Stiinta, medicina si viitorul - Genetica si riscul cardiovascular

Boala cardiovasculara este cea mai frecventa cauza de deces in lumea occidentala, iar maladiile cardiace congenitale afecteaza aproape 1% dintre nascutii vii.

Ambele afectiuni au un substrat genetic important. Identificarea variabilitatilor genetice specifice care favorizeaza boala cardiovasculara ofera noi oportunitati pentru diagnostic, farmacogenetica si pentru sinteza de medicamente. In lucrarea de fata prezentam genele cu o pondere importanta in aparitia bolii cardiovasculare si analizam modul in care identificarea lor poate imbunatati diminuarea riscului.

Metode 

Realizari propuse

Identificarea de noi aspecte legate de componentele genetice ale afectiunilor coronariene si ale bolilor cardiace congenitale

Descoperirea unor noi variante genetice care au valoare predictiva si contribuie la orientarea terapiei preventive si a consilierii

In urmatorii zece ani, testarea genetica poate deveni o componenta standardizata a prevenirii bolii coronariene

Prezenta sinteza are la baza rezultatele cercetarilor noastre si experienta clinica pe care o avem in domeniul geneticii umane, al patologiei si medicinei. Indicatiile bibliografice sunt rodul documentarii pe PubMed, OMIM (Online McKusick Inheritance in Man) si pe bazele oficiale de date americane si europene (USPTO si, respectiv, Esp @cenet).

Infuentele genetice asupra concentratiilor sanguine de colesterol

Variabilitatea genelor pentru receptorul lipoproteinelor cu densitate scazuta, apolipoproteina B si apolipoproteina E, are un efect important asupra concentratiilor individuale ale colesterolului plasmatic (fig 1).


Fig1 Efectele variabilitatii genetice asupra distributiei populationale a concentratiei de colesterol in plasma. Polimorfismul genei apolipoproteinei E (APOE) produce, in medie, o scadere (alela E2) sau o crestere (alela E4) cu 10% a concentratiei de colesterol, comparativ cu homozigotii pentru E3. O singura alela defecta a genei apolipoproteinei B (APOB) are un efect heterogen asupra colesterolului. Un defect al genei recptorului lipoproteinei cu densitate scazuta (LDLR) duce la dublarea concentratiei de colesterol la heterozigoti si la o crestere mai mare la homozigoti

Variabilitatea genei receptorului pentru lipoproteinele cu densitate scazuta

Se stie ca hipercolesterolemia familiala este produsa de mutatii codominante ale genei receptorului lipoproteinelor cu densitate scazuta (LDL).1 Indivizii afectati prezinta, de regula, concentratii de colesterol duble fata de media populatiei similare ca vârsta si sex. O atare tulburare duce, deseori, atit la atacuri de cord, inregistrate la 1 din 500 de heterozigoti din populatia de vârsta mijlocie care urmeaza un regim alimentar de tip occidental, cit si la boala coronariana declansata, in copilarie, la unul din un milion de homozigoti din toate populatiile. Afectiunea ilustreaza patru principii importante.

Obtinerea unei anamneze familiale amanuntite

Cu toate ca reprezinta unul dintre cele mai vechi instrumente de lucru din medicina clinica, informarea despre antecedentele familiale este, frecvent, neglijata. In ciuda accesibilitatii tratamentelor preventive eficiente cu statine, in activitatea curenta doar rareori se practica obtinerea datelor referitoare la cazuri, pornind de la proband, in vederea identificarii persoanelor cu risc de mutatie autozomala dominanta a genei receptorului LDL.2 Statinele inhiba sinteza colesterolului si duc, in secundar, la desensibilizarea receptorilor LDL si, deci, la un clearance hepato-biliar mai mare al LDL-colesterolului. Ele s-au dovedit a fi eficiente in preventia primara si secundara a bolii aterosclerotice.3

Adaptarea tratamentului la variabilitatea genetica

Indivizii identificati (pe baza anamnezei familiale) drept heterozigoti pentru gena receptorului LDL trebuie consiliati cu privire la masurile de preventie primara, care includ importanta extrema a renuntarii la fumat, supravegherea atenta a alimentatiei si a altor factori de risc, tratamentul cu statine. Familiile cu un copil homozigot pentru inactivarea receptorului LDL trebuie consiliate cu privire la riscul de boala cardiovasculara. Riscul recurentei (pentru homozigotism) la frati si surori este de 25%, este posibila efectuarea de testari prenatale si ambii parinti vor avea riscul coronarian al heterozigotilor. Cei identificati ca fiind homozigoti trebuie supravegheati cu atentie, din frageda copilarie, in clinici de specialitate care pot efectua afereza LDL si care dispun de alte tehnici asemanatoare. (La homozigoti, gena receptorului LDL nu este functionala, ceea ce impiedica clearance-ul colesterolului.)

O noua abordare terapeutica consta in recoltarea hepatocitelor de la pacient, inserarea in celule a unei gene functionale pentru receptorul LDL si reintroducerea celulelor la pacient.4 Este o procedura complexa care, cu timpul, poate fi simplificata.

Este posibil ca modificarea expresiei unei gene in celulele endoteliale sau musculare netede din vascularizatia coronariana sa se dovedeasca a fi usor de realizat, fara etape ex vivo,5 fie prin insertie nucleara genica, fie prin blocajul tranzitor al ARN mesager specific, prin oligonucleotide antisens, pentru evitarea translatiei unei proteine. Este o abordare importanta pentru orice forma de boala coronariana.

Interactiunea dintre factorii de risc genetici si de mediu

Chinezii care sunt heterozigoti pentru gena receptorului LDL solicita un consult medical pentru o boala coronariana mai rar decât oamenii din tarile occidentale, probabil pentru ca alimentatia chineza traditionala nu contine acelasi exces de grasimi saturate, desi rata fumatului este ridicata.6 Dimpotriva, in cazul persoanelor originare din Europa si America de Nord, care prezinta hipercolesterolemie familiala, riscul de imbolnavire este crescut de structura alimentatiei si, intr-o masura mai mare, de fumat.7

Variabilitatea genetica este extinsa

In Marea Britanie sunt recunoscute mai multe mutatii diferite ale genei receptorului LDL, iar unele familii cu hipercolesterolemie severa au mutatii ale altor gene (vezi mai jos).8,9 Devine, astfel, dificila stabilirea unui algoritm pentru testarea genetica in scop diagnostic, deoarece, la un numar mare de pacienti, continua sa fie greu de realizat o analiza genetica valida, tintita, eficienta din punct de vedere al costului, pentru mutatiile multiple. Progresul tehnologic ne indreptateste sa credem, insa, ca asemenea neajunsuri vor fi depasite intr-un timp relativ scurt (fig 2).


Fig2 Analiza unui marker genetic de risc potential cardiovascular, la 768 de subiecti (o zecime dintr-o dimineata de lucru a unui lucrator). Un pacient este reprezentat de fiecare patrat (un godeu care contine o proba de ADN). Prezenta markerului este demonstrata de vizualizarea a doua "benzi" electroforetice, derivate din migrarea probei din fiecare godeu al placii de dozare, iar absenta lui este indicata de o singura banda. (Imaginea a fost reprodusa cu permisiunea Himanshu Patel, Les Hinks si Tom Gaunt, de la Division of Human Genetics (Departamentul de Genetica Umana), School of Medicine (Scoala de Medicina), Universitatea Southampton)

In hipercolesterolemia familiala, statusul genetic poate fi, adesea, dedus din aspectul intermediar al nivelului de colesterol plasmatic, dar e posibil ca, in alte tulburari, sa fie mai greu de depistat "aspectele intermediare" pre-boala (aspecte biochimice sau de alta natura, intermediare intre gena si boala pe care o produce).

Variabilitatea genei pentru apolipoproteina B

Unii pacienti cu antecedente familiale de hipercolesterolemie au un defect al genei pentru apolipoproteina B, componenta a lipoproteinei cu densitate scazuta care leaga receptorul.10 Un asemenea defect al ligandului este denumit defect familial de apoB. O mutatie frecventa a genei este R3500Q, care apare la 1/700-1/1 000 de persoane din Europa centrala si de vest. Riscul de instalare a unei boli coronariene este de sapte ori mai mare la oamenii cu aceasta mutatie decât la populatia generala.11 La indivizii afectati exista tendinta ca, in timp, concentratiile de colesterol sa varieze intr-o masura mai mare la nivel individual ori intre membrii unei familii, comparativ cu valorile inregsitrate in familiile ce prezinta anomalii ale genei receptorului LDL; se constata, de asemenea, ca unii pacienti au concentratii de colesterol normale.12

Mutatia genei R3500Q poate fi determinata, in prezent, printr-un test genetic simplu, pe care il si solicita, de altfel, unii membri ai familiilor cu probanzi cunoscuti. Cu toate acestea, exista dificultati legate de stabilirea semnificatiei clinice a testului pozitiv, mai ales daca individul in cauza are un nivel de colesterol normal. La ora actuala este mai bine ca rudele sa fie sfatuite sa renunte la testare, fiind suficient sa-si determine, cu regularitate, doar concentratiile de colesterol. Cu toate acestea, este neindoielnic faptul ca, pe masura ce creste gradul de informare a publicului si a medicilor specialisti cu privire la predispozitia genetica fata de bolile cardiovasculare, la nivelul practicii clinice vor aparea schimbari care, nu in ultimul rind, vor tinde sa raspunda noilor solicitari din partea pacientilor.

Variabilitatea genei pentru apolipoproteina E

Apolipoproteina E actioneaza ca ligand pentru receptorul LDL si are un rol important in eliminarea lipoproteinelor plasmatice bogate in colesterol. Alela E4 a genei apolipoproteinei E apare la aproximativ 30% din populatia generala (E3 fiind cea mai frecventa alela).13 Heterozigotii care poseda alelele E3/E4 au concentratia de colestrol cu o medie de 10% mai mare decât cei homozigoti E3/E3, datorita efectului alelic diferentiat pe turnoverul particulelor lipoproteice. Diferenta se extinde la nivelul evenimentelor coronariene, desi riscul asociat cu alelele E4 pare a fi mai mare decât cel indicat de efectele sale asupra nivelului de colesterol. Am dat un asemenea exemplu nu fiindca, de regula, este foarte elocvent in practica clinica, ci pentru ca ilustreaza impactul pe care-l are un profil uzual al polimorfismului genetic asupra nivelului de colesterol al populatiei. Daca s-ar descoperi un medicament hipolipemiant eficient numai pentru un subgrup genetic, atunci genotipurile ar deveni de mare interes.

O a treia versiune a genei, alela E2, apare in forma homozigota la 1% din populatia Marii Britanii. Daca se combina cu "o nesansa secundara", cum ar fi diabetul sau hipotiroidismul, genotipul E2/E2 duce la disbetalipoproteinemia tip III, care este asociata cu un risc crescut de boala coronariana si vasculara periferica, si apare la 0,01-0,02% din populatie.

Genetica si fumatul

In prezent este recunoscut rolul foarte important al ereditatii in transmiterea unor trasaturi comportamentale, cum ar fi fumatul. Aproximativ 2% din populatie are o copie inactiva (haploinsuficienta) a genei CYP2A6, care codifica o enzima a citocromului P450, implicata in inactivarea nicotinei la cotinina. In cadrul grupului mentionat, fumatul este mai putin prevalent decât in populatia generala.14 Putem deduce ca oamenii care inactiveaza lent substanta adictiva (nicotina) fie nu devin fumatori constanti, fie reusesc sa reduca numarul uzual al pachetelor de tigari. In rindul fumatorilor constanti, tendinta de a abandona acest obicei este aproape dubla la indivizii haploinsuficienti fata de cei care au doua gene CYP2A6 active.15 Pe viitor este posibil ca, in clinicile care ofera servicii specializate pentru renuntarea la fumat, pacientii ce prezinta o "metabolizare lenta" a CYP2A6 sa fie tratati diferentiat fata de alti fumatori. Substituentii de nicotina sau inhibitorii enzimei CYP2A6 (asemanatori cu Antabuse pentru alcoolici) s-ar putea sa devina tratamente mai bune pentru unele grupuri, comparativ cu altele. Variabilitatea foarte mare a dependentei poate sa implice un polimorfism al cailor centrale serotoninergice si dopaminergice.

Genetica si hipertensiunea

Angiotensinogenul, un hormon peptidic, este o componenta majora a sistemului renina-angiotensina, care joaca un rol central in homeostazia hidro-electrolitica si in mentinerea tonusului vascular, fiind, asadar, unul dintre principalii factori determinanti ai presiunii sanguine. Variantele moleculare uzuale ale angiotensinogenului sunt asociate cu hipertensiunea esentiala, hipertensiunea indusa de sarcina, concentratiile de angiotensina si raspunsul tensiunii arteriale la alimentatia hiposodata si la unele medicamente. Se pare ca efectele respective sunt produse fie de variabilitatea secventei proteice a angiotensinogenului, fie de un polimorfism asociat al genei angiotensinogenului (modificare inchis-deschis).16 Myriad Genetics, o companie din Salt Lake City, Utah, furnizeaza un test de genotipare prognostic pentru polimorfismul angiotensinogenului.17 Scopul testului este de a-i identifica pe cei care au un raspuns bun la regimul hiposodat sau la anumite medicamente. 

Surse suplimentare de informatii

  • Nature. Insight. Numar special, destinat biologiei vasculare. Nature 2000;407:221-69

  • Chien KR, ed. Molecular basis of cardiovascular disease. Philadelphia: W B Saunders, 1999

  • National Center for Biotechnology Information. OMIM: online mendelian inheritance in man. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM. (Informatii genetice pentru specialisti despre bolile genice)

  • Genetics Education Center. www.kumc.edu/gec/  (Multe linkuri spre toate aspectele geneticii)

  • 22q11 Group. http://www.vcfs.net/. (Un grup de sprijin pentru parintii copiilor cu deletie a cromozomului 22)

Genetica si diabetul

Diabetul este un factor de risc clasic pentru boala coronariana cu debut tardiv. Pentru investigarea diabetului de tip 2 a fost nevoie de studierea mai multor mii de familii cu cel putin doi frati afectati, in incercarea de a se stabili daca anumite zone ale genomului apareau, la gemenii diabetici, cu o frecventa mai mare decit cea estimata din calculul probabilitatilor. Un studiu a descoperit ca gena "calpain 10" este implicata in aparitia diabetului de tip 2.18 Stadiul anterior al cunostintelor despre afectiunea in speta nu ar fi permis incriminarea enzimei cisteil proteinaza, altfel putin cunoscuta, ori a zonei sale genomice. Desi costisitoare, o asemenea abordare (care este mai degraba sistematica decât bazata pe ipoteza "celei mai bune deductii") este destul de populara, deoarece pe baza ei pot fi identificate mecanisme complete ale unor noi cai patogenetice. Este foarte posibil ca asemenea abordari sa influenteze producerea noilor generatii de agenti terapeutici in aceeasi masura in care principiile clasice ale biochimiei proceselor fiziologice au ghidat crearea medicamentelor existente.


Fig3 Expresia genei TBX5 la nivelul cordului in dezvoltare. Mutatiile TBX5 produc afectiunea autozomal dominanta, numita sindrom Holt-Oram, care include defecte septale cardiace. Prezenta genei (semnalul luminos) este observata in peretele atrial, in primordiul de endocard atrioventricular, trahee si partea superioara a peretelui toracic anterior (a-atriu, v-ventricul, avc-canal atrioventricular, oft-tract circulator, l-ficat, o-esofag, t-trahee, nt-tub neural)

Aritmiile si farmacogenetica

In urma investigarii familiilor cu sindrom QT prelungit, ce prezinta un risc de deces subit prin tahicardie ventriculara si fibrilatie, au fost identificate mutatii ale mai multor gene care codifica proteinele canalelor ionice (cum sunt, de pilda, KVLQT1, HERG, SCN5A, minK, MiRP1 si RyR2).19 Desi asemenea familii sunt rare, studierea lor a oferit posibilitatea elucidarii mecanismelor celulare asociate cu tahiaritmia dobândita, inclusiv QT prelungit, asociat cu medicamentele. Tahiaritmia asociata cu agentii terapeutici si prelungirea segmentului QT au devenit si ele un aspect major al testarii si reglementarii medicamentelor, intrucit asemenea efecte secundare sunt destul de frecvente si au potential fatal.

O gena clasica a metabolizarii medicamentelor este CYP2D6, care codifica un citocrom hepatic implicat in hidroxilarea multor compusi. Prezenta variantelor genetice uzuale ale CYP2D6 determina o metabolizare "intensa" sau "slaba" a diferitelor medicamente. Pacientii care au fenotipul cu metabolizare slaba sunt predispusi la diverse efecte adverse ale medicamentelor respective, dar, in contextul cardiovascular, prelungirea QT reprezinta un risc deosebit. Uneori, din cauza dificultatilor tehnice, identificarea fenotipurilor se face cu intârziere, iar gradul de complexitate a genelor este atit de ridicat incit nu permite efectuarea unor teste ieftine si cu o capacitate predictiva riguroasa; se fac, insa, eforturi intense in directia aprofundarii cunostintelor din domeniul geneticii, pentru ca datele stiintifice sa poata fi aplicate in practica clinica curenta.

Genetica si boala de inima congenitala

Boala de inima congenitala este asociata cu morbiditate si mortalitate semnificative la copii si adulti. Riscul de instalare a afectiunii la fratele unui copil afectat este de circa 2-5%. Cifra este influentata de defectul cardiac, iar unele studii au estimat ca, la frati, riscul de recurenta se poate ridica pina la 10%.20 Aceasta constatare, corelata cu riscul ca un adult cu boala cardiaca congenitala sa aiba un copil afectat (riscul descendentilor),21 ofera un indiciu asupra proportiei cazurilor de boala cardiaca congenitala cu etiologie genetica. Cercetarile recente au identificat genele specifice care pot sa predispuna un embrion la tulburari de dezvoltare cardiaca - de pilda, NKX2.5, implicata in producerea defectelor septale atriale; ELN (elastina), care determina stenoza aortica supravalvulara; mutatiile TBX5 care produc defecte septale (fig 3).22,23

Succesul investigarii cauzelor bolii cardiace congenitale a fost favorizat de citogenetica moleculara si de utilizarea cromozomilor fluorescenti in hibridizarea in situ. Tehnica respectiva a imbunatatit spectaculos gradul in care pot fi identificate microdeletiile cromozomiale. Deletiile cromozomului 22q11 au fost observate la peste jumatate din copii care s-au nascut cu arc aortic intrerupt sau cu trunchi arterial;24,25 in prezent, in cadrul multor laboratoare, analiza pentru deletia 22q11 reprezinta o investigatie care se efectueaza in mod curent, in cazul oricarui copil sau fat cu defect cardiac important.

Progrese viitoare

Pe masura ce se fac pasi inainte pe calea descifrarii bazei genetice a bolii cardiovasculare si a cresterii accesibilitatii testelor genetice diagnostice si prognostice, medicii vor avea nevoie de recomandari clare despre modul de utilizare a noilor cunostinte de genetica, care sa le permita sa acorde o ingrijire mai buna pacientilor. In urmatorii 10 ani vor fi utilizati mai frecvent alti markeri, cum sunt lipoproteina(a) si homocisteina, care au determinate genetice. In plus, vor fi puse la punct teste de determinare directa a genotipului (aplicate pe ADN extras din sânge sau prin lavaj bucal) pentru markeri de tipul angiotensinogenului, teste care s-ar putea sa prezinte unele avantaje fata de analizele biochimice. In situatiile in care sunt disponibile optiuni terapeutice - de pilda, in genetica dezvoltarii, aritmii, cardiomiopatii si hipertensiune - vor fi efectuate teste specifice pentru factorii de risc ai bolilor cardiovasculare rare, dar severe.

Exista toate sansele ca, in urmatorii 10-30 de ani, sa fie aplicata o noua baterie de investigatii care sa imbunatateasca precizia diagnostica si prognosticul. Pentru utilizarea algoritmurilor cu datele suplimentare despre factorii de risc va fi nevoie de crearea unor programe computerizate sofisticate, care sa-i ajute pe clinicieni sa optimizeze optiunile terapeutice pentru pacienti.

In Marea Britanie este permisa comercializarea directa a testelor genetice pentru publicul larg, dar in conditiile in care respecta criteriile unui cod (voluntar) de practica si indrumare, stabilit de Advisory Committee on Genetic Testing (Comitetul de Consiliere a Testarii Genetice), in prezent inglobat in Human Genetics Commission (Comisia de Genetica Umana) a Departamentului de Sanatate.26 Daca se va inregsitra o crestere substantiala a nivelului de informare a publicului, a gradului de accesibilitate si utilitate a testelor, concomitent cu o reducere a costurilor unor asemenea determinari, este foarte posibil sa se ajunga la practicarea pe scara larga a testarii probelor de ADN recoltate prin lavaj bucal si trimise prin posta. Chiar si in prezent exista pacienti care, inainte de a se prezenta la medic, isi aduna cunostintele necesare de pe internet; multi dintre ei isi testeaza singuri concentratia de colesterol sanguin si tensiunea arteriala, profitind de faptul ca respectivele kituri sunt accesibile oricui. S-ar putea ca, la un moment dat, situatia sa evolueze la fel si in ceea ce priveste testele genetice. Poate ca, atunci, nu va fi oportun un control al autoritatilor in materie, dar va fi foarte importanta instruirea publicului si a specialistilor.

INMD este profesor si cercetator la Institutul Lister. Multumim echipei de cercetare pentru munca depusa si lui Susan Davidson si Mike Brooke pentru comentariile pe marginea manuscrisului.

Finantare: Cercetarea noastra a fost sprijinita de Medical Research Council (Consiliul Medical Britanic), British Heart Foundation (Fundatia Britanica a Inimii), Wessex Medical Trust (Hope) (Trustul Medical Wessex (Speranta)), Diabetes UK, Juvenile Diabetes Research Foundation International (Fundatia Internationala pentru Cercetare a Diabetului Juvenil).

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Science, medicine, and the future
Genetics and cardiovascular risk
BMJ 2001;323:1409-12

Human Genetics Division, Duthie Building (Mp808), Southampton University Hospital, Southampton SO16 6YD
Ian N M Day professor of human genetics
David I Wilson professor of human developmental genetics
Correspondence to: I Day inmd@soton.ac.uk

Bibliografie


1 National Center for Biotechnology Information. OMIM: Online mendelian inheritance in man. 143890 hypercholesterolemia, familial. www3.ncbi.nlm.nih.gov:80/htbin-post/Omim/dispmim?143890 (accessed 14 Jan 2001).

2 Bhatnagar D, Morgan J, Siddiq S, Mackness MI, Miller JP, Durrington PN. Outcome of case finding among relatives of patients with known heterozygous familial hypercholesterolaemia. BMJ 2000;321:1497.

3 Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinical benefit: impact of statin trials. Circulation 1998;97:946-52.

4 Grossman M, Rader DJ, Muller DW, Kolansky DM, Kozarsky K, Clark BJ 3rd, et al. A pilot study of ex vivo gene therapy for homozygous familial hypercholesterolaemia. Nat Med 1995;1:1148-54.

5 Indolfi C, Coppola C, Torella D, Arcucci O, Chiariello M. Gene therapy for restenosis after balloon angioplasty and stenting. Cardiol Rev 1999;7:324-31

6 Pimstone SN, Sun XM, du Souich C, Frohlich JJ, Hayden MR, Soutar AK. Phenotypic variation in heterozygous familial hypercholesterolemia: a comparison of Chinese patients with the same or similar mutations in the LDL receptor gene in China or Canada. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:309-15.

7 Hill JS, Hayden MR, Frohlich J, Pritchard PH. Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb 1991;11:290-7.

8 Day IN, Whittall RA, O'Dell SD, Haddad L, Bolla MK, Gudnason V, et al. Spectrum of LDL receptor gene mutations in heterozygous familial hypercholesterolemia. Hum Mutat 1997;10:116-27.

9 Haddad L, Day IN, Hunt S, Williams RR, Humphries SE, Hopkins PN. Evidence for a third genetic locus causing familial hypercholesterolemia. A non-LDLR, non-APOB kindred. J Lipid Res 1999;40:1113-22.

10 National Center for Biotechnology Information. OMIM: Online mendelian inheritance in man. 107730 apolipoprotein B; APOB. www3.ncbi.nlm.nih.gov:80/htbin-post/Omim/dispmim?107730 (accessed 14 Jan 2001).

11 Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Meinertz H, Schnohr P, Nordestgaard BG. Association of mutations in the apolipoprotein B gene with hypercholesterolemia and the risk of ischemic heart disease ssee commentst. N Engl J Med 1998;338:1577-84.

12 Miserez AR, Keller U. Differences in the phenotypic characteristics of subjects with familial defective apolipoprotein B-100 and familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1719-29.

13 National Center for Biotechnology Information. OMIM: Online mendelian inheritance in man. 107741 apolipoprotein E; apoe. www3.ncbi.nlm.nih.gov:80/htbin-post/Omim/dispmim?107741 (accessed 14 Jan 2001).

14 National Center for Biotechnology Information. OMIM: Online mendelian inheritance in man. 122720 cytochrome P450, subfamily IIA, polypeptide 6; CYP2A6. www3.ncbi.nlm.nih.gov:80/htbin-post/Omim/ dispmim?122720 (accessed 14 Jan 2001).

15 Gu DF, Hinks LJ, Morton NE, Day IN. The use of long PCR to confirm three common alleles at the CYP2A6 locus and the relationship between genotype and smoking habit. Ann Hum Genet 2000;64:383-90.

16 National Center for Biotechnology Information. OMIM: Online mendelian inheritance in man. 106150 angiotensin I; AGT. www3.ncbi.nlm.nih.gov:80/htbin-post/Omim/dispmim?106150 (accessed 14 Jan 2001).

17 Myriad Genetics. CardiaRisk. www.myriad.com/gtpatc.html (accessed 14 Jan 2001).

18 National Center for Biotechnology Information. OMIM: Online mendelian inheritance in man. 605286 calpain 10; CAPN10. www3.ncbi.nlm. nih.gov:80/htbin-post/Omim/dispmim?605286 (accessed 14 Jan 2001).

19 Keating MT, Sanguinetti MC. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias. Cell 2001;104:569-80.

20 Boughman JA, Berg KA, Astemborski JA, Clark EB, McCarter RJ, Rubin JD, et al. Familial risks of congenital heart defect assessed in a population-based epidemiologic study. Am J Med Genet 1987;26:839-49.

21 Burn J, Brennan P, Little J, Holloway S, Coffey R, Somerville J, et al. Recurrence risks in offspring of adults with major heart defects: results from first cohort of British collaborative study. Lancet 1998;351:311-6.

22 Schott JJ, Benson DW, Basson CT, Pease W, Silberbach GM, Moak JP, et al. Congenital heart disease caused by mutations in the transcription factor NKX2-5. Science 1998;281:108-11.

23 Tassabehji M, Metcalfe K, Donna D, Hurst J, Reardon W, Burch M, et al. Elastin: genomic structure and point mutations in patients with supravalvular aortic stenosis. Hum Mol Genet 1997;6:1029-36.

24 Ryan AK, Goodship JA, Wilson DI, Philip N, Levy A, Seidel H, et al. Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11 deletions: a European collaborative study. J Med Genet 1997;34:798-804.

25 Scambler PJ. The 22q11 deletion syndromes. Hum Mol Genet 2000;9:2421-6.

26 Human Genetics Commission. www.hgc.gov.uk/ (accessed 12 Sep 2001).

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Rodica Chirculescu
Autor: