Petit guide du développement spirituel NoëlL'actu viagra viagrasansordonnancefr.com décryptéeAgirEcocitoyen J'ai fait un stage de survie en pleine nature Don, troc, partage : consommons collaboratif! Vous recherchez une formation?

Beta-blocantele între teorie şi practică

Beta-blocantele reprezintă clasa de medicamente potente cardiologic cu cei mai mulţi reprezentanţi, şi aceasta datorită celor patru direcţii majore în care şi-au dovedit utilitatea:

1. Cardiopatia ischemică (forme dureroase şi nedureroase): prin reducerea consumului de O2, ameliorarea fluxului sanguin coronarian, efectele antiaritmice şi regresia HVS

2. HTA: prin scăderea debitului cardiac, eliberării de renină şi catecolamine şi a rezistenţei vasculare sistemice prin resetarea baroreceptorilor periferici (efecte mai reduse la vârstnici)

3. Tulburări de ritm supraventriculare şi ventriculare: prin deprimarea automatismului sinusal sau ectopic dependent de catecolamine şi prin efectul stabilizator de membrană (ultimul cu importanţă clinică minoră)

4. Insuficienţa cardiacă: prin reducerea consumului de O2 miocardic şi creşterea capacităţii de utilizare a O2, protejarea miocardului de leziunile induse de catecolamine, ameliorarea relaxării diastolice şi diminuarea vasoconstricţiei sistemice, cu îmbunătăţirea corelării ventriculo-arteriale, cu rezultat final reducerea postsarcinii şi diminuarea remodelării ventriculare

a) Cardioselectivitatea (selectivitatea b-1): constă în blocarea preferenţială a receptorilor b-1 cardiaci, cu efect mult redus pe receptorii b-2, diminuându-se, astfel, riscul de bronhospasm, vasoconstricţie arterială periferică şi de blocare a glicogenolizei, iar efectele negative pe metabolismul lipidic sunt de mică importanţă. De notat că, odată cu creşterea dozelor de drog, cardioselectivitatea diminuă, iar utilizarea agenţilor cardioselectivi la pacienţii astmatici sau cu bronşită cronică se va face doar sub supraveghere clinică atentă.

Utilizarea clinică a beta-blocantelor este influenţată de o serie de proprietăţi ale acestora:

b) Activitatea simpaticomimetică intrinsecă (ASI): permite blocarea efectului agonist, mult mai important, al catecolaminelor endogene, şi manifestarea unui efect agonist propriu de mai mică importanţă, efect direct proporţional cu nivelul activităţii simpatice endogene. -blocantele cu ASI sunt de preferat la pacienţii cu bradicardie şi, teoretic, la cei cu dislipidemii sau cu arteriopatie obliterantă severă (studiile efectuate nu au arătat o reducere a riscului de agravare a ischemiei periferică, la astfel de pacienţi, prin folosirea agenţilor cu ASI; dislipoproteinemia produsă de beta-blocantele fără ASI este, în general, de mică importanţă dacă se utilizează droguri cardioselective). Având în vedere o potenţă antiischemică şi antihipertensivă posibil inferioară a pindololului4 şi acebutololului (drogurile cu ASI cu influenţă benefică maximă asupra metabolismului lipidic) faţă de -blocantele fără ASI, importanţa practică a acestei proprietăţi diminuă.

c) Blocarea receptorilor a1 postsinaptici: permite instalarea efectului antihipertensiv prin vasodilataţie arterială şi reducerea, mai puţin importantă, a debitului cardiac. Scăderea postsarcinii permite utilizarea în I.C. (indicaţie de elecţie a acestor medicamente şi, în special, a carvedilolului).

d) Solubilitatea în lipide: privită mult timp ca o proprietate "negativă", pare a deveni, treptat, un avantaj. Clasic, se considera că -blocantele lipofile sunt mai rapid metabolizate de ficat, ceea ce determina o biodisponibilitate redusă, precum şi necesitatea administrării mai multor doze/zi. Apariţia betaxololului (biodisponibilitate 90% şi timp de semiviaţă 12-22 ore) şi a bisoprololului (biodisponibilitate 80%, timp de semiviaţă 7-15 ore) contrazice această dogmă. Şi efectele secundare nervoase centrale erau considerate a fi rezultatul traversării barierei hematoencefalice. Noile studii relevă, însă, că insomnia, halucinaţiile, coşmarurile, fatigabilitatea sunt, mai degrabă, secundare reducerii fluxului sanguin cerebral prin scăderea cu succes a TA (putând fi produse de orice drog antihipertensiv), iar depresia pare a se datora unor variabile multiple1; în plus, durerile de cap apar de trei ori mai frecvent după atenolol (hidrofil) decât după betaxolol (lipofil)5. Singura problemă reală, indusă de solubilitatea în lipide, pare a fi dependenţa de fenotipul oxidativ al persoanei (hidroxilatorii lenţi au un timp de semiviaţă mult prelungit al metoprololului, la ei angina putând fi controlată eficient de o singură doză/zi, în timp ce hidroxilatorii rapizi necesită 2-3 doze/zi), ceea ce poate explica variaţiile interindividuale mari la utilizarea metoprololului şi propranololului.

Introducerea în practică a betaxololului a eliminat inclusiv această problemă, variabilitatea interindividuală a efectului fiind minimă şi de trei ori mai mică decât în cazul utilizării atenololului.

Aceasta pare a se datora metabolizării mode-rate în ficat a betaxololului, la primul pasaj. Astfel, în ultimul timp, asistăm, practic, la o răsturnare de situaţii, liposolubilitatea înaltă, urmată de metabolizarea hepatică preferenţială permiţând utilizarea, cu mai puţine riscuri, a agenţilor liposolubili în I.R.C. (fig. 1), tot această proprietate fiind sugerată ca explicaţie posibilă a instalării mai rapide a acţiunii antihipertensive a betaxololului/bisoprololului, comparativ cu atenololul (penetrare mai rapidă la nivelul receptorilor)1.

e) Activitatea de stabilizare a membranei: efect chinidin-like al -blocantelelor cu indicaţie teoretică în tratamentul tulburărilor de ritm, prin reducerea ratei de creştere a potenţialului de acţiune, are o relevanţă practică neglijabilă, deoarece se manifestă real doar la concentraţii ce depăşesc cu mult nivelurile terapeutice (de 8-10 ori mai mari decât cele necesare pentru a produce -blocada). Practic, efectul antiaritmic al -blocantelor se datorează inhibării competitive a cuplării catecolaminelor cu receptorii. Astfel, deşi formal, ca -blocante antiaritmice şi de prevenire a morţii subite postinfarct sunt recomandate acebutololul, esmololul, metoprololul, propranololul şi timololul, probabil că diferenţele de activitate antiaritmică între diversele -blocante sunt minore, absenţa altor agenţi din lista de mai sus datorându-se, mai degrabă, lipsei de interes a firmelor producătoare în studii de eficacitate antiaritmică decât absenţei reale a eficacităţii.

f) Potenţa -blocantă: măsurată prin capacitatea de inhibare a tahicardiei induse de isoproterenol. Potenţa etalon (1,0) este a propranololului. Potenţă înaltă au timololul, pindololul, betaxololul, bisoprololul (6,0-10,0), droguri echipotente propranololului sunt atenololul, metoprololul, nadololul, iar potenţă inferioară au labetalolul şi acebutololul (0,3).

g) Agonismul invers: capacitatea de stabilizare a conformaţiei inactive a proteinei G legate de receptori-capacitate incomplet definită pentru -blocante şi fără relevanţă clinică la acest moment.


Fig. 1 Clasificarea -blocantelor din punct de vedere al liposo-lubilităţii şi al căii de eliminare (adaptat după Kaplan N. M., 1996)

Menţiuni speciale:

· Sotalolul: amestec de d- şi l-izomeri, dintre care doar l-izomerul are un efect -blocant de două ori mai slab decât al propranololului. Deşi -blocant neselectiv, proprietăţile de alungire a duratei potenţialului de acţiune şi a perioadei refractare îl încadrează în clasa III de antiaritmice. Indicaţiile actuale sunt tratamentul şi profilaxia aritmiilor supraventriculare şi ventriculare de toate tipurile, inclusiv recurenţa TV sau FV la supravieţuitorii morţii subite (cu eficienţă inferioară a amiodaronei), cu excepţia aritmiilor care complică un infarct miocardic recent (creşte instabilitatea electrică şi prevalenţa morţii subite)6.


Fig. 2 Clasele de droguri -blocante (adaptat după Kaplan N.M. 1998)

· Carvedilolul: de elecţie în tratamentul I.C. din CMD ischemică şi nonischemică. Are o modestă selectivitate 1. În trialul COPERNICUS s-a dovedit a reduce mortalitatea, putând fi folosit inclusiv la pacienţii în clasa IV NYHA. Alte -blocante acceptate în tratamentul I.C. clasa II-III sunt metoprololul şi bisoprololul, fiind în desfăşurare trialuri cu labetalol şi betaxolol, rezultatele preliminare sugerând efecte favorabile şi pentru aceste droguri. Bucindololul nu a reuşit să-şi dovedească eficacitatea la pacienţii în clasa IV NYHA (trialul BEST).

· Labetalolul: de elecţie în tratamentul HTA din feocromocitom.

· Bucindololul şi nebivololul: acţiune vasodilatatoare directă, independentă de acţiunea de a-blocare.

· Condiţii patologice asociate care beneficiază de terapia cu -blocante: migrena, hipertiroidia, hipertensiunea portală, tremorul intenţional, glaucomul, sindromul hiperkinetic.

Contraindicaţii

· Contraindicaţiile absolute s-au restrâns: bradiaritmiile severe sau simptomatice, BAV gradul II ori III, indiferent de severitatea bradiaritmiei sau de simptome; hipotensiunea severă; arteriopatia obliterantă stadiul IV; astmul bronşic sever.

· Contraindicaţii relative:

- I.C. clasa IV NYHA a devenit o contraindicaţie relativă după finalizarea trialului COPERNICUS care a evidenţiat reducerea mortalităţii la această clasă de pacienţi, trataţi cu carvedilol;

- disfuncţia asimptomatică de nod sinusal şi BAV gradul I: se preferă -blocantele cu ASI sub supraveghere atentă;

- I.R.C.: se preferă -blocantele liposolubile care au eliminare preponderent hepatică;

- sarcina: singurele acceptate sunt labetalolul, metoprololul, atenololul; -blocantele pot fi teratogene, produc hipotrofie fetală, bradicardie, hipotensiune, hipoglicemie, hiperbilirubinemie, prematuritate, apneea nou-născutului;

- diabetul zaharat insulino-dependent: răspunsul la hipoglicemia indusă iatrogen, atât ca simptomatologie clinică, cât şi ca răspuns regulator hormonal sunt parţial dependente de sistemul nervos simpatic; astfel, în special -blocantele neselective pot precipita crize hipoglicemice prin intensificarea efectelor insulinei, reduc glicogenoliza şi întârzie răspunsul adaptativ la hipoglicemie, mascând tahicardia indusă de hipoglicemie. Se vor utiliza cu prudenţă -blocante selective.

Efecte secundare

· oboseală (prin reducerea debitului cardiac), bronhospasm (în special la pacienţii astmatici sau cu bronşită cronică), depresie, coşmaruri (mai ales prin reducerea fluxului sanguin cerebral), vasoconstricţia extremităţilor şi răcirea lor sau, rar, fenomene Raynaud, dislipoproteinemie prin inhibarea lipolizei (mici creşteri ale trigliceridelor şi scăderi ale HDL-colesterolului care pot deveni, însă, semnificative, în cazul propranololului - ­TG cu până la 50% şi ? HDL cu 15%), impotenţă, toate cu frecvenţă semnificativă clinic în cazul -blocantelor neselective;

· în diabetul noninsulinodependent, -blocantele, şi în special cele selective, pot fi administrate, în general, fără efecte adverse majore; pot apărea uşoare exacerbări ale diabetului, probabil datorită creşterii rezistenţei la insulină;

· fenomenul de rebound: apărut la întreruperea bruscă a tratamentului cu -blocante, secundar fenomenului de "up-regulation" a

b-receptorilor în timpul tratamentului, manifestat prin tahicardie şi creşterea TA, fenomene ce pot precipita crize de angină pectorală sau, mai rar, infarctul miocardic. Rebound-ul va fi cu atât mai puţin pronunţat cu cât durata de acţiune a -blocantului este mai lungă.

Betaxololul: avantaje posibile, avantaje reale, avantaje comparative

Spre deosebire de majoritatea -blocantelor, selecţia betaxololului s-a bazat pe criterii farmacologice (selectivitate înaltă 1) şi farmacocinetice (rata redusă de metabolizare la primul pasaj hepatic şi timp de semiviaţă lung, care să permită administrarea unei doze unice/zi şi să-i limiteze riscul interacţiunilor cu alte medicamente cu metabolism hepatic).

Timpul de semiviaţă lung (12-22 ore) îl plasează, din acest punct de vedere, în fruntea -blocantelor, înaintea bisoprololului (7-15 ore), atenololului (6-9 ore), metoprololului şi propranololului (3-4 ore) şi permite o acoperire eficientă a 24 de ore după doză (studiile arătând persistenţa efectului -blocant constant şi la 36-48 de ore după administrare). Astfel, pacientul este real protejat de hipercatecolaminemia matinală şi de peak-ul matinal hipertensiv consecutiv.5, asociat cu incidenţa crescută a AVC şi IMA, în această perioadă. Protecţia împotriva peak-ului matinal hipertensiv a mai fost demonstrată convingător doar pentru amlodipină.,2 nefiind caracteristică pentru nici un alt -blocant selectiv, existent pe piaţa românească. Perioada lungă de acţiune protejează şi împotriva "săririi" unei doze şi face ca efectul de rebound să fie mai puţin pronunţat, pacientul nefiind, totuşi, expus la riscul de "cumulare" în timp. Rata de absorbţie şi biodisponibilitatea plasează, de asemenea, betaxololul într-o poziţie privilegiată (95%/ 90%), comparativ cu bisoprololul (90%/ 80%), atenololul (50%/ 40%), metoprololul (95%/ 50%) şi propranololul (90%/ 30%), ceea ce conduce la o variaţie a concentraţiei plasmatice, după o doză dată, mai mică de 2,5-3 ori decât după atenolol şi metoprolol, şi de 1,5 ori decât după bisoprolol.

Betaxololul este unul dintre cele mai potente -blocante, alături de bisoprolol (raţia potenţei 6,0), depăşind atenololul, metoprololul şi propranololul (raţia potenţei 1,0). Aceasta poate fi una dintre explicaţiile instalării mult mai rapide a acţiunii antihipertensive decât atenololul, metoprololul şi propranololul.3, la o eficienţă terapeutică semnificativ superioară propranololului şi atenololului, şi comparabilă cu a metoprololului şi bisoprololului. Studii preliminare pledează şi pentru instalarea mai rapidă a efectului antianginos, la o potenţă antianginoasă superioară propranololului şi bisoprololului, şi cel puţin egală cu atenololul şi metoprololul. Spre deosebire de atenolol şi propranolol, şi asemănător metoprololului şi bisoprololului, nu reduce fracţia de ejecţie în timpul efortului. Gradul de scădere a frecvenţei cardiace este cvasiidentic cu cel indus de propranolol, atenolol, metoprolol şi bisoprolol la doze echivalente.3 (în unele studii chiar mai important decât al atenololului şi metoprololului). Am subliniat toate acestea deoarece am întâlnit, frecvent, părerea eronată că perioada lungă de acţiune a betaxololului se asociază cu instalarea lentă a efectului antihipertensiv şi antianginos, că efectul antianginos ar fi de "mâna a doua", iar gradul de reducere a FC ar fi mai mic. De reamintit, pentru practică, faptul că, la fel ca şi la celelalte -blocante, efectul antihipertensiv maxim se obţine după 7-10 zile de tratament.

O altă caracteristică importantă a unui drog este trough/peak-consecinţă a ratei de absorbţie şi a biodisponibilităţii şi indice al gradului de menţinere a unui anumit efect la un nivel constant, de-a lungul perioadei de acţiune a unei doze. Minimumul acceptabil al acestei raţii, în cazul drogurilor antihipertensive, este, la recomandarea FDA (Food and Drug Administration Agency - USA), de 50%. În cazul betaxololului, raţia T/P este de 69%, superioară tuturor celorlalte -blocante în discuţie şi, important de notat, superioară tuturor IECA "consacraţi" (cu excepţia trandolaprilului) şi dihidropiridinelor de a II-a generaţie. Betaxololul produce, deci, mai puţine fluctuaţii ale TA decât toate aceste droguri, fapt extrem de important, având în vedere faptul că leziunile organelor ţintă depind direct de fluctuaţiile TA în cursul zilei.

Selectivitatea 1 a betaxololului este net superioară atenololului şi metoprololului şi inferioară bisoprololului in vitro. In vivo, diferenţele se atenuează semnificativ, nici unul dintre cele patru -blocante amintite nedemonstrând avantaje semnificative, din acest punct de vedere, faţă de celelalte trei.

Luând în considerare efectele adverse ale -blocantelor, studiile au arătat că tratamentul cu betaxolol nu interferă semnificativ cu calitatea vieţii pacientului. Alături de metoprolol şi propranolol, betaxololul poate fi administrat cu relativă siguranţă în IRC, reducerea dozelor la jumătate fiind necesară doar în IRC severă, cu clearence de creatinină <20 ml/min, şi la hemodializaţi. Atenololul şi bisoprololul au un profil de siguranţă mult inferior la aceşti pacienţi (eliminare exclusiv, sau predominant, renală).

În insuficienţa hepatică avansată a ciroticilor nu este, în general, necesară modificarea dozelor de betaxolol şi atenolol; în schimb, metoprololul, propranololul şi bisoprololul trebuie utilizate cu precauţie şi în doze reduse.

Ca şi celelalte beta-blocante selective, beta-xololul este relativ bine tolerat la diabetici. Deşi nu există studii ample în acest sens, experienţa practică arată că eficienţa betaxololului în tratamentul ESV şi ESA, induse de hipercatecolaminemia de stres, hipertiroidie, PVM şi ischemie, este cvasiegală cu a atenololului, metoprololului şi bisoprololului. Acelaşi lucru este valabil şi în cazul sindromului hiperkinetic. Am obţinut rezultate favorabile la aproximativ 100 de cazuri încadrabile în entităţile de mai sus, iar eşecul terapiei cu betaxolol a fost urmat şi de eşecul terapiei alternative cu metoprolol şi atenolol, fiind necesare antiaritmice mai puternice. În plus, switch-ul terapiei eficiente cu atenolol/metoprolol la betaxolol a arătat păstra-rea controlului antiaritmic.

Singura zonă "neacoperită" de betaxolol rămâne cea a indicaţiei în tratamentul I.C. Aici el este depăşit de metoprolol (trialul MERIT-HF -reducerea mortalităţii cu 34%, în lotul de studiu, vs 11%, în lotul tratat clasic, în I.C. clasa II-III NYHA), bisoprolol (trialul CIBIS II- reducerea mortalităţii cu 32% vs 13% în I.C. clasa IV NYHA) - majoritatea pacienţilor înrolaţi în Rusia şi Europa de Est, şi, mai ales, de carvedilol, -blocantul "de aur" în tratamentul I.C. (trialurile COPERNICUS, CAPRICORN - reducere globală a mortalităţii cu 65% vs 11% în I.C. clasa II-IV NYHA, cu o scădere, în clasa IV NYHA, de 35% vs 25%; studiul CARMEN-"primul pas în reducerea polipragmaziei în tratamentul I.C.-"efectele monoterapiei cu carvedilol sunt cvasiegale cu ale asocierii carvedilol plus enalapril, în I.C. clasa II-IV; studiul COMET-prezentare oficială în luna septembrie a.c., la Congresul ESC-eficienţă net superioară a monoterapiei cu carvedilol faţă de cea cu metoprolol, în tratamentul I.C.).

Cele trei medicamente amintite sunt, de fapt, singurele acceptate de ghidurile ESC şi de FDA, în tratamentul I.C., carvedilolul rămânând unicul acceptat în tratamentul I.C. clasa IV NYHA şi, practic, singurul folosit în SUA, în tratamentul I.C.1

Efectul asupra reducerii mortalităţii este mai important în formele uşoare-medii de I.C., unde utilizarea -blocantelor depăşeşte, ca beneficiu, pe cea a IECA, şi mai atenuat în formele severe, unde importanţa celor două clase de droguri se inversează.

De menţionat, totuşi, că în studii de mici dimensiuni, betaxololul s-a dovedit a îmbunătăţi fracţia de ejecţie şi capacitatea de efort în I.C. clasa II-III NYHA de origine ischemică, fiind alături de bucindolol, labetalol, talinolol şi nebivolol, printre -blocantele cu posibil potenţial în tratamentul I.C.

Concluzii

Având în vedere cele prezentate, cât şi preţul accesibil cvasitotalităţii pacienţilor, atenololul poate fi considerat propranololul cardiologiei moderne, cu un bun raport cost/beneficiu.

Pe treapta preţurilor imediat următoare ("sub sută") se află metoprololul autohton (eficienţă inferioară celui de import) şi betaxololul, raportul cost/beneficiu pledând net în favoarea acestuia din urmă vs metoprolol/atenolol.

Disputa betaxolol - bisoprolol este tranşată de acelaşi raport, prin prisma celor prezentate, în favoarea primului, la pacienţii hipertensivi anginoşi şi cu tulburări de ritm încadrabile în entităţile prezentate mai sus.

În ceea ce priveşte tratamentul I.C., carvedilolul rămâne -blocantul de elecţie, diferenţa de preţ faţă de bisoprolol şi metoprololul autohton fiind contrabalansată convingător de efectele benefice net superioare şi redusă practic de eficienţa egală a monoterapiei cu carvedilol faţă de asocierea carvedilol-enalapril, dovedită de trialul CARMEN. Este, totuşi, îmbucurător faptul că, la pacienţii care au I.C. şi posibilităţi materiale mai reduse, există celelalte două medicamente ce pot îmbunătăţi prognosticul vital.

O situaţie relativ ingrată, care iese în evidenţă, este cea a bisoprololului. Sintetizat ca răspuns la apariţia betaxololului, cu o selectivitate in vitro superioară acestuia, drogul nu a reuşit să demonstreze şi o superioritate clinică decât în tratamentul I.C., zonă în care singurul său "atu" este preţul, ca valoare terapeutică fiind net depăşit de carvedilol. În schimb, la hipertensivi şi anginoşi, observaţiile clinice îl plasează uşor în urma betaxololului.

Nebivololul -blocant înalt selectiv, cu efecte adverse minore şi efecte vasodilatatorii sistemice prin generarea de NO, deşi cu rezultate promiţătoare în tratamentul HTA, C.I. şi I.C. clasa II-III NYHA, rămâne un drog neaprobat încă de FDA, şi a cărui valabilitate necesită probare prin trialuri ample.

Dr. Dan Tesloianu medic specialist cardiolog
Centrul de Cardiologie Iaşi

Bibliografie

1. Braunwald E, Zipes DP, Libby P. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6th Edition, 2001.

2. Breithardt G, Zannad F, Andrag?o P. A New Look at the Heart in Heart Failure. EHJ, vol. 4, suppl. D, April 2002.

3. Mc Murray J & colab. Practical Recommendation for the Use of ACE Inhibitors, Beta-blockers and Spironolactone into Practice. EJHF; vol 3: march 2001.

4. Frishman WH. Pindolol: A New -Adrenoceptor antagonist with partial agonist activity. N Engl J Med No. 308, 1984.

5. Alpert MA & colab. Effect of Beta Blocade with Betaxolol on Left Ventricular Systolic Function in Chronic Stabile Angina Pectoris and Left Ventricular Dysfunction. Am J Cardiol 57, 1986.

6. Georgescu GIM, Arsenescu C. Tratamentul raţional al bolilor cardiovasculare majore. Ed. Polirom, 2001.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: