Petit guide du développement spirituel NoëlL'actu viagra viagrasansordonnancefr.com décryptéeAgirEcocitoyen J'ai fait un stage de survie en pleine nature Don, troc, partage : consommons collaboratif! Vous recherchez une formation?

Sinteza sistematică şi metaanaliza rezultatelor referitoare la creşterea numărului de medicamente utilizate asociat în terapia antiretrovirală

Rezumat

Obiective: Evaluarea rezultatelor referitoare la eficienţa creşterii numărului de medicamente utilizate asociat în terapia antiretrovirală.

Protocol de studiu: Sinteza sistematică, metaanaliza şi metaregresia studiilor clinice statistice. Toate cercetările au realizat comparaţii între cvadrupla asociaţie medicamentoasă şi tripla terapie, între tratamentul cu trei şi cel cu două medicamente, între medicaţia cu doi agenţi terapeutici şi monoterapie, ori între aceasta din urmă şi placebo sau lipsa oricărui tratament.

Participanţi: Pacienţi infectaţi cu HIV, indiferent de stadiul infecţiei, care nu urmaseră nici un tratament antiretroviral până la data selectării în studiu.

Principalele rezultate urmărite: Modificările survenite în evoluţia bolii sau mortalitatea (rezultatele clinice), nivelul CD4 şi încărcarea virală plasmatică (markerii surogat).

Strategia de căutare: Şase baze de date electronice, cuprinzând Medline, Embase şi Cochrane, de pe care s-a realizat documentarea începând cu luna februarie 2001.

Rezultate: Cincizeci şi patru de studii clinice statistice, majoritatea bine realizate, cuprinzând 66 de grupuri de control. Atât pentru rezultatele clinice, cât şi pentru markerii surogat, asociaţiile de până la trei medicamente şi cele ce includeau tripla terapie şi-au dovedit eficienţa în mod progresiv şi semnificativ. Riscul relativ estimat pentru evoluţia bolii sau pentru mortalitate a fost de 0,6 (interval de încredere 95%, de la 0,5 la 0,8) pentru tripla terapie faţă de schemele terapeutice cu două medicamente. Multe rezultate au prezentat heterogenitate în ceea ce priveşte amploarea efectelor, dar ea s-a datorat, în mare măsură, medicamentelor utilizate şi calităţii studiului clinic.

Concluzii: Rezultatele obţinute din studiile clinice statistice susţin utilizarea triplei terapii. Mai sunt necesare studii de evaluare a eficienţei cvadruplei terapii şi eventualul beneficiu obţinut din administrarea anumitor asociaţii medicamentoase.

Introducere

În anul 1987, în tratamentul infecţiei cu HIV a fost introdusă zidovudina. De atunci, numărul agenţilor antiretrovirali a cunoscut o creştere substanţială. Ulterior a fost acceptat tratamentul cu două sau trei medicamente,1-5 fiind propusă şi schema cu patru sau chiar mai mulţi agenţi terapeutici.3,6

Sintezele sistematice au analizat întrebările legate de eficienţa administrării agenţilor terapeutici specifici şi de utilizarea lor asociată ori au inclus studii clinice în care pacienţii au primit sau nu medicamente.7-12 Am realizat o sinteză sistematică despre eficienţa creşterii numărului de medicamente administrate asociat. Pentru a diminua posibilitatea de eroare în stabilirea rezistenţei medicamentoase am evaluat doar pacienţii care nu au primit, anterior, nici un fel de terapie antiretrovirală.


Fig. 1. Efectul administrării zidovudinei în monoterapie versus placebo asupra progresiei bolii sau mortalităţii. Cifrele reprezintă numărul de evenimente/numărul de participanţi

Metode

Strategia de căutare şi criteriile de includere

Am căutat informaţii despre terapia antiretro-virală, la pacienţii HIV pozitivi (până la sfârşitul lunii februarie 2001), în bazele de date Med-line, biblioteca Cochrane, Embase, CINAHL, PsycLIT, Healthstar, pe site-uri de internet corespunzătoare, ca, de exemplu, AIDSTRIALS, şi în listele de indicaţii bibliografice citate. Am contactat şi companiile farmaceutice. Au fost selectate doar cercetările ce întruneau următoarele criterii: pacienţii infectaţi cu HIV (indiferent de stadiu) şi în vârstă de peste 12 ani urmaseră un tratament antiretroviral pe o perioadă mai scurtă de şase luni; mai puţin de 30% dintre participanţii la studiu luaseră, anterior, medicamente antiretrovirale; observaţiile referitoare la subiecţii care nu urmaseră niciodată vreo terapie au fost consemnate separat. Intervenţiile acceptate au fost administrarea oricărui medicament antiretroviral (sau combinaţii) cu licenţă în Marea Britanie sau în SUA, comparativ cu orice alt agent antiretroviral, cu placebo sau cu lipsa vreunui tratament. Am exclus experimentele cu o durată mai scurtă de 12 săptămâni. Am evaluat studiile, din punct de vedere al calităţii, cu ajutorul unei fişe de verificare standard.13


Fig. 2. Durata de desfăşurare a studiului clinic şi riscul de progresie a bolii sau de mortalitate sub tratamentul cu zidovudină versus placebo

Analiza

Au fost colectate informaţii referitoare la toate rezultatele relevante ale studiilor, pornind de la premisa că progresia bolii şi mortalitatea reprezentau parametrii clinici urmăriţi, iar nivelul CD4 şi încărcătura virală erau markeri surogat. Pentru a lua în calcul rata mare de renunţare şi a prelungi cât mai mult durata de desfăşurare a studiului clinic am determinat nivelul CD4 şi încărcătura virală în momentul cel mai îndepărtat, când în fiecare grup rămăsese cel puţin jumătate din numărul total de pacienţi repartizaţi. Pentru variabilele continue (nivelul CD4 şi modificarea încărcăturii virale) am calculat efectul terapeutic pentru fiecare studiu clinic în parte, scăzând efectul procedeului de control din efectul tratamentului (adică o medie a modificărilor). Am coordonat informaţiile folosind metoda de ponderare a varianţei inverse (pentru rezultatele obţinute neîntrerupt) şi metoda Peto a efectelor stabilite pentru frecvenţa evenimentelor.14 Am stabilit semnificaţia la P <0,05 şi am evaluat heterogenitatea statistică folosit testul 2.15,16 În situaţiile în care studiul clinic analizat avea mai multe grupuri de tratament am ponderat numărul de evenimente şi de participanţi, astfel încât fiecare pacient să fie luat în considerare doar o singură dată.

Am apreciat heterogenitatea folosind sensibilitatea, analiza subgrupurilor şi tehnicile de regresie ponderată a efectelor stabile, utilizând drept covariabile durata studiului clinic, nivelul de bază al CD4/ încărcătura virală, rata de abandon, doza medicamentului, administrarea de medicament(e) specific(e) (prezenţa zidovudinei sau a inhibitorului proteazic), modificarea raportului CD4/încărcătură virală, sensibilitatea testelor de evaluare a încărcăturii virale şi metodologia de repartizare.

Am stabilit erorile de publicare atât vizual, utilizând o diagramă, cât şi statistic, cu ajutorul testelor Egger şi Begg.


Fig. 3. Efectul administrării dublei terapii versus monoterapie asupra progresiei bolii sau mortalităţii. Cifrele reprezintă numărul de evenimente/numărul de participanţi


Fig. 4. Efectul administrării triplei terapii versus dubla terapie asupra progresiei bolii sau mortalităţii. Cifrele reprezintă numărul de evenimente/numărul de participanţi

Rezultate

Numărul, calitatea şi caracteristicile studiilor clinice

Dintre cele peste 2 000 de titluri găsite în urma documentării am selectat 700; dintre ele am inclus în analiză 90, care făceau referire la 54 de studii clinice diferite şi la 20 404 pacienţi (indicaţiile bibliografice ale celor 54 de studii clinice se găsesc în versiunea detaliată a articolului, de pe site-ul bmj.com, iar cele selectate sunt citate în lucrarea de faţă). Peste 80% dintre participanţi au fost bărbaţi cu vârsta medie în intervalul 27-40 de ani. Cei mai mulţi pacienţi erau asimptomatici şi prezentau un nivel bazal al CD4 de 83-660 celule per ml şi un nivel mediu de încărcare virală situat în intervalul 2,35-7,35 log copii per ml. Durata de desfăşurare a studiului clinic a variat între 12 săptămâni şi 4,8 ani, cu toate că nu a fost specificată întotdeauna perioada de urmărire.

Zidovudina a fost singurul medicament administrat în monoterapie, a cărui acţiune a fost comparată cu placebo sau cu lipsa oricărui tratament. Cele mai frecvente scheme terapeutice cu două medicamente conţineau agenţi nucleozidici, majoritatea fiind comparate cu zidovudina sau cu didanozina în monoterapie. Tripla terapie se baza cu precădere pe schemele curente avizate, incluzând doi agenţi nucleozidici (frecvent, zidovudina şi didanozina sau lamivudina) şi un inhibitor proteazic sau un preparat non-nucleozidic. Unul dintre studiile clinice a comparat cvadrupla terapie cu inhibitorii proteazici la doze mai mici decât cele necesare potenţării reciproce, ceea ce explică de ce nu a fost luat în considerare în analiză.17

Posibilele erori de publicare

Nu am obţinut date vizuale sau statistice care să susţină existenţa erorilor de publicare exceptând nivelul CD4 pentru tripla terapie versus dubla asociaţie, unde am constatat lipsa evidentă a studiilor mici cu rezultate negative.

Principalele rezultate

Monoterapia comparată cu placebo

În comparaţie cu placebo, zidovudina a redus în mod semnificativ evoluţia bolii şi mortalitatea (risc relativ estimat 0,7, interval de încredere 95% 0,6-0,8), deşi a existat o heterogenitate semnificativă (fig. 1). Administrarea zidovudinei, pe de-o parte, a îmbunătăţit nivelul CD4 la 47 de celule per ml (între 29 şi 65), fără o heterogenitate oarecum semnificativă şi, pe de altă parte, a redus încărcătura virală de 0,56 log copii per ml (între 0,71 şi 0,41), fenomen însoţit de o oarecare heterogenitate inexplicabilă. Prezenţa heterogenităţii din datele legate de parametri clinici urmăriţi (riscul relativ estimat în intervalul 0,1-1,1, fig. 1) a fost explicată, într-o oarecare măsură, prin durata variabilă de desfăşurare a studiilor clinice: cu cât durata a fost mai lungă, cu atât zidovudina a avut un efect relativ mai slab. În cazul studiului clinic Concorde,18 la 152 de săptămâni (aproximativ trei ani), efectul benefic al zidovudinei a fost virtual eliminat (fig. 2).

Dubla terapie comparată cu monoterapia

Administrarea dublei terapii a determinat obţinerea de rezultate clinice semnificativ mai bune decât monoterapia (riscul relativ estimat pentru evoluţia bolii/ mortalitate a fost 0,6, de la 0,5 la 0,7, fig. 3). A existat un oarecare grad de heterogenitate care a fost atribuită în special unui studiu clinic, amplu, al inhibitorilor proteazici.19 Analiza sensibilităţii, în care nu am inclus studiul clinic menţionat, nu a influenţat amploarea efectelor sau intervalurile de încredere. Durata de desfăşurare a studiului clinic nu explica prezenţa heterogenităţii.

Rezultatele obţinute pentru markerii surogat au fost semnificativ mai bune pentru dubla terapie decât pentru monoterapie. Heterogenitatea pentru nivelul CD4 a fost atribuită exclusiv prezenţei zidovudinei sau inhibitorilor proteazici, ceea ce sugerează, pe de-o parte, că asociaţiile ce conţin inhibitori de proteaze pot avea rezultate terapeutice mai bune decât alte scheme cu două medicamente şi, pe de altă parte, că monoterapia cu zidovudină este mai puţin eficientă decât alte monoterapii. Heterogenitatea a fost prezentă în analiza încărcării virale, dar cercetările nu au furnizat informaţii noi.

Tripla terapie comparativ cu dubla terapie

Tripla terapie a îmbunătăţit semnificativ rezultatele clinice, comparativ cu dubla terapie (riscul relativ estimat pentru progresia bolii/ mortalitate a fost 0,6, de la 0,5 la 0,8, fig. 4), deşi în cele mai multe studii clinice au fost semnalate puţine evenimente20. Un singur studiu clinic, mai ex-tins, a durat peste un an, ceea ce a explicat apariţia majorităţii evenimentelor. Heterogenitatea a fost atribuită unui studiu deschis, în care s-au înregistrat puţine evenimente.21 În analiza sensibilităţii, care a exclus studiul menţionat anterior, nu am găsit modificări în ceea ce priveşte estimarea amplorii efectelor. Rezultatele obţinute pentru markerii surogat (CD4 şi încărcarea virală) au corespuns celor determinate din datele clinice, demonstrând că terapia triplă a fost semnificativ mai bună decât cea dublă, deşi a existat un grad substanţial de heterogenitate în toate analizele. Posibilele cauze ale acesteia au fost legate de aspectele calitative (repartizare aleatorie, fără utilizarea metodei orb) şi de tipurile de medicamente administrate.

Alte rezultate

Douăzeci şi şase de studii clinice au furnizat informaţii despre abandonul determinat de administrarea anumitor medicamente. Rata de renunţare a fost mai mare în rândul subiecţilor care au beneficiat de monoterapie, faţă de cei din grupul cu placebo, dar nu au existat diferenţe între tratamentul cu un singur medicament şi dubla terapie. Rezultatele triplei terapii, comparativ cu ale celei duble, au fost heterogene. Nu au existat diferenţe semnificative, în ceea ce priveşte rata de renunţare, între tripla şi dubla terapie, ambele fără inhibitor proteazic. Studiile clinice despre tratamentul cu inhibitori de proteaze în tripla, nu şi în dubla terapie, au avut rata de renunţare semnificativ mai mare, cu o singură excepţie. Doar patru studii clinice au furnizat informaţii utile despre calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate,22-26 dar nu au avut rezultate constante.

Discuţii

Prezentul studiu sistematic despre terapia asociată la persoanele HIV pozitive a demonstrat existenţa, în mod constant şi semnificativ mai mare, a unui beneficiu pentru creşterea nu-mărului de medicamente până la trei şi administrarea triplei terapii pentru parametrii clinici urmăriţi şi markerii surogat. A existat, totuşi, o heterogenitate semnificativă, datorată mai ales medicamentelor testate şi aspectelor calitative.

Avantaje şi neajunsuri ale studiului

Cu toate că, în practica medicală, doar o parte din pacienţii infectaţi cu HIV nu au primit niciodată terapie antiretrovirală, este esenţială stabilirea eficienţei unui asemenea tip de tratament pentru a putea înţelege beneficiul global relativ al administrării medicamentelor, deciziile terapeutice ulterioare depinzând de opţiunea iniţială. Alegerea unui asemenea eşantion de studiu a diminuat heterogenitatea; totuşi, alte posibile cauze sunt reflectate de rezultatele obţinute. Explorarea heterogenităţii cu tehnici de regresie a relevat faptul că administrarea de medicamente diferite poate explica, într-o oarecare măsură, variaţia. O atare concluzie trebuie privită cu prudenţă deoarece analizele "post hoc" sunt pur exploratorii, iar tehnicile folosite sunt limitate de numărul mic de observaţii experimentale. Utilizarea datelor individuale ale pacienţilor ar permite analizarea mai exactă a efectelor în funcţie de caracteristicile pacienţilor, dar asemenea tehnici sunt, de obicei, costisitoare şi consumă prea mult timp.27 În plus, unele dintre rezultate se bazează pe obiective surogat şi ar trebui să fie confirmate de obiective clinice, care sunt mai puţin bine relatate în studiile clinice publicate. În contextul studiilor clinice cu persoane infectate cu HIV, în care este posibil ca subiecţii să aibă un comportament diferit de cel observat în practica clinică, este dificilă interpretarea informaţiilor despre reacţiile adverse, a căror evaluare completă ar trebui să includă o urmărire postcomercializare.

În ciuda documentării riguroase pentru selectarea studiilor clinice, nu poate fi exclusă complet posibilitatea existenţei erorilor de publicare.

Implicaţii şi noi cercetări

Prezenta sinteză sistematică furnizează noi date care susţin că mărirea, până la trei, a numărului de medicamente antiretrovirale utilizate în terapia asociată reprezintă o strategie eficientă. Rezultatele noastre referitoare la eficienţa relativă a monoterapiei versus placebo şi a terapiei duble, comparativ cu cea triplă, corespund cu rezultatele metaanalizelor mai mici.11,12 Rezultatele globale sunt, de asemenea, susţinute de studiile tip cohortă.28-33 Nu au fost publicate, însă, date complete care să susţină eficienţa terapiei cu patru sau chiar cu mai multe medicamente asociate.

Cercetările prin care se va urmări optimizarea formulei de triplă asociere sunt la fel de importante ca şi investigarea eficienţei tratamentului cu minimum patru medicamente asociate. Pe măsură ce creşte numărul de agenţi terapeutici, calitatea vieţii şi siguranţa de utilizare a medicamentelor capătă o importanţă relativ mai mare, dar nu sunt, de regulă, raportate corespunzător.

Ce se cunoaşte despre acest subiect?

Tripla terapie asociată este acceptată de medici şi de pacienţi drept tratamentul uzual al infecţiei cu HIV şi a fost elaborată în urma aplicării unei strategii de creştere a numărului de medicamente combinate

Cu toate acestea, ghidurile terapeutice s-au bazat cu precădere pe rapoartele precoce de cercetare

Nu a fost publicată nici o analiză care să stabilească eficienţa creşterii numărului de medicamente administrate asociat

Ce informaţii noi aduce articolul de faţă?

Rezultatele prezentei sinteze sistematice susţin utilizarea triplei terapii, dar nu există date concludente care să sprijine oportunitatea administrării tratamentului cu minimum patru medicamente

Heterogenitatea înregistrată la nivelul parametrilor care au evaluat efectul pare a fi datorată eficienţei variabile a diferitelor medicamente administrate asociat, duratei de desfăşurare a studiului şi aspectelor legate de calitatea cercetării

Analiza heterogenităţii arată că structura viitoarelor studii clinice va trebui să fie mai riguroasă şi să varieze mai puţin (de exemplu, în ceea ce priveşte durata de desfăşurare, medicamentele testate, indicatorii de comparaţie, starea clinică la intrarea în studiu), încercând să evite folosirea markerilor surogat. Eficienţa agenţilor existenţi ridică întrebări importante care continuă să rămână fără răspuns. S-ar putea să fie nevoie, aşadar, de realizarea unor studii clinice care să beneficieze de finanţare publică şi de o colaborare foarte bine susţinută.

Mulţumim colaboratorilor noştri, Jeremy Hawker, Paul Aveyard, Mathias Egger, Sarah Walker şi Abdel Babiker, pentru comentariile lor valoroase.

Au contribuit: vezi http://www.bmj.com/

Finanţare: UK West Midlands NHS Regional Public Health Levy.

Interese competitoare: Nici unul declarat.

Versiunea completă a articolului apare pe http://www.bmj.com/

Systematic review and meta-analysis of evidence for increasing numbers of drugs in antiretroviral combination therapy
BMJ 2002; 324: 757.

CDSC (West Midlands), Department of Public Health and Epidemiology, University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham B15 2TT
Rachel Jordan, senior scientist
Health Economics Facility, Health Services Management Centre, University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham B15 2RT
Lisa Gold lecturer
Institute of Child Health, University of Birmingham, Birmingham B4 6NH
Carole Cummins senior lecturer
Department of Public Health and Epidemiology, University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham B15 2TT
Chris Hyde senior clinical lecturer
Correspondence to: R Jordan r.e.jordan@bham.ac.uk

Bibliografie


1 Carpenter CCJ, Fischl MA, Hammer SM, Hirsch MS, Jacobsen DM, Katzenstein DA, et al. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1996. Recommendations of an international panel. International AIDS Society-USA. JAMA 1996;276:146­54.

2 BHIVA Guidelines Coordinating Committee. British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV seropositive individuals. Lancet 1997;349:1086­92.

3 BHIVA Writing Committee on behalf of the BHIVA Executive Committee. British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV­infected adults with antiretroviral therapy, 1999. www.aidsmap.com/about/bhiva/ bhivagd1299.asp (accessed Dec 1999).

4 Carpenter CCJ, Cooper DA, Fischl MA, Gatell JM, Gazzard BG, Hammer SM, et al. Antiretroviral therapy in adults. Updated recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA 2000;283:381­90.

5 BHIVA Writing Committee on behalf of the BHIVA Executive Committee. British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV­infected adults with antiretroviral therapy, 2001. www.bhiva.org/guidelines.htm (accessed Jan 2002).

6 Gallant JE. Antiretroviral strategies and controversies. Medscape HIV/AIDS 1999;5(suppl). www.medscape.com/viewarticle/412666 (accessed Jan 2000).

7 Gries JM, Troconiz IF, Verotta D, Jacobson M, Sheiner LB. A pooled analysis of CD4 response to zidovudine and zalcitabine treatment in patients with AIDS and AIDS­related complex. Clin Pharmacol Ther 1997;61:70­82.

8 Ioannidis JP, Cappelleri JC, Lau J, Skolnik PR, Melville B, Chalmers TC, et al. Early or deferred zidovudine therapy in HIV­infected patients without an AIDS­defining illness. Ann Intern Med 1995;122:856­66.

9 Raboud JM,Montaner JS, Rae S, Kahn J, Hammer SM, Katzenstein DA, et al. Meta­analysis of five randomized controlled trials comparing continuation of zidovudine versus switching to didanosine in HIV­infected individuals. Antivir Ther 1997;2:237­47.

10 Kazempour K, Kammerman LA, Farr SS. Survival effects of ZDV, ddI, and ddC in patients with CD4 < or =50 cells/mm3. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1995;10(suppl 2):S97­106.

11 HIV Trialists' Collaborative Group. Zidovudine, didanosine, and zalcitabine in the treatment of HIV infection: meta­analyses of the randomised evidence. Lancet 1999;353:2014­25.

12 Staszewski S, Hill AM, Bartlett J, Eron JJ, Katlama C, Johnson J, et al. Reductions in HIV­1 disease progression for zidovudine/lamivudine relative to control treatments: a meta­analysis of controlled trials. AIDS 1997;11:477­83.

13 NHS Centre for Reviews and Dissemination. Undertaking systematic reviews of research on effectiveness: CRD guidelines for those carrying out or commissioning reviews. York: NHS Centre for Reviews and Dissemination, University of York, 1996 (CRD report 4).

14 Yusuf S, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335­71.

15 Lau J, Ioannidis JP, Schmid CH. Summing up evidence: one answer is not always enough. Lancet 1998;351:123­7.

16 Thompson S. Why sources of heterogeneity in meta­analysis should be investigated. BMJ 1994;309:1351­5.

17 Kirk O, Katzenstein TL, Gerstoft J, Mathiesen L, Nielsen H, Pedersen C, et al. Combination therapy containing ritonavir plus saquinavir has superior short­term antiretroviral efficacy: a randomized trial. AIDS 1999;13:F9­16.

18 Concorde Coordinating Committee. Concorde: MRC/ANRS randomised double­blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom­free HIV infection. Lancet 1994;343:871­81.

19 Lewi DS, Suleiman JM, Uip DE, Pedro RJ, Souza RA, Suleiman GS, et al. Randomized, double­blind trial comparing indinavir alone, zidovudine alone and indinavir plus zidovudine in antiretroviral therapy­naive HIV­infected individuals with CD4 cell counts between 50 and 250/mm3. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2000;42:27­36.

20 Stellbrink H­J, Hawkins DA, Clumeck N, Cooper DA, Myers R, Delfraissy JF, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV­infected patients. Clin Drug Invest 2000;20:295­307.

21 Staszewski S, Morales­Ramirez J, Tashima KT, Rachlis A, Skiest D, Stanford J, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV­1 infection in adults. Study 006 team. N Engl J Med 1999;341:1865­73.

22 Wu AW, Rubin HR, Mathews WC, Brysk LM, Bozzette SA, Hardy WD, et al. Functional status and well­being in a placebo­controlled trial of zidovudine in early symptomatic HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 1993;6:452­8.

23 Wu AW, Mathews WC, Brysk LT, Atkinson JH, Grant I, Abramson I, et al. Quality of life in a placebo­controlled trial of zidovudine in patients with AIDS and AIDS­related complex. J Acquir Immune Defic Syndr 1990;3:683­90.

24 Bucciardini R,Wu AW, Floridia M, Fragola V, Ricciardulli D, Tomino C, et al. Quality of life outcomes of combination zidovudine­didanosinenevirapine and zidovudine­didanosine for antiretroviral­naive advanced HIV­infected patients. AIDS 2000;14:2567­74.

25 Bozzette SA, Kanouse DE, Berry S, Duan N. Health status and function with zidovudine or zalcitabine as initial therapy for AIDS. A randomized controlled trial. Roche 3300/ACTG 114 Study Group. JAMA 1995;273:295­301.

26 Revicki DA, Moyle G, Stellbrink H­J, Barker C, for the PISCES (SV14604) Study Group. Quality of life outcomes of combination zalcitabine-zidovudine, saquinavir­zidovudine, and saquinavir­zalcitabine­zidovudine therapy for HIV­infected adults with CD4 counts between 50 and 350 per cubic millimeter. PISCES (SV14604) study group. AIDS 1999;13:851­8.

27 Clarke MJ, Stewart LA. Obtaining data from randomised controlled trials: how much do we need for reliable and informative meta­analyses? In: Chalmers I, Altman DG, eds. Systematic reviews. London: BMJ Publishing, 1995:37­47.

28 Ledergerber B, Egger M, Opravil M, Telenti A, Hirschel B, Battegay M, et al. Clinical progression and virological failure on highly active antiretroviral therapy in HIV­1 patients: a prospective cohort study. Lancet 1999;353:863­8.

29 Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, Pradier C, Antunes F, Mulcahy F, et al. AIDS across Europe, 1994­98: the EuroSIDA study. Lancet 2000;356:291­6.

30 Egger M, Hirschel B, Francioli P, Sudre P, Wirz M, Flepp M, et al. Impact of new antiretroviral combination therapies in HIV infected patients in Switzerland: prospective multicentre study. Swiss HIV cohort study. BMJ 1997;315:1194­9.

31 Mocroft A, Vella S, Benfield TL, Chiesi A, Miller V, Gargalianos P, et al. Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV­1. EuroSIDA study group. Lancet 1998;352:1725­30.

32 CASCADE collaboration. Survival after introduction of HAART in people with known duration of HIV­1 infection. The CASCADE collaboration. Concerted action on seroconversion to AIDS and death in Europe. Lancet 2000;355:1158­9.

33 Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV outpatient study investigators. N Engl J Med 1998;338:853­60.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr. Olguţa Iliescu
Autor: