Opinii - Reactia imun-inflamatorie in ateroscleroza

Ateroscleroza este o boala inflamatorie cronica, caracterizata prin acumularea progresiva, in peretele arterial, de lipide, celule inflamatorii si rezidente, proteine ale matricei extracelulare.

Inflamatia celulara apare precoce in leziunea ateromatoasa si influenteaza major progresia si activarea placilor de aterom, ruptura si tromboza placilor active. Inflamatia aterosclerotica incepe prin recrutarea de monocite si limfocite T, activarea macrofagelor si transformarea lor in "celule spumoase" prin incarcare lipidica. Limfocitele T, prin secretia de g interferon, initiaza migrarea, activarea fibrelor musculare netede si dobindirea fenotipului secretor, responsabil de sinteza crescuta a proteinelor matricei extracelulare modificate calitativ.1 Infiltrarea intimei cu macrofage, celule dendritice si limfocite T asociaza disfunctia celulelor endoteliale si expresia crescuta a moleculelor de adeziune ICAM-1, VCAM, ce antreneaza cresterea recrutarii monocitelor in zona subendoteliala.

Inflamatia celulara difera, cantitativ si calitativ, in placile ateromatoase stabile - unde infiltratul inflamator celular este redus si contine putine macrofage si limfocite T -, fata de placile instabile - in care infiltratul inflamator este bogat si distribuit in vecinatatea eroziunilor, fisurilor si in unghiurile placii. In placa ateromatoasa instabila, infiltratul inflamator este reprezentat in principal de celule spumoase, macrofage, limfocite T si mastocite activate.2 Reactia inflamatorie este implicata in patogenia instabilitatii placii prin subtierea capsulei placii de aterom si cresterea riscului de ruptura a ei. Reducerea grosimii capsulei placii de aterom este urmarea degradarii fibrelor de colagen ale capsulei prin metaloproteinazele (MMP1, MMP2) eliberate din macrofagul activat, precum si a reducerii sintezei de colagen si a inhibarii proliferarii fibrelor musculare netede, inclusiv a celor din capsula placii de aterom, prin actiunea interferonului g, eliberat de limfocitele T activate.1,3 Placa vulnerabila ce initiaza sindroame coronariene si evenimente vasculare acute, prin ocluzie vasculara trombotica, precipitata de fisura, eroziunea sau ruptura placii, se caracterizeaza morfologic prin capsula fibroasa subtire, miez lipidic voluminos si infiltrat inflamator celular mai abundent decât al placilor stabile.4

Initierea raspunsului imun si inflamator

Succesiunea exacta a mecanismelor imunologice si inflamatorii in ateroscleroza nu este bine cunoscuta. Date preliminare, obtinute prin studiul imunohistochimic al placilor de aterom si pe modelele de boala la animale, sustin initierea leziunii aterosclerotice prin limfocite T CD4 cu profil T helper 1.2 Orientarea spre profilul LT helper 1 se obtine prin actiunea IL-12, eliberata din celulele dendritice, si IL-2, sintetizata de LT activat.4

Numeroase dovezi experimentale, modele de boala la animale si studii epidemiologice implica reactia inflamatorie si imunologica in patogenia aterosclerozei prin dovada stimularii raspunsului imun prin antigene proprii modificate - LDL oxidat (oxLDL) sau a LDL modificat enzimatic si prin antigene proprii, cu reactivitate incrucisata fata de antigene exogene bacteriene - Chlamydia pneumoniae, Helicobater pylori si virale (citomegalovirus, virus herpetic 1 si 2, virus hepatitic A).

Interventia LDL modificat

Antigenul major ce induce reactia imun-inflamatorie in peretele arterial este LDL oxidat (oxLDL).5 Implicarea oxLDL ca autoantigen este sustinuta de expresia crescuta, pe limfocitele din placa, a receptorilor ce recunosc preferential oxLDL.6 In intima arteriala, LDL oxidat este prezentat limfocitelor T de catre celulele dendritice. Fixarea oxLDL pe receptorii LOX1 ai limfocitelor T stimuleaza expresia ligandului CD40L, iar fixarea pe receptorii LOX1 ai macrofagelor stimuleaza expresia receptorului CD40, fapt ce faciliteaza co-stimularea celor doua celule.10 La nivelul celulei endoteliale, recunoasterea oxLDL prin fixare pe receptorii LOX1 creste expresia moleculelor de adeziune si recrutarea monocitelor, cu activarea lor ulterioara.7 LDL modificat enzimatic non-oxidativ este depus subendotelial si inlaturat prin macrofagele activate. Depunerea subendoteliala excesiva a LDL determina un raspuns inflamator cronic, cu rol in aparitia, progresia si ruptura placii de aterom.8

Interventia antigenelor infectioase

Rolul antigenelor infectioase in initierea si evolutia leziunilor aterosclerotice continua sa fie controversat.

Date recente subliniaza asocierea intre ateromatoza si infectiile cronice determinate de Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, virusul citomegalic, HSV1, HSV2. In patogenia bolii vasculare, contributia asocierii infectiilor cronice pare sa fie mai importanta decit interventia individula a agentilor infectiosi.9,11 Co-activarea sistemului imun, prin focare infectioase cronice, fumat si dializa renala, pare sa fie importanta in accelerarea evolutiei leziunilor ateromatoase.12

Cercetarea contributiei agentiilor infectiosi in patogenia leziunilor vasculare a fost orientata in principal asupra Chlamydia pneumoniae si virusului citomegalic, a caror prezenta a fost evidentiata in leziunile ateromatoase si stenozante postangioplastie coronara.2 Modelele de boala la animale au implicat Chlamydia pneumoniae in initierea si accelerarea evolutiei leziunilor aterosclerotice prin experimente ce au aratat ca inocularea intranazala a Chlamydia pneumoniae la iepuri, a caror dieta a fost normo- sau hiperlipidica, a fost urmata de aparitia placilor de aterom in relatie direct proportionala cu numarul si cantitatea de inoculari. Administrarea precoce de azitromicina a determinat blocarea efectului aterogen indus experimental.13,14 Experimentele in vitro au precizat ca actiunea proaterogena, exercitata de Chlamydia pneumoniae, se realizeaza prin proteina de soc termic a Chlamydia pneumoniae si prin antigenul LPS. Proteina de soc termic cu greutate moleculara 60 a Chlamydia pneumoniae (cHSP 60) si omologie stucturala inalta cu proteinele umane de soc termic (hHSP) poate declansa raspuns imun prin reactivitate incrucisata.15,16 Intre actiunile complexe proaterogene exercitate prin LPS, se inscrie cresterea densitatii receptorilor tip "scavenger", cu facilitarea transformarii macrofagului in celula spumoasa17,18. Macrofagul infectat cu Chlamydia pneumoniae poate prelua cantitati crescute de LDL nativ prin mecanism independent de prezenta receptorilor de tip "scavenger".17,18 Contraargumentele relatiei dintre infectia cu Chlamydia pneumoniae si ateromatoza au inclus incidenta scazuta a decelarii, in placa de aterom, a ADN-ului bacterian, prin tehnica PCR (polymerase chain reaction - reactia in lant a polimerazei) si lipsa corelatiei intre temperatura placii (marker al instabilitatii acesteia) si imunofluorescenta pentru Chlamydia pneumoniae.19,20

Evolutia reactiei inflamatorii in placa de aterom

Reactia inflamatorie din ateroscleroza se desfasoara cu profil citokinic de tip LT helper 1, caracterizat prin eliberare crescuta de interferon g , IL-2 si TNF-a.

Evolutia inflamatiei in ateromatoza este influentata de balanta dintre citokinele proinflamatorii - IL-6, IL-1, TNF-a si IL-2 - si citokinele antiinflamatorii - IL-10, TGF-b, secretate de macrofagele si limfocitele T activate.

Placa turnanta prin care se realizeaza secretia de citokine proinflamatorii in leziunea ateromatoasa este activarea, prin IL-1, TNF-a, HSP ori radicali liberi de oxigen, a factorului de transcriptie nucleara NF-kB care, translocat in nucleu, induce activarea procesului de transcriere a genelor ce codifica citokinele proinflamatorii si a proteinelor inhibitorii ale apoptozei. S-a demonstrat activarea NF-kB in corelatie cu severitatea si extinderea leziunilor ateromatoase coronariene si incidenta crescuta a imunohistochimiei pozitive pentru NF-kB in leucocitele bolnavilor cu angina instabila.21

Rolul citokinelor antiinflamatorii este protector si a fost evidentiat pentru IL-10, care diminua infiltratul inflamator celular, productia de metaloproteinaze si expresia factorului tisular in leziunile ateromatoase induse experimental.22 Studii recente au aratat un nivel seric scazut al IL-10 la pacientii cu angina instabila.23 Rolul TGF-b in evolutia placii de aterom este complex. Datele experimentale ce au aratat ca inhibitia TGF-b asociaza evolutia leziunii aterosclerotice cu caracteristici morfologice de placa instabila sugereaza rolul protector al TGF-b in stabilizarea placii.24 Efectele mediate prin TGF-b includ inductia expresiei in monocite a PPAR g cu rol reglator al reactiei inflamatorii in leziunile aterosclerotice.25

Cooperarea intercelulara si reactia inflamatorie in placa de aterom

Relatiile intercelulare in inflamatia aterosclerotica sunt partial cunoscute, complexe si influenteaza major evolutia leziunilor aterosclerotice. Cele mai multe date despre relatiile intercelulare in inflamatia aterosclerotica ne sunt cunoscute din studii experimentale ce au descifrat modul in care relatiile intercelulare in placile instabile promoveaza inflamatia si ocluzia vasculara aterotrombotica. Studiile experimentale au fost initiate de evaluarea imunohistologica a placilor de aterom, recoltate post mortem sau intravitam, prin aterectomie coronara, de la pacienti cu sindroame coronariene acute, pentru care s-a precizat abundenta celulelor inflamatorii, activate in placile instabile. Prezenta, semnificativ mai numeroasa, a limfocitelor T activate in placile instabile sugereaza rolul reactiei imun-inflamatorii in destabilizarea leziunilor ateromatoase,26 iar abundenta macrofagelor activate sustine rolul lor important in aparitia ocluziei aterotrombotice.

In relatiile intercelulare, limfocitele T activate participa, prin eliberarea IL-2 (cu rol in activarea macrofagelor) si prin expresia, pe suprafata membranei limfocitului, a ligandului CD40 L, care, prin legarea de molecula-pereche CD40, aflata pe suprafata macrofagelor, celulelor dendritice si endoteliale, determina activarea lor celulara.4

Macrofagul activat elibereaza citokine proinflamatorii si radicali liberi de oxigen, cu rol in activarea fibrelor musculare netede si a endoteliului, metaloproteinaze, elastaze, proteaze implicate in degradarea capsulei placii de aterom si factor tisular cu contributie esentiala in aparitia trombozei asociate placii instabile. Prin sinteza de IL-6, macrofagul activat induce stimularea sintezei hepatice a proteinelor de faza acuta - proteina C reactiva, amiloid seric de tip A, neopterina fibrinogen - markeri ai reactiei inflamatorii sistemice.

Celula endoteliala, activata sub actiunea interferonului g si a stimularii pe calea CD40-CD40L, devine disfunctionala si exprima molecule de adeziune, secreta factori vasoconstrictivi, citokine proinflamatorii, factori de crestere si mitogeni pentru fibrele musculare netede vasculare si factori protrombogeni - PAI-1 (inhibitorul activatorului tisular al plasminogenului). Endoteliul activat dobândeste capacitate de prelucrare si prezentare a antigenelor, cu perpetuarea si amplificarea reactiei imunologice din placa. Disfunctia endoteliala promoveaza reactie inflamatorie, spasm arteriolar, efecte protrombotice.27 Apoptoza celulelor endoteliale, ce caracterizeaza leziunile aterosclerotice avansate, accentueaza trombogenicitatea.28

Fibrele musculare netede vasculare cu fenotip secretor, sursa principala de sinteza a colagenului din capsula fibroasa a placii de aterom, secreta citokine proinflamatorii si componente ale matricei extracelulare.4

Reactia inflamatorie sistemica si sindroamele coronariene acute

Inflamatia prezenta in leziunile ateromatoase active asociaza inflamatia sistemica, argumentata de prezenta monocitelor activate in sinusul coronar si a celulelor activate in sângele periferic - leucocite (CD11b/CD18 pozitive), neutrofile (continut redus al mieloperoxidazelor), monocite (exprima pe suprafata celulara factor tisular inductor al cascadei coagularii), trombocite (marker pP selectina). Existenta reactiei inflamatorii sistemice in sindroamele coronariene acute asociaza dovada sistemica a activarii endoteliale prin prezenta, in sângele periferic, a celulelor endoteliale activate (CD146) si prin cresterea concentratiei ICAM si VCAM solubil (ICAMs, VCAMs).4

La pacientii cu sindroame coronariene acute, reactia inflamatorie sistemica se exprima si prin cresterea nivelului seric al IL-6, proteinei C reactive (PCR), amiloidului seric de tip A, neopterinei si a fibrinogenului plasmatic. Cresterea nivelului seric al PCR, la pacientii cu sindroame coronariene acute, este un marker al prognosticului grav prin evolutie cu evenimente cardiovasculare majore.4

Inflamatia sistemica precede aparitia manifestarilor clinice si persista timp de citeva luni dupa remiterea simptomelor clinice ale sindromului coronarian acut (BIA). Persistenta cresterii PCR asociaza persistenta trombocitelor in stare activata, fapt ce sugereaza rolul inflamatiei in activarea plachetara si recurenta, prin aterotromboza, a evenimentelor cardiovasculare, la pacienti cu sindroame coronariene acute.

Interventia terenului genetic in reactia inflamatorie din ateroscleroza

Se pare ca interrelatia inflamatie/aterogeneza este influentata de factori genetici. Polimorfismul genei promotoare a genei IL-6 a fost corelat cu un risc crescut de producere a bolii coronariene la barbati, iar variatiile genetice ale citokinelor antiinflamatorii IL-10 si IL-1RA (antagonistul receptorului IL-1) au fost asociate cu ateroscleroza coronariana si riscul de restenoza dupa stent.29 Allela 5A a genei ce codifica stromelisina (MMP3) a fost asociata cu sindroamele coronariene acute, iar allela 6A cu progresia angiografica a bolii coronare aterosclerotice.30

Mariana Radoi, Ioana Agache, Alina Pascu
Facultatea de Medicina
Universitatea "Transilvania" Brasov

Bibliografie


1. Wick G, Perschinka H, Xu Q. Autoimmunity and atherosclerosis. Am Heart J 1999;138:S444-S449

2. Shah PK. Plaque disruption and thrombosis: potential role of inflammation and infection. Cardiol Rev

- 2000 Jan-Feb; 8(1): 31-9

3. Serreni GGN, Prisco D, Martini F.et al. Acute cell activation is detectable in unstable angina. Circul

1997;95:67-72

4. Davies MJ. Pathophysiology of acute coronry syndromes. Heart 2000;83:361-6

5. George J. Autoimmunity in atherosclerosis. The role of autoantigens. Clin Rev Allergy Immunol - 01-

Feb-2000; 18(1): 73-86

6. Wick G, Schett G, Amberger A, et al. Is atherosclerosis an immunologically mediated disease?

Immunol Today 1995; 16:27-33

7. Liu L, Li D, Remeo F, et al. Lox-1, an oxidezed endothelial receptor, induces CD40/CD40L signaling

in human coronary artery endothelial cells. American Heart Association Session Anaheim 2001, 828

8. Williams V, Li D, Chen H, et al. The role of LOX-1, a oxidezed LDL receptor in myocardial ischemia-

reperfusion in rats. Amer Heart Association Session Anaheim 2001:442

9. Hansson GK, Zhou X; Tornquist E; Paulsson G. The role of adaptive immunity in atherosclerosis.

Ann N Y Acad Sci - 2000; 902: 53-62

10. Liu L, Li D, Remeo F, et al. Lox-1, an oxidezed endothelial receptor, induces CD40/CD40L signaling

in human coronary artery endothelial cells. American Heart Association Session Anaheim 2001, 828

11. Rupprecht JH, Blankenberg S, Bikel C, et al Influence of infectious burden on the risk of coronary

disease and long term prognosis. Abstract 1341. Amer Coll Cardiol Annual Scientific Session 2001

12. Espinola Klein C, Rupprecht JH, Blankenberg S, et al. Impact of infectious burden on the progression

of charotid atherosclerosis. Abstract P3533. Amer Coll Cardiol Annual Scientific Session 2001

13. Fong IW et al. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection. J Clin Microbiol 1997, 35: 48-52

14. Fong I. W. Value of animal models for Chlamydia pneumoniae -related atherosclerosis Am Heart J

1999;138:S512-S513

15. Rosenfeld ME et al. Chlamydia, inflammation and atherogenesis. J Infect Dis 2000, 181 (Suppl 3):

S492-S497

16. Wick G, Romen M, Amberger A, et al. Atherosclerosis, autoimmunity and vascular-associated

lymphoid tissue. FASEB J 1997;11:1199-207

17. Khovidhhunkit W et al. Infection and inflammation induced proatherogenetic changes of lipoproteins.

J Infect Dis 2000, 181 (Suppl 3): S462-S472

18. Byrne GI, Kalayoglu MV. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis: Links to the disease process.

American Heart Journal,138; 5 :488-490, 1999

19. Burke A, et al. Failure to detect Chlamydia pneumoniae in coronary and carotid atherosclerotic

plaques. Abstract 876-5, American College of Cardiology, 48th Annual Scientific Session, 1999, New

Orleans, USA

20. Malik B, Cho-Chou Kuo, Grayston JT, Casscells W, Willerson JT. Temperature heterogeneity in

human carotid atherosclerotic plaques and the associated features. Abstract 1220-23, American

College of Cardiology, 48th Annual Scientific Session, 1999, New Orleans, USA

21. RitkieME. Nuclear faktor kB is selectivly and markedly activated in humans with unstable angina.

Circul 1998;98:1707-13

22. Lamblin N, Bauters C, Helbeque N, et al, MMp3 (streptomelysin) genetic polymorphism distribution

in patients with anevrysmal coronary artery disease (Abstr). J Am Coll Cardiol 2001;37:252A

23. Smith DA, Irving SD, Cole D, et al. Serum levels of the antiinflammatory cytokine interleukine-10 are

decreased in patients with unstable angina. Circul 2001;14:746

24. Lutgens E, De Fougerolles AR, Gotwals P, et al. TGF-? inhibiton induces an unstable atherosclerotic

plaque phenotype. Amer Heart Association Session Anaheim 2001:44

25. Kintcher U, Wakino S, Kim S, et al. TGF-?1 induces PPAR ?1 and PPAR ?2 in human monocytes

Amer Heart Association Session Anaheim 2001:1538

26. Van der wal AC, Piek JJ, deBoer OJ, et al. Recent activation of the plaque immune response in

coronary lesions underlying acute coronary syndromes. Heart 1998;80:14-18

27. Liuba P et al. Endothelial dysfunction after acute Chlamydia pneumoniae infection in apoE knock-out

mice. Abstract 1072-21, American College of Cardiology, 48th Annual Scientific Session, 1999, New

Orleans, USA

28. Toshio I et al. Apoptosis of vascular smooth muscle cells is induced by Fas ligand derived from

monocytes/macrophages. AHA 2000, New Orleans, USA

29. Francis SE, Camp NJ, Ohan J, et al. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism and coronary

artery disease. Circulation 1999;99:2168-73

30. Ye S, Watts GF, Mandalia S, et al. Preliminary report: genetic variation in the human stromelysin

promoter is associated with progression of coronary atherosclerosis. Br Heart J 1995;73:209-15

31. Biasucci LM, Luizzo G, Grillo RL, et al. Elevated levels of c-reactive protein at discharge in patients

with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999;99:855-60

Rate this article: 
Average: 3 (2 votes)
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: