Studiul Talinololului in Insuficienta Cardiaca (CITAS Study). Metodologia studiului

Introducere

Rationamentul folosirii substantelor blocante beta-adrenergice in tratamentul insuficientei cardiace cronice este, actualmente, bine stabilit.1 Activitatea mecanismelor compensatorii neurohormonale este cruciala pentru dezvoltarea si progresia insuficientei cardiace, determinind degradarea functionala si structurala a cordului.

Trialurile recent finalizate au aratat clar ca metoprololul,2 bisoprololul (CIBIS II)3 si Carvedilolul4,5 reduc mortalitatea si spitalizarile cu 34%-65%, sugerind ca beneficiul este rezultatul unui efect de clasa reprezentat de blocada receptorilor beta-adrenergici. Posibilitatea ca unele beta-blocante, care au proprietati aditionale vasodilatatoare, antioxidante si lipofile, sa aiba unele avantaje clinice este, actualmente, evaluata in trialul COMET, care compara efectele metoprololului cu cele ale carvedilolului.1 Cele mai multe studii controlate placebo au ca obiectiv studierea efectelor beta-blocantelor asupra mortalitatii si spitalizarii, dar un alt obiectiv important al tratamentului insuficientei cardiace este asigurarea calitatii vietii, incluzind efectele asupra simptomelor clinice si a capacitatii de efort.1

Talinololul este un beta-blocant b-1-adrenergic selectiv, cu proprietati lipofilice moderate, fara actiune inotrop pozitiva intrinseca si efecte specifice stabilizatoare de membrana.10,14 In doze terapeutice (50mg - 300mg/zi), b-1 selectivitatea talinololului este superioara (factor 20) atenololului (factor 13), comparabila cu a metoprololului (factor 15-20), dar mai mica decit a bisoprololului (factor 75). Talinololul are o afinitate moderata pentru receptorii b-1-adrenergici si un grad mai inalt si mai lung de ocupanta a acestora (peste 24 de ore). Perioada de injumatatire a concentratiei plasmatice a talinololul este de aproximativ 12 ore, mai lunga decit a bisoprololului, atenololului si metoprololului si, de aceea, poate fi administrat in doza unica cotidiana. Studiile efectuate pina in prezent au evidentiat clar ca talinololul nu are efecte aterogene asupra profilului lipidelor sanguine si nu influenteaza metabolismul glucozei. Recent s-a constatat ca talinololul are efecte antioxidante (scade semnificativ concentratia lipid peroxizilor plasmatici si activarea neutrofilelor) la fumatori si la bolnavii cu boala cardiaca ischemica.9 Intr-un studiu controlat placebo s-a constatat ca talinololul, administrat timp de sase luni, la 46 de bolnavi cu insuficienta cardiaca, amelioreaza functia ventriculului sting si capacitatea de efort.7 Efectele talinololului au fost similare cu cele ale metoprololului, ceea ce sugereaza ca beneficiile sunt rezultatul efectelor de blocare a receptorilor b-1-adrenergici (efect de clasa).15

Talinololul a fost folosit, in ultimii 25 de ani, in tratarea a diverse boli cardio-vasculare, la peste patru milioane de bolnavi din Germania si din tarile est-europene.14

Metodologia studiului

CITAS este un studiu multicentric randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu trei grupuri paralele, urmarite timp de 12 luni. Douasprezece centre din Romania au inrolat 298 de bolnavi (100 de bolnavi pentru fiecare brat). Inrolarea bolnavilor a inceput in 1998 si s-a terminat in ianuarie 2001. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de Etica al Ministerului Sanatatii si Familiei, in 1997. Toti bolnavii au fost informati si au acceptat in scris participarea la studiu, conform conventiei de la Helsinky.

Metoda de studiu

3.1 Obiectivele studiului

Obiectivul principal al studiului CITAS este evaluarea efectelor talinololului in doza de 100mg si 150mg zilnic, comparativ cu placebo, asupra capacitatii de efort evaluata prin testul de mers, timp de sase minute, pe un coridor, la bolnavii cu simptome de insuficienta cardiaca cronica. Obiectivele secundare ale studiului sunt: mortalitatea generala, mortalitatea cardiovasculara, internarile in spital, frecventa evenimentelor cardiace nefatale (de pilda, infarctul miocardic, aritmiile, accidentele vasculare), mortalitatea si spitalizarea combinate, agravarea insuficientei cardiace, modificarile functiei ventriculului sting (clasa functionala NYHA, fractia de ejectie, volumele cardiace, indicele de sferocitate si parametrii functiei diastolice, evaluate echocardiografic), calitatea vietii (Studiul Minesotta), variabilitatea ritmului sinusal, schimbarea tratamentului asociat, intreruperea studiului si efectele secundare.

3.2. Lotul de studiu

S-au inclus in studiu bolnavi de sex masculin ori feminin, cu virste cuprinse intre 18 si 75 de ani, cu cardiomiopatii dilatative ischemice sau non-ischemice si insuficienta cardiaca cronica clasa II-IV NYHA, stabila clinic, cu fractia de ejectie = 40%. Toti bolnavii trebuiau sa fie tratati cu diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie si, optional, cu digoxin si nitrati cu actiune prelungita, timp de cel putin sase saptamini inainte de inrolarea in studiu, fara ca medicatia sa fie schimbata in ultimele patru saptamini inainte de randomizare. Criteriile de excludere din studiu au fost cardiomiopatiile hipertrofice si restrictive, miocarditele active, bolile valvulare necorectate chirurgical, infarctul miocardic acut, angina instabila sau accidentele vasculare cerebrale, aparute in precedentele trei luni, revascularizarea chirurgicala a miocardului in ultimele sase luni inainte de randomizare, orice boli altele decit insuficienta cardiaca, care pot limita capacitatea de efort (angina pectorala, arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare, boli pulmonare), bradicardia sinusala (batai cardiace sub 60 de minute), presiune arteriala sistolica >160mmHg sau <105mmHg, tahicardii ventriculare paroxistice sustinute, blocuri atrioventriculare avansate, boli hepatice si renale avansate (creatininemie=3mg/dL), boli endocrine netratate, diabet zaharat insulinodependent, consum de alcool si de droguri, orice boala care poate limita supravietuirea (de exemplu, cancerul, ciroza hepatica), bolnavii necomplianti si cei care au fost inclusi in alte studii, in ultimele 30 de zile.

Fig. 1 Programul studiului CITAS


  Faza de selectie  Faza de tratament (dublu orb) (partea 2) Vizita finala
Vizita 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Ziua studiului -7 -1 1-3                                    
Inceputul saptaminii     1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 25 29 33 37 41 45 49 50
-spitalizare (de cel putin doua zile)   X X   X   X   X   X         X          
-consens X                                        
-istoric X                                        
-criterii de incl./excl. X   X                                    
-medicatie X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
concomitenta/ES                                          
-examen fizic/NYHA X X   X X X X X X X X X X X X X X X X X X
-greutate corporala X X   X X X X X X X X X X X X X X X X X X
-presiunea singelui/frecventa cardiaca X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
-ECG X X X*   X   X   X   X         X       X X
-probe spirometrice X X X*   X   X   X   X         X       X X
-Rx toracic X                   X         X       X  
-test de mers sase min. X X     X   X   X   X         X       X  
-echocardiograma X X                 X         X       X  
-Holter-ECG   X                 X         X       X  
-laborator X (X)1                 X         X       X  
-calitatea vietii (jurnal) X X   X X X X X X X X X X X X X X X X X  
-verificarea compliantei   X X X X X X X X X X X X X X X X X X X  
-medicatie administrata X   X   X   X   X   X   X X X X       X  
-conc. plasmatica a T X       X   X   X   X         X       X  
Medicatie (saptamina) -1 1-4 5-8 9-12 13-16 17-48   49
-grupa 1 Pl.1x1C Pl.1x1C Pl.1x1C Pl.1x1D Pl.1x2D   1x3 D Placebo  
-grupa 2 Pl.1x1C T.1x12.5 T.1x25 T.1x50 T.1x100  1 x (100 mg T + 1 D Placebo)   
-grupa 3 Pl.1x1C T.1x12.5 T.1x25 T.1x50 T.1x100  1 x 150 mg T  
C=capsule D=drajeu Pl=placebo T=talinolol X*=daca este necesar (X) 1 =valorile laboratorului care ating criteriile de excludere la vizita 1 trebuie repetate la vizita 2

3.3. Randomizarea

Programul studiului CITAS este prezentat in fig 1. In perioada de selectie pentru introducerea in studiu, bolnavii au fost tratati cu placebo, timp de o saptamina, fara a se modifica medicatia bazala, si s-a obtinut consimtamintul lor scris. In prima saptamina de selectionare s-au evaluat criteriile de includere si excludere, s-au facut anamneza si examenul clinic complet (semnele si simptomele de insuficienta cardiaca, greutatea corporala, severitatea insuficientei cardiace (clasa functionala NYHA), presiunea arteriala in repaus, frecventa cardiaca), examenul electrocardiografic, ecocardiografia, radiografia toracica, testul de mers pe coridor timp de sase minute si investigatiile biologice. Daca, dupa sapte zile de la selectia initiala, aveau insuficienta cardiaca stabila clinic si erau complianti, bolnavii erau repartizati aleatoriu in grupele de tratament cu placebo sau cu talinolol 100mg ori 150mg/zi, incepind tratamentul cu o doza initiala de 12,5mg/zi. Initierea terapiei a fost monitorizata iin spital, timp de minimum doua zile. Dozele de talinolol au fost dublate la intervaluri de patru saptamini, ajungindu-se la dozele-tinta la 16 saptamini. Dozele respective au fost administrate timp de 35 de saptamini. Titrarea dozelor putea sa fie intrerupta daca apareau fenomene de intolerabilitate, agravarea insuficientei cardiace sau efecte adverse. La fiecare vizita, bolnavii erau examinati clinic si se inregistrau frecventa cardiaca, presiunea arteriala, greutatea corporala, calitatea vietii (QM), ECG, semnele de insuficienta cardiaca, efectele adverse si complianta medicamentoasa (numararea blisterelor). Testul de mers sase minute pe coridor s-a efectuat la intervaluri de trei-patru saptamini, in perioada de titrare, si la patru luni, in perioada de mentinere a terapiei. Radiografia cardio-toracica, echocardiograma, monitorizarea electrocardiografica continua 24 de ore si testele functionale respiratorii s-au efectuat la inceperea studiului si la intervaluri de patru luni. Recoltarea de singe pentru determinarea concentratiei sanguine a talinololului s-a efectuat la intervaluri de patru saptamini, in faza de titrare a dozelor si, ulterior, la patru luni.

3.4. Marimea lotului si analiza statistica

In determinarea marimii lotului de studiu s-a avut in vedere ca acesta sa permita comparatia dintre dozele cele mai mari de talinolol si placebo, pe baza testului t, la un nivel de semnificatie de 0,05. Puterea anticipata a testului este de 0,80. Diferenta de 50m intre placebo si talinolol, aparuta la testul de efort submaximal (mers timp de sase minute pe coridor) se considera a fi relevanta. In acord cu Krum si colab se estimeaza ca deviatia standard de 110 m reflecta criteriul tinta relevant. In aceste conditii sunt necesare loturi de 77 de bolnavi pentru fiecare tratament. Cu scopul de a atinge acest numar de pacienti necesari trebuie sa fie recrutati 100 de bolnavi in fiecare grup.

Analiza primara confirmanta a trialului consta in compararea schimbarilor capacitatii de efort submaximale, aparute intre grupul tratat cu doza cea mai mare de talinolol si placebo, dupa 48 de saptamini de tratament. Se va efectua o analiza ANCOVA care are drept covariabila capacitatea de efort si ca factori terapia bolii si etiologia (ischemica si non-ischemica). Analiza interimara formala in conditie oarba a fost facuta dupa evaluarea a jumatate din numarul de pacienti. Studiul va fi oprit daca, in modelul ANCOVA, valoarea p va fi < 0,005. Decizia finala de stopare sau de continuare a trialului va fi facuta de Safety Committee. Persoanele implicate in desfasurarea trialului nu vor avea acces la codul medicatiei. Datele vor fi analizate in modele de regresie COX, incluzind tratamentul si etiologia ICC (ischemica sau non-ischemica) in calitate de covariabile. Va fi investigata insuficienta tratamentului (cresterea medicatiei standard, adaugarea de noi medicamente, spitalizari pentru agravarea insuficientei cardiace sau moarte de cauza cardio-vasculara) si evenimentele cardiovasculare nefatale (de exemplu, infarctul miocardic, aritmiile ce pun in pericol viata pacientului, accidentul vascular cerebral).

3.5. Organizarea studiului

Steering Committee (un investigator responsabil in fiecare centru) a aprobat versiunea finala a protocolului si este responsabil pentru desfasurarea studiului. Un institut de statistica independent va pregati analizele interimare si finale. Desfasurarea studiului si rezultatele analizelor interimare privind siguranta bolnavilor au fost revizuite de Comitetul de Consiliere si Securitate, care nu este direct implicat in realizarea studiului.

Stadiul actual al studiului

Inrolarea bolnavilor a inceput in noiembrie 1997 si au fost inclusi 298 de bolnavi. Ultima vizita a avut loc in ianuarie 2001.

Anexa

Comitetul Coordonator al CITAS: E. Apetrei, Ph.D., Universitatea de Medicina si Farmacie C. Davila, Bucuresti; I. Bruckner, Ph.D., Universitatea de Medicina si Farmacie C. Davila, Bucuresti; A. Cimpeanu, Ph.D., Universitatea de Medicina si Farmacie C. Davila, Bucuresti (Investigator principal al CITAS); M. Capilneanu, Ph.D., Universitatea de Medicina si Farmacie C. Davila, Timisoara; M. Crutescu, Ph.D., Universitatea de Medicina si Farmacie C. Davila, Bucuresti; S. Dragulescu, Ph.D., Universitatea de Medicina si Farmacie C. Davila, Timisoara; A. Ioan, Universitatea de Medicina si Farmacie C. Davila, Bucuresti; N. Olinic, Ph.D., Universitatea de Medicina si Farmacie C. Davila, Cluj-Napoca; M. Vintila, Ph.D., Universitatea de Medicina si Farmacie C. Davila, Bucuresti; D. Zdrenghea, Ph.D., Universitatea de Medicina si Farmacie C. Davila, Cluj-Napoca; B.Terhaag, Ph.D., H. Haase, I. Weigmann (AWD GmbH), Germania.

Comitetul de Avizare si siguranta: M. Gheorghiade, Ph.D., Northwestern University, Chicago, Illinois; E. Erdmann, Ph.D., Cologne University, Germania; K. Junge, ASTA Medica AG, Frankfurt, Germania; C. Carp, Ph.D., C.C. Iliescu, Institutul National de Cardiologie, Bucuresti.

Independent: IM-FORM GmbH, Darmstadt, Germania.

Sponsor: Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Germania, MedicalResearch Dept., B. Terhaag, Ph.D.

Dr. Alexandru Cimpeanu
Clinica de Cardiologie, Spitalul Clinic Caritas, Bucuresti

Bibliografie

1 Packer M and Cohn NJ et al on behalf of ACTION-HF. Consensus Recommendations for Management of Chronic Heart Failure. Am J Cardiol 1999;83 (2A): 17A.

2. MERIT-HF Study Group. Effect of Metoprolol CR/XL in Chronic Heart Failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:9169: 2001 - 2007.

3. CIBIS-II Investigators and Commitees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-II). Lancet 1999;353: 9-12.

4. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Effects of Carvedilol, a vasodilatator b-blocker, in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Circulation 1995;92: 212-18.

5. Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al: "The Effects of Carvedilol on Mortality In Patients with Chronic Heart Failure" N Engl. J. Med. 1996; 334: 1349-1355,

6. The Australia/New Zeeland Heart Failure Collaborative Group: "Randomized Placebo Controlled Trial of Carvedilol in Patients with Congestive Failure Due to Ischaemic Heart Diseases" Lancet, 1997; 319: 375-380

7. Cimpeanu A, Vasile M, Nistorescu D, Zaharia D. Effects of talinolol, a b-1-selective beta-blocker on left ventricular function and on clinical outcome in patients with heart failure. Abstract back of Heart Failure 1997. Cologne, Germany, May 24-27, 1997, abstract 248.

8. Câmpeanu A, Olinescu R, Vasile M, Teodorescu V, Zaharia O, Leustean M. Effects of talinolol, a cardioselective beta-blocker on the oxidative stress in the cigarette smokers. Cardiovasc Drugs and Therapy 1999;13(1): abstr. 263.

9. Câmpeanu A, Olinescu R, Vasile M, Teodorescu V, Zaharia O, Leustean M. Effects of talinolol, a b1-selective beta-blocker on the oxidative stress in post unstable angina. Cardiovasc Drugs and Therapy, 1999;13(1): abstr. 68.

10. Schulze J. Talinolol verbesser das Lipidprofil. Münich Med Wochensch 1994,136: 6-7.

11. Fallois JK. Treatment of Hypertension with Talinolol, a Cardioselective Betablocker. Herz Gefäße 1996;14: 1-6.

12. Câmpeanu A, Nistorescu D, Teodorescu V. The effects of Talinolol in the Ischaemic Episodes in Patients with Stable Angina. Terapeutica si Toxicologie Clinica (Bucharest) 1998;2: 88-93.

13. Aßmann I. Terapie Kardialer Rhytmusstömugen und des Myokardinfarktes. Gute Erfahrungen mit Talinolol. Münich Med Wsch 136 Beilage, 1994;162: 8.

14. Weigman I, Terhaag B. Cordanum on Target: A Beta-blocker Time Tested and Up-To Date. Pharmedicum 1995;3: 216.

15. Câmpeanu A, Vasile M, Nistorescu D, Zaharia O. Are there some beta-blockers better than others in heart failure? Effects of talinolol versus metoprolol on left ventricular function and exercise capacity in heart failure. Proceedings of the 9th International Congress on Cardiovascular Pharmacotherapy, Salvador, Bahia, Brazil, 2000; 335-8.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: