potenţiale în ateroscleroză şi arterioscleroza asociată transplantării, care limitează supravieţuirea de lungă durată a alogrefei.16

Rosiglitazona administrată la şoareci masculi transgenici, lipsiţi de receptori pentru LDLC (LDLR-/-), cu dietă hiperlipidică, atenuează leziunile aterosclerotice,17 ca şi în cazul infuziei cu angiotensină II.18 Liganzii PPAR gama atenuează, deci, etapele precoce în ateroscleroză, chiar în prezenţa angiotensinei II, dar e posibil ca o serie de factori care contribuie la complexitatea leziunilor să nu fie afectaţi.

Rosiglitazona, ca şi alte TZD, ameliorează funcţia celulelor endoteliale la subiecţi umani, evaluată prin determinarea răspunsurilor arterei brahiale la acetilcolină sau prin analiza complianţei vaselor cu calibru mic.19

Un studiu recent, prezentat la întrunirea anuală a ADA (American Diabetes Association), în 2002, de către prof. dr. Paresh Dandona (University of Buffalo School of Medicine and Biomedical Sciences, New York) a relevat faptul că rosiglitazona reduce markerii de inflamaţie cardiovasculară. Au fost incluşi în lot 11 pacienţi obezi, cu diabet zaharat tip 2, trataţi, timp de şase săptămâni, cu doză zilnică de rosiglitazonă de 4 mg, şi s-au determinat: activitatea factorului nuclear NF-kB în extractele nucleare ale celulelor mononucleare, producerea de către acestea a speciilor reactive de oxigen (ROS), nivelurile plasmatice ale proteinei chemoatractante monocitare MCP-1, ale proteinei C-reactive (CRP) şi reactivitatea arterei brahiale, utilizând dilataţie mediată de fluxul post-ischemic (FMD). La şase săptămâni, valorile glicemiei au scăzut de la 157±16 la 127±9 mg/dL, iar insulinemia de la 32,6±4,6 la 16,1±2,2 mU/mL (p<0,05). Au scăzut semnificativ şi activitatea de legare NF-kB (p<0,02), generarea ROS (p<0,05), nivelurile plasmatice ale MCP-1 (p<0,05) şi CRP (p<0,05). FMD bazal a fost 3,4±1,2 procente, cu creştere la 8,6±1,9 (p<0,05) în săptămâna 6. Concluzia autorilor este că rosiglitazona exercită efecte supresive ROS şi antiinflamatoare, reflectate la nivel celular şi molecular, şi în plasmă. În plus, ameliorează reactivitatea vasculară. Aceste observaţii au implicaţii în procesul de aterogeneză, în cazul tratamentului de lungă durată cu rosiglitazonă.

Studiul STARR (The Study of Atherosclerosis with Ramipril and Rosiglitazone) va fi cel mai amplu studiu care va avea ca obiectiv evaluarea eficienţei rosiglitazonei în reducerea aterosclerozei şi a riscului de afecţiuni cardiovasculare şi accident vascular cerebral. Ateroscleroza va fi evaluată prin analiza imaginilor ultrasonice ale arterelor carotide. STARR reprezintă un substudiu cu durată de cinci ani al trialului multicentric DREAM (Diabetes REduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication).

dr. Mihaela Dincă şef lucrări UMF Craiova
dr. Florin-Dan Popescu şef lucrări UMF "Carol Davila" Bucureşti
dr. Florica Popescu profesor univ. UMF Craiova

Bibliografie

1. Dincă M, Popescu FD, Vieru M. PPAR, agoniştii PPAR şi apoptoza - actualităţi. BMJ-Ediţia în limba română 2002;9(9): 409-11.

2. Martens FM, Visseren FL, Lemay J. Metabolic and additional vascular effects of thiazolidinediones. Drugs 2002;62(10):1463-80.

3. Valensi P. Rosiglitazone: a clinical development focused on cardio-vascular prevention. Ann Endocrinol (Paris) 2002;63(2 Pt 2):1S35-40.

4. Olefsky JM, Saltiel AR. PPAR gamma and the treatment of insulin resistance. Trends Endocrinol Metab. 2000;11:362-8.

5. Higa M, Zhou YT, Ravazzola M. Troglitazone prevents motichondrial alterations, beta cell destruction, and diabetes in obese prediabetic rats. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96: 11513-8.

6. Lebovitz HE, Dole JF, Patwardhan R. The Rosiglitazone Clinical Studies Trials Group. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:280-8.

7. Bakris GL, Dole JF, Porter LE. Rosiglitazone improves blood pressure in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2000;49 (suppl 1):A96.

8. Mohanty P, Aljada A, Ghanim H. Rosiglitazone improves vascular reactivity, inhibits reactive oxygen species (ROS) generation, reduces p47phox subunit expression in mononuclear cells (MNC) and reduces c reactive protein (CRP) and monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1): evidence of a potent anti-inflammatory effect. Diabetes 2001;50 (suppl 2): A68.

9. Hsueh WA; Law RE. PPAR gamma and atherosclerosis, Effects on Cell Growth and Movement. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2001;21:1891.

10. Shirane M, Harumiya Y, Ishida N. Down-regulation of p27 (Kip1) by two mechanisms, ubiquitin-mediated degradation and proteolytic processing. J Biol Chem 1999;274:13886-93.

11. Goetze S, Xi XP, Kawano H. PPAR-ligands inhibit migration mediated by multiple chemoattractants in vascular smooth muscle cells. J Cardiovasc Pharmacol 1999;33:798-806.

12. Murata T, Hata Y, Ishibashi T. Response of experimental retinal neovascularization to thiazolidinediones. Arch Ophthalmol 2001; 119:709-17.

13. Martin-Nizard F, Furman C, Delerive P. Peroxisome proliferator-activated receptor activators inhibit oxidized low-density lipoprotein-induced endothelin-1 secretion in endothelial cells. J Cardiovasc Pharmacol 2002;40(6):822-31.

14. Chawla A, Barak Y, Nagy L. PPAR-gamma dependent and independent effects on macrophage-gene expression in lipid metabolism and inflammation. Nat Med 2001;7:48-52.

15. Meier CA, Chicheportiche R, Juge-Aubry CE. Regulation of the interleukin-1 receptor antagonist in THP-1 cells by ligands of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Cytokine 2002;18(6):320-8.

16. Marx N, Kehrle B, Kohlhammer K. PPAR activators as antiinflammatory mediators in human T lymphocytes: implications for atherosclerosis and transplantation-associated arteriosclerosis. Circ Res 2002;90(6):703-10.

17. Li AC, Brown KK, Silvestre MJ. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit development of atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice. J Clin Invest 2000;106:523-31.

18. Collins AR, Noh G, Hsueh WA. PPAR ligands attenuate angiotensin-II accelerated atherosclerosis in male low density receptor deficient (LDLR-/-) mice. Diabetes 2001;50(suppl 2):A72-3.

19. Caballero AE, Saquaf R, Lim SC. The effects of troglitazone on the endothelial function of the micro and macrocirculation in patients with early or late type 2 diabetes. Diabetes 2001;50(suppl 2):A149.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: