Petit guide du développement spirituel NoëlL'actu viagra viagrasansordonnancefr.com décryptéeAgirEcocitoyen J'ai fait un stage de survie en pleine nature Don, troc, partage : consommons collaboratif! Vous recherchez une formation?

Nefroprotecţia prin prisma medicinii bazate pe dovezi. Rolul central al inhibitorilor enzimei de conversie şi al antagoniştilor receptorului AT1 al angiotensinei II

Explozia demografică a insuficienţei renale cronice

Incidenţa şi prevalenţa insuficienţei renale cronice (IRC) terminale, necesitând substituţia funcţiei renale (prin hemodializă, dializă peritoneală, transplant renal) sunt în continuă creştere în toate ţările, impunând un efort medical, logistic şi financiar extraordinar.

Conform registrului american USRDS, în 1998 se înregistrau circa 300 000 de pacienţi dializaţi sau transplantaţi, incidenţa fiind de 87 000 de cazuri noi/an. În plus, acestor pacienţi cu funcţie renală total compromisă li se adăugau alte cel puţin 1,6 milioane de cazuri cu IRC în stadiile predialitice (clearance creatininic 10-50 ml/min).1 Date similare au fost raportate şi de registrul european, inclusiv pentru ţările Europei de Est.2

Etiologia IRC a suferit mutaţii considerabile. Până în urmă cu douăzeci de ani, afecţiunea primitivă dominantă, cauzatoare de IRC, era reprezentată de glomerulonefritele cronice, majoritatea tratabile prin regimuri imunosupresive complexe, dar cu rezultate foarte variabile şi efecte secundare deseori inacceptabile.3 De altfel, etiologia IRC rămâne, de multe ori, necunoscută sau este decelată într-un stadiu tardiv al evoluţiei bolii renale, când terapia patogenică are eficienţă redusă ori este inutilă. În acest context, prevenirea bolilor renale şi, mai ales, strategiile non-imunologice de reducere a ratei de progresie a IRC spre stadiul terminal devin o prioritate în lumea medicală. Aceasta cu atât mai mult cu cât, în prezent, prima cauză de IRC terminală a devenit, în multe registre naţionale, diabetul zaharat (afecţiune cu prevalenţă în continuă creştere, estimată a ajunge, în 2025, la 300 de milioane de persoane afectate), urmat de nefropatia hipertensivă.1,2

Proteinuria ca factor major de progresie a nefropatiilor cronice

Conform datelor actuale, proteinuria joacă un rol fundamental în procesul de reducere progresivă a funcţiei renale în nefropatiile cronice, prin întreţinerea mecanismelor patologice care promovează injuria glomerulară şi, la fel de important, cea tubulo-interstiţială renală.3 Rolul central al proteinuriei în progresia nefropatiilor a fost demonstrat atât pentru glomerulopatiile primare, cât şi pentru nefropatia diabetică, cea hipertensivă şi chiar pentru nefropatiile interstiţiale, în care gradul proteinuriei este, de obicei, mic. Mai mult, gradul proteinuriei este determinant pentru declinul funcţional renal. Pacienţii cu proteinurie >3 g/24h prezintă o rată de declin a funcţiei renale de 10 ml/min/an, faţă de doar 3 ml/min/an, în cazul subiecţilor cu pierderi urinare de proteine <1 g/24h.4 Ca urmare, strategiile de redu-cere a proteinuriei şi, în primul rând, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei - IECA şi antagoniştii receptorului AT1 al angiotensinei II - ATA) au făcut obiectul a numeroase investigaţii. Vom trece în revistă, în articolul de faţă, în special rezultatele şi concluziile studiilor prospective, randomizate (de clasă A).

Proteinuria şi retenţia azotată ca factori majori de risc cardiovascular

În alt plan, în ultimii ani a reieşit pregnant rolul central al proteinuriei şi al retenţiei azotate ca factori "neconvenţionali" majori de risc cardiovascular. Rezultatele studiilor HOPE şi INSIGHT au evidenţiat convingător că proteinuria de orice mărime şi retenţia azotată, chiar minimă, cresc riscul de evenimente cardiovasculare majore şi mortalitatea în general. Morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară sunt direct proporţionale cu gradul proteinuriei şi al disfuncţiei renale.5 De fapt, însăşi microalbuminuria, prezentă în stadiile incipiente ale nefropatiei diabetice şi ale celei hipertensive, reprezintă un factor independent şi important de risc atât în populaţia generală, cât şi la pacienţii diabetici sau hipertensivi.6

Ca urmare, prezintă cu atât mai mult interes strategiile de reducere a proteinuriei şi de stabilizare a retenţiei azotate, de la acestea aşteptându-se o reducere a mortalităţii cardiovasculare şi generale.

Rolul blocării sistemului renină-angiotensină (SRA) dincolo de efectul antihipertensiv

Blocarea SRA determină în primul rând un efect antiproteinuric major, prin scăderea eficientă a TA şi prin modificările hemodinamice intraglomerulare directe, având ca rezultat net o reducere a excreţiei urinare de albumină cu circa 40%. Prin comparaţie, acest efect este limitat la circa 20% pentru alte clase de anti-hipertensive (vezi mai jos). De altfel, reducerea presiunii intraglomerulare ameliorează wall-stress-ul capilar glomerular, promotor al glomerulosclerozei. Angiotensina II (Ang II) prezintă şi alte efecte biologice importante, non-hemodinamice, la nivel renal, cu rol cert în proliferarea celulară: eliberarea de citokine "sclerogene" (TGF, PDGF); stimularea proliferării celulelor mesangiale şi a infiltrării cu macrofage a mesangiului; hipertrofia glomerulară; formarea şi eliberarea de colagen şi de matrice extracelulară de către celulele mesangiale şi tubulare renale; stimularea hipertrofiei musculaturii netede a vaselor renale.7,8

A apărut, deci, logică necesitatea blocării SRA la pacienţii cu nefropatii parenchimatoase, în vederea inhibării proceselor ce duc la fibroză şi scleroză glomerulară şi tubulo-interstiţială, vizând, astfel, împiedicarea/încetinirea progresiei nefropatiei spre IRC, respectiv a IRC spre stadiile avansate. Mecanismele prin care se iniţiază şi se întreţine lezarea glomerulară, precum şi nivelurile la care blocada SRA poate întrerupe/atenua lanţul evenimentelor patologice sunt detaliate în figură.

Efectul clinic al blocadei sistemului renină-angiotensină la pacienţii cu glomerulopatii cronice nondiabetice

La mijlocul anilor '80, studii experimentale au demonstrat superioritatea IECA în comparaţie cu alte antihipertensive în prevenirea progresiei leziunilor structurale pe modele animale.9 Ulterior, studii retrospective efectuate, în gene-ral, pe un număr mic de pacienţi sugerau acelaşi efect la pacienţi cu glomerulopatii nondiabe-tice.10 Investigaţiile largi, multicentrice, rando-mizate şi placebo-controlate (studii de clasă A) au fost iniţiate doar la începutul anilor '90, concluzia lor cea mai importantă fiind o reducere semnificativă a riscului relativ de progresie a insuficienţei renale la pacienţii trataţi cu IECA (tabelul). Vom rezuma mai jos doar rezultatele celor mai importante studii care compară inhibitorii enzimei de conversie cu alte antihipertensive în reducerea ratei de progresie spre IRCT în nefropatiile glomerulare nondiabetice (pentru un review detaliat asupra acestui subiect, vezi şi sinteza noastră în Nefrologia, 200111).


Mecanismul de progresie a insuficienţei renale cronice. Nivelurile la care medicaţia de blocare a sistemului renină-angiotensină acţionează în vederea încetinirii progresiei disfuncţiei renale cronice. IECA=inhibitori ai enzimei de conversie. ARA=antagonişti ai receptorului AT1 al angiotensinei II.

Trialul AIPRI a inclus 583 de pacienţi cu creatinină serică între 1,5 şi 4 mg/dl, urmăriţi timp de 36 de luni. Benazeprilul s-a dovedit a fi mai eficace decât terapia antihipertensivă convenţională (beta-blocante şi/sau diuretice), reducând riscul relativ de progresie cu 53%. Beneficiul suplimentar, determinat de IECA, a fost o reducere cu 1,55 ml/min/an a ratei de progresie a IRC, la pacienţii cu proteinurie >3 g/zi, câştigul traducându-se în atingerea IRCT cu 3,9 ani mai târziu. Efectul benefic al benazeprilului a fost independent de nivelul efectului antihipertensiv. Eficienţa IECA în acest studiu a depins de gradul proteinuriei, fiind absent la cei cu excreţie urinară de proteine minimă (<1 g/zi).12

Studii largi, multicentrice, prospective, randomizate si controlate, evaluând efectul asupra evoluţiei clinice a pacienţilor trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie sau antagonişti ai receptorului AT1 al angiotensinei II. RR - risc relativ de progresie a nefropatiei cronice. DZ I - diabet zaharat tip I. DZ II - diabet zaharat tip II.

Studiul Numărul şi tipul pacienţilor Comparaţia RR
Lewis EJ şi colab., 1993 N - 409, DZ I cu proteinurie Captopril vs Placebo 45%
AIPRI,Maschio şi colab., 1996 N - 583, nefropatii glomerulare cronice, majoritatea nondiabetice Benazepril vs Placebo 53%
REIN -stratul II, grupul GISEN 1997 N - 117, nefropatii cronice nondiabetice cu proteinurie >3 g/zi Ramipril vs placebo 52%
UKPDS 39 1998 N - 758, DZ II şi HTA prezentă Captopril vs atenolol NS
REIN - stratul I, Ruggenenti 1999 N - 186, nefropatii cronice nondiabetice cu proteinurie 1-3 g/zi Ramipril vs placebo 56%
AASK - analiza intermediară; braţele cu ramipril şi amlodipină Agodoa şi colab., 2001 N - 653, afro-americani cu HTA şi nefroangioscleroză hipertensivă Ramipril vs amlodipina 48%
IDNT2 Lewis şi colab., 2001 N - 1715, DZ II şi HTA prezentă Irbesartan vs placebo Irbesartan vs amlodipina 20% 23%
RENAAL Brenner şi colab., 2001 N - 1513, DZ II şi nefropatie diabetică proteinurică Losartan vs placebo 16%
IRMA2 Parving şi colab., 2001 N - 590, DZ II şi microalbuminurie Irbesartan 150 mg vs irbesartan 300 mg vs placebo 44% 68%

O reducere importantă a ratei de declin a filtrării glomerulare (FG) s-a înregistrat în trialul REIN (352 de pacienţi, 36 de luni de urmărire)13, în care s-a comparat ramiprilul cu beta-blocantele +/- diuretice, beneficiul suplimentar al IECA fiind de 4,8 ml/min/an (sau 40%), câştigându-se, în medie, 3,4 ani până la atingerea IRCT. Efectul ramiprilului a fost independent de cel antihipertensiv şi s-a corelat direct cu gradul proteinuriei, fiind evident şi la pacienţii normotensivi (după criteriile OMS). Rezultatele intermediare foarte încurajatoare au determinat întreruperea prematură a studiului pentru a permite pacienţilor din grupul cu terapie antihipertensivă convenţională tratamentul cu IECA.15 Evaluarea ulterioară14 a pacienţilor (după o perioadă suplimentară de urmărire de 44 de luni), a relevat încetinirea ratei de declin a FG la pacienţii transferaţi de pe terapia standard pe IECA. Rezultatul cel mai surprinzător al REIN Follow-up Study este reprezentat, însă, de stoparea sau chiar inversarea declinului funcţiei renale la un număr semnificativ de pacienţi trataţi, în cursul studiului, cu ramipril în monoterapie, pe întreaga perioadă de urmărire.14

Hannedouche şi colab.15 au comparat efectul enalaprilului faţă de un beta-blocant, la 100 de pacienţi cu IRC uşoară/moderată (creatinină serică 2-4,5 mg/dl), beneficiul suplimentar obţinut prin IECA fiind de 3,5 ml/min/an, riscul de progresie a IRC fiind redus de 3,5 ori. Din nou, IECA a prezentat un efect independent de cel antihipertensiv şi corelat cu gradul proteinuriei. Superioritatea IECA asupra terapiei standard a fost confirmată şi de studiile lui Kamper şi colab.16 şi de Cinotti şi colab.17

Compararea inhibitorilor enzimei de conversie cu anticalcicele, la pacienţii cu nefropatii glomerulare cronice, nondiabetice, s-a efectuat în numeroase studii de mici dimensiuni, prezentând carenţe metodologice, singura investigaţie reprezentativă fiind cea a lui Zuchelli şi colab.18 Conform acesteia, IECA prezintă un efect antiproteinuric mai pronunţat decât anticalcicele, dar efectul comparativ al celor două clase de medicamente asupra evenimentelor terminale (dublarea creatininei serice sau atingerea IRCT) este dificil de interpretat.

Superioritatea nefroprotectoare a IECA faţă de terapia antihipertensivă standard a fost sintetizată în metaanaliza lui Giatras şi colab., care cuprinde toate cele 10 trialuri prospective cu o durată de urmărire de minimum un an (număr total de 1 594 de pacienţi, dintre care 806 trataţi cu IECA). Riscul relativ de "deces renal" în această metaanaliză a fost cu 30% mai redus la pacienţii trataţi cu IECA.19 Superioritatea IECA asupra medicaţiei antihipertensive standard se manifestă, deci, prin: efect antiproteinuric superior; reducere mai importantă a declinului funcţiei renale, cu un "câştig" de 1,32-4,8 ml/min/an; reducere semnificativă a numărului cazurilor care progresează spre "decesul renal" (necesar de dializă); efectul de reducere a ratei de declin a funcţiei renale se corelează direct cu anvergura efectului antiproteinuric; răspunsul antiproteinuric iniţial prezice efectul nefroprotector ulterior.19

Nefroprotecţia pacientului diabetic

Pornind de la evidenţa experimentală care su-gera rolul nefroprotector al IECA la pacienţii diabetici, un prim studiu prospectiv de mari dimensiuni analiza efectul captoprilului versus placebo, într-un trial care cuprindea 235 de pacienţi cu diabet zaharat tip I (DZ I) şi micro-albuminurie, în privinţa progresiei către proteinurie. Riscul de progresie într-un interval de doi ani a fost semnificativ mai redus (cu 70%) în grupul cu tratament activ, efect parţial independent de cel hipotensor al IECA. Rata de reducere a FG a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu captopril faţă de placebo (1,4 ml/min/1,73 mp/an faţă de 6,4 ml/min/1,73 mp/an). Rata de excreţie urinară a albuminei la debutul studiului a reprezentat un factor independent de risc pentru progresia spre stadiul proteinuric al nefropatiei diabetice, sugerând că terapia de inhibiţie a SRA trebuie începută la niveluri incipiente ale microalbuminuriei.20

Superioritatea IECA faţă de placebo este demonstrată în mod similar şi în prevenirea apariţiei şi dezvoltării nefropatiei diabetice, manifeste în diabetul zaharat tip II (DZ II). Studiul MICRO-HOPE a evidenţiat o reducere cu 24% a riscului de evoluţie spre stadiul proteinuric, la pacienţii trataţi cu ramipril, faţă de placebo.21 Cordonnier şi colab. au demonstrat prospectiv suportul anatomopatologic al acestor rezultate. Extinderea fibrozei interstiţiale (factor determinant pentru gradul şi progresia IRC - vezi mai sus) a fost semnificativ limitată în urma terapiei cu perindopril, pe timp de doi ani, faţă de pacienţii cu DZ II din lotul tratat cu placebo.22

Este transpus efectul blocării SRA într-o nefroprotecţie superioară faţă de alte clase de antihipertensive? Răspunsul, reliefat de numeroase studii, este cert DA pentru DZ tip I. În metaanaliza lui Weidmann,36 care a însumat 126 de investigaţii cuprinzând 2 151 de pacienţi, se evidenţiază faptul că, la orice palier de scădere comparabilă a TA, IECA determină o reducere a proteinuriei semnificativ mai importantă.

Prin contrast, superioritatea IECA faţă de terapia antihipertensivă standard a fost, până de curând, subiect de controversă în cazul DZ tip II. Conform majorităţii investigaţiilor, IECA nu sunt superiori altor antihipertensive în DZ II. Cel mai larg studiu,23 efectuat în Marea Britanie (UKPDS), sugerează rolul preeminent al controlului tensional (indiferent de tipul de antihipertensiv utilizat) în reducerea ratei de progresie a nefropatie diabetice. O mie o sută patruzeci şi opt de pacienţi cu DZ II şi HTA au fost randomizaţi fie unui braţ în care HTA a fost tratată "agresiv", fie unuia în care scopul terapiei (cu captopril sau atenolol) a fost de obţinere a unei TA <180 mmHg. Pacienţii care beneficiau de control tensional agresiv prezentau o redu-cere cu 32% a riscului de deces de cauză diabetică, de 44% de AVC şi de 37% în complicaţiile microvasculare, iar beneficiul pare să crească liniar cu reducerea şi mai agresivă a TA.23

Sunt antagoniştii receptorului AT1 al angiotensinei II superiori inhibitorilor enzimei de conversie?

O recomandare simplistă, dar certă, intrată în uz, este aceea ca ARA să fie utilizaţi ori de câte ori este necesară înlocuirea IECA datorită apariţiei efectelor secundare legate în special de absenţa degradării bradikininei (flush, tuse iritativă etc). Un alt important avantaj al ARA l-ar putea constitui, însă, efectul de hiperstimulare a receptorului AT2 prin blocarea AT1 de către ARA. Rolurile fiziologice ale AT2 sunt încă puţin cunoscute: AT2 pare a fi responsabil de contracararea acţiunilor vasoconstrictoare şi proliferative ale AT1, promovând apoptoza. De aici ideea, deocamdată speculativă, că blocarea selectivă a AT1 şi stimularea consecutivă a AT2, prin promovarea apoptozei, ar reduce fibroza într-o măsură potenţial mai mare decât IECA, care determină, nediferenţiat, absenţa stimulării atât a AT1, cât şi a AT2.8

Comparaţiile între IECA şi ARA se pot face pe multiple planuri. Efectul hemodinamic şi cel antihipertensiv sunt identice.24 La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, s-a dovedit, într-un studiu larg, randomizat şi controlat (ELITE II, Lancet 2000),25 că IECA şi ARA aveau o eficienţă comparabilă. Studii de o asemenea putere statistică, comparând efectul celor două clase de medicamente, la pacienţii cu disfuncţie renală, sunt, însă, dificil de realizat.

La pacienţii renali, comparaţiile între IECA şi ARA s-au limitat la investigarea, pe loturi mici de pacienţi, a unor parametri-surogat, dintre care cel mai important îl reprezintă, probabil, gradul de reducere a proteinuriei. Într-un studiu cuprinzând pacienţi cu DZ II şi microalbuminurie, urmăriţi timp de un an, Lacourciere şi colab. au examinat efectul enalaprilului versus cel al losartanului.26 Ambele medicamente au redus microalbuminuria într-un mod similar, cu un uşor avantaj (nesemnificativ statistic) pentru IECA. Aceleaşi rezultate au fost obţinute şi în studiul CALM27, comparaţia fiind efectuată între candesartan şi lisinopril, la pacienţi cu DZ II şi microalbuminurie.

Este evident, totuşi, că nu se pot trage concluzii privind impactul nefroprotector diferit al celor două subclase de agenţi care interferă cu SRA. O alternativă în caracterizarea potenţialului nefroprotectiv al ARA o constituie realizarea aceloraşi tipuri de studii privind nefroprotecţia, care s-au dovedit negative în cazul IECA, în special la pacienţii cu DZ II şi nefropatie diabetică.

Efectul antagoniştilor receptorului AT1 al angiotensinei II în nefroprotecţia pacientului cu glomerulopatii cronice

Un studiu de dată recentă28 examinează efectul unui antagonist al receptorului angiotensinei II la 590 de subiecţi cu DZ II şi microalbuminurie. Studiul IRMA2, randomizat, placebo-controlat şi dublu-orb, a avut o perioadă de urmărire de doi ani. Doar 5% dintre pacienţii ce primeau 300 mg de irbesartan/zi şi 9,7% dintre cei în tratament cu 150 mg irbesartan au atins stadiul de nefropatie diabetică manifestă clinic prin microalbuminurie, în comparaţie cu 14,9% dintre pacienţii din grupul placebo, diferenţa fiind înalt semnificativă statistic. Diferenţele de nivel tensional sistolic, între grupul placebo şi subiecţii care primeau tratament activ, au fost semnificative statistic, însă efectul nefroprotector (de reducere a ratei de progresie spre nefropatie diabetică) a fost independent de efectul antihipertensiv.28

Efectul renoprotector al ARA, la pacienţii cu DZ II, a fost confirmat în paralel de alte două studii de mare putere, apărute recent. Studiul RENAAL29 cuprindea 1 513 pacienţi cu DZ II, HTA, proteinurie şi IRC incipientă, urmăriţi timp de 3,4 ani, care primeau, randomizat, dublu-orb, 50-100 mg losartan sau placebo, în plus faţă de terapia antihipertensivă standard. Reducerea relativă a riscului renal, la pacienţii cu losartan, pe seama scăderii riscului de dublare a creatininei serice cu 25%, iar de atingere a IRC terminale cu 28%, beneficiile fiind mai mari decât cele aşteptate, prin scăderea suplimentară a TA. A mai fost confirmat efectul antiproteinuric important al ARA (cu 35% mai mare decât în grupul placebo).29

Lewis şi colab.30 (studiul IDNT) au examinat prospectiv şi randomizat, timp de 2,6 ani, în medie, 1 715 pacienţi diabetici, cu nefropatie clinic evidentă (proteinurie medie 2,9 g/24h) şi IRC incipientă (creatinină serică medie 1,67 mg/dl), care au primit 300 mg irbesartan sau 10 mg amlodipină ori placebo. Riscul de dublare a creatininei serice a fost mai redus cu 37% în grupul cu ARA faţă de cel care primea blocant de canale calcice şi cu 33% faţă de grupul placebo, ambele diferenţe fiind înalt semnificative statistic. Terapia cu irbesartan a redus riscul de atingere a IRC terminală cu 23% faţă de celelalte două grupuri.

Este blocada "duală" a sistemului renină-angiotensină benefică în nefroprotecţia pacientului cu boală glomerulară?

Ideea utilizării, în combinaţie, a IECA şi ARA a pornit de la ipoteza activării unor căi nonclasice ale SRA, care ar produce cantităţi importante de

AngII. ARA s-ar opune efectelor mediate de receptorul AT1, stimulat de angiotensina II, formată pe altă cale decât prin activarea enzimei de conversie, şi anume prin activarea unei enzime numite chimază. Mai mult, atât IECA, cât şi ARA ar creşte nivelurile serice ale fragmentului angiotensină(1-7), acesta având rol vasodilatator cert. Ca urmare, combinarea celor două clase de medicamente ar produce o blocadă mult mai eficace a SRA decât fiecare drog în parte (pentru o discuţie pe larg a problemei, vezi Hilgers şi Mann, 2002).8

Primul studiu semnificativ de folosire a ambelor tipuri de medicamente inhibitoare ale SRA, la pacienţii diabetici, a utilizat comparativ lisinoprilul, candesartanul şi combinaţia celor două, timp de 12 săptămâni. Cele două medicamente au fost la fel de eficace în reducerea TA. Combinaţia IECA-ARA a redus excreţia urinară de albumină, semnificativ mai eficace (cu 50%) decât candesartanul în monoterapie (24%), dar nu semnificativ statistic mai mult decât lisinoprilul în monoterapie (39%), combinaţia IECA-ARA fiind bine tolerată.27

Această concluzie a fost confirmată într-un studiu foarte recent, randomizat şi placebo-controlat,31 care examinează efectul blocadei "duale" la pacienţi cu DZ I şi proteinurie >1 g/24 ore. Au fost incluşi în studiu 21 de pacienţi cu TA sistolică insuficient controlată (>135 mmHg) sub tratament cu IECA şi diuretice. Adăugarea, pentru două luni, a 300 mg irbesartan a antrenat o reducere suplimentară a proteinuriei cu 37%, a TA sistolice cu 8 mmHg şi a TA diastolice cu 5 mmHg, în timp ce FG a rămas nemodificată.

Tolerabilitatea clinică a combinaţiei IECA-ARA a fost examinată şi la pacienţii cu IRC de etiologii variate, cu aceleaşi rezultate bune. În acest studiu, combinaţia IECA-ARA a redus proteinuria cu 59%, în comparaţie cu o scădere de 45% cu ARA în monoterapie, diferenţa fiind semnificativă statistic.32

Sunt antagoniştii receptorului 1 al angiotensinei II comparabili?

În studiile farmacologice, candesartanul şi irbesartanul au prezentat o activitate antagonistă in vivo similară (cu un avantaj uşor pentru irbesartan) şi mult mai semnificativă faţă de ARA "de referinţă", losartanul.33 În studiile clinice comparând losartanul cu compuşi mai moderni, acesta s-a dovedit a avea un efect antihipertensiv evident inferior irbesartanului, candesartanului şi valsartanului.34 Examinând comparativ efectul a doi ARA de generaţie mai recentă asupra TA determinată prin monitorizare continuă ambulatorie, Mancia şi colab. constată un efect antihipertensiv al irbesartanului superior faţă de cel al valsartanului, în condiţiile în care ambele droguri au prezentat o tolerabilitate clinică excelentă. De altfel, s-a subliniat, în repetate rânduri, că profilul reacţiilor adverse la ARA este, în cele mai multe cazuri, similar placebo.35

În ceea ce priveşte efectul diferit asupra organelor-ţintă pentru HTA, perioada de urmărire necesară unor concluzii valide este îndelungată, iar "sartanii" moderni reprezintă o clasă relativ nouă de antihipertensive, astfel încât studiile sunt încă în curs.

Clinica de Nefrologie şi Centrul de Dializă şi Transplant Renal Spitalul Clinic Universitar "C.I. Parhon", Iaşi
Adrian Covic medic primar medicină internă, medic specialist nefrologie
Clinica de Nefrologie şi Centrul de Dializă şi Transplant Renal Spitalul Clinic Universitar "C.I. Parhon", Iaşi Conferenţiar U.M.F. "Gr. T. Popa" Iaşi
Paul Gusbeth-Tatomir medic specialist nefrologie
Clinica de Nefrologie şi Centrul de Dializă şi Transplant Renal Spitalul Clinic Universitar "C.I. Parhon", Iaşi Asistent universitar U.M.F. "Gr. T. Popa" Iaşi Adresa
pentru corespondenţă: Dr. Adrian Covic Centrul de Dializă şi Transplant Renal, Clinica de Nefrologie Spitalul Clinic Universitar "C.I. Parhon" Bd. Carol I, nr. 50, Iaşi 6600 Tel/Fax: 0040-(0)232-210940 e-mail: nefro@mail.dntis.ro  Mobil: 0741-280246

Bibliografie

1. US Renal Data System. Annual Data Report. National Institutes of Health; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD:2000.

2. van Dijk PC, Jager KJ, de Charro F et al. Renal replacement therapy in Europe: the results of a collaborative effort by the ERA-EDTA registry and six national or regional registries. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1120-9.

3. Ruilope LM, Campo C, Rodicio JL. Blood pressure control, proteinuria and renal outcome in chronic renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7:145-8.

4. Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A et al. Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int 1997;51:1908-19.

5. Ruilope LM, van Veldhuisen DJ, Ritz E, Luscher TF. Renal function: the Cinderella of cardiovascular risk profile. J Am Coll Cardiol 2001 Dec;38:1782-7.

6. Gerstein HC, Mann JFE, Qilong Y et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 2001;286:421-426.

7. Ruggenenti P, Aros C, Remuzzi G. Renin-angiotensin system, proteinuria, and tubulointerstitial damage. Contrib Nephrol 2001;135:187-99.

8. Hilgers KF, Mann JFE. ACE inhibitors versus AT1 receptor antagonists in patients with chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 2002;13:1100-1108.

9. Anderson S, Rennke HG, Brenner BM. Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease associated with systemic hypertension in the rat. J Clin Invest 1986;77:1993-2000.

10. Mann J, Ritz E. Preservation of kidney function by use of converting-enzyme inhibitors for control of hypertension. Lancet 1987; 12:622-627.

11. Covic A, Diaconiţa M, Covic M. A schimbat medicina bazată pe dovezi strategia nefrologului de stopare a progresiei nefropatiilor cronice spre insuficienţă renală cronică terminală? Date actuale privind tratamentul non-imunologic al nefropatiilor cronice. Nefrologia 2001;6:303-320.

12. Maschio G, Alberti D, Janin G et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-Converting- Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. N Engl J Med 1996;334:939-45.

13. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis 2000;35:1155-65.

14. Ruggenenti P, Perna A, Remuzzi G. ACE inhibitors to prevent end-stage renal disease: when to start and why possibly never to stop: a post hoc analysis of the REIN trial results. Ramipril Efficacy in Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2001;12:2832-7.

15. Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B et al. Randomised controlled trial of enalapril and beta-blockers in non-diabetic chronic renal failure. BMJ 1994;309:833-837.

16. Kamper Al, Strandgaard S, Leysaac PP. Effect of enalapril on the progression of chronic renal failure: a randomized controlled trial. Am J Hypertens 1992;5:423-430.

17. Cinotti GA, Zucchelli PC. Effect of lisinopril on the progression of renal insufficiency in mild proteinuric non-diabetic nephropathies. Nephrol Dial Transplant 2001;16:961-966.

18. Zucchelli P, Zuccalla A, Borghi M et al. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int 1992;42:452-457.

19. Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1997;127:337-45.

20. The Microalbuminuria Captopril Study Group. Captopril reduces the risk of nephropathy in IDDM patients with microalbuminuria. Diabetologia 1996;39:587-593.

21. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253-9.

22. Cordonnier DJ, Pinel N, Barro C et al. Expansion of cortical interstitium is limited by converting enzyme inhibition in type 2 diabetic patients with glomerulosclerosis. The Diabiopsies Group. J Am Nephrol 1999;10:1253-63.

23. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;317:713-20.

24. Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH et al. Antiproteinuric effect of blood-pressure-lowering agents: a meta- analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995;10:1963-74.

25. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial--the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-7.

26. Lacourciere Y, Belanger A, Godin C et al. Long-term comparison of losartan and enalapril on kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy. Kidney Int 2000;58:762-9.

27. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000;321:1440-1444.

28. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8.

29. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.

30. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60.

31. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Handen BV, Parving H-H. Dual blockade of the renin - angiotensin system in type 1 patients with diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1019-1024.

32. Ruilope LM, Aldigier JC, Ponticelli C et al. Safety of the combination of valsartan and benazepril in patients with chronic renal disease. European Group for the Investigation of Valsartan in Chronic Renal Disease. J Hypertens 2000;18:89-95.

33. Belz GG. Pharmacological differences among angiotensin receptor antagonists. Blood Press 2001;10(Suppl.2):13-18.

34. Mancia G. Clinical differences among angiotensin II receptor antagonists. Blood Press 2001;Suppl 2:19-24.

35. Mancia G, Korlipara K, Rossum P, Villa G, Silvert B. An ambulatory blood pressure monitoring study of the comparative antihypertensive efficacy of two angiotensin II antagonists, irbesartan and valsartan. Blood Press Monit 2002;7:1-8.

36. Weidmann P, Schneider M, Bohlen L. Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: an updated meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 1995;10 (Suppl 9):39-45.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: