Clopidogrel + aspirina – noul regim antiplachetar standard dupa implantarea de stent intracoronarian

Utilizarea de rutina a stenturilor coronare reprezinta un mare progres in cardiologia interventionala actuala, ajungindu-se, in prezent, in majoritatea centrelor, la un procent de >70% stenting coronar din totalitatea dilatarilor coronare.

Stenturile coronare au rezolvat aproape definitiv problema ocluziei acute post PTCA si se folosesc in mod curent in angioplastiile coronare elective pentru reducerea ratei restenozei. Stenturile actuale sunt metalice si trombogenice, si prezinta un risc crescut de tromboza acuta sau subacuta in prima luna dupa implantare. Aceste evenimente trombotice se manifesta, deseori, brutal, ducind la deces, infarct miocardic acut (IMA) sau nevoia de interventie chirurgicala de by-pass de urgenta (CABG). Tratamentul initial antitrombotic, ce consta din regimuri combinate de heparina, anticoagulante orale si aspirina, ducea la o rata crescuta de complicatii, in special hemoragice, ce necesitau transfuzii sanguine sau interventii chirurgicale de reparatie a complicatiilor la locul de punctie.1

Exista mai multe studii randomizate care au aratat ca tratamentul cu aspirina si ticlopidina (antagonist de ADP) este superior tratamentului cu heparina, aspirina si anticoagulante orale in prevenirea trombozei subacute de stent. Astfel, s-a redus rata trombozei de stent in mod semnificativ, pina la 0,6% (ISAR)2 sau chiar 0,5% (STARS).3 Aceste efecte s-au constatat prospectiv la toate grupurile de pacienti, de la pacienti cu risc scazut pina la pacienti cu risc crescut. In cazul celor din urma, incidenta evenimentelor adverse cardiace majore ramine, totusi, crescuta (5,6%), chiar daca pacientii sunt tratati cu asocierea ticlopidina + aspirina.4 (fig 1).


Fig 1 Comparatia intre diferitele trialuri ce compara ticlopidina + asiprina fata de anticoagulante orale + aspirina sau clopidogrel +aspirina

Combinatia aspirina + ticlopidina duce la mai putine complicatii hemoragice sau periferice decit tratamentul conventional cu anticoagulante orale si aspirina (0-2% fata de 3-7%).

In urma acestor rezultate, tratamentul standard dupa implantare de stent a devenit utilizarea, in asociere, a aspirinei si ticlopidinei, in doza de 500 mg pe zi. Totusi, ticlopidina determina numeroase reactii adverse, dintre care unele serioase, cum ar fi neutropenia (leucocite <1 200/mm3) ce apare in procent de 2,4%,3 sau purpura trombotica trombocitopenica ce apare la cca unul din 4 800 de pacienti.5 De asemenea, datorita tulburarilor digestive (greata, varsaturi), pina la 20% dintre pacienti necesita oprirea tratamentului.

Clopidogrelul (Plavix/Iscover) este un nou antagonist de receptor plachetar de ADP, ce are un efect antiplachetar mai puternic decit ticlopidina,6 are efect mai rapid si nu determina reactiile adverse care limiteaza terapia cu ticlopidina.7 O doza de incarcare de clopidogrel produce, la voluntarii sanatosi, o diminuare rapida si importanta a agregarii plachetare indusa de 5 mmol/l ADP. Farmacocinetica clopidogrelului este, de asemenea, favorabila, 30-40% din inhibitia plachetara indusa de ADP, colagen si trombina se obtine in numai doua ore de la incarcarea orala cu 200 - 400mg.8

Clopidogrelul comparat cu aspirina s-a aratat ca reduce riscul combinat de accident vascular cerebral (AVC), infarct miocardic acut (IMA) sau deces.7 Clopidogrelul actioneaza sinergic cu aspirina, in modele experimentale animale, in ceea ce priveste inhibarea agregarii plachetare pe stent.

In studii clinice, tratamentul timp de o luna cu clopidogrel si aspirina determina rezultate similare fata de ticlopidina si aspirina in prevenirea trombozei de stent si a evenimentelor majore cardiace.9 Muller si colab10 au aratat ca clopidogrelul este tolerat mult mai bine decit ticlopidina, 4,5% dintre pacienti neputind sa continue tratamentul timp de o luna, fata de 9,5% din pacienti in cazul ticlopidinei.

In studiul CLASSICS11 s-a aratat ca clopidogrelul are mult mai putine reactii adverse decit ticlopidina (hemoragii majore, neutropenie, trombocitopenie s.a., 4,6% fata de 9,6%, p=0,005), in timp ce rata de evenimente cardiace majore (MACE) la 30 de zile este, practic, similara.

Toate aceste fapte au dus ca multi cardiologi interventionisti sa treaca de la tratamentul cu ticlopidina + aspirina la clopidogrel + aspirina in caz de implantari de stent coronarian, desi nu existau studii comparative serioase care sa demonstreze o eficacitate macar egala intre ele. In ciuda existentei unor studii clinice randomizate si a unor registre care compara eficacitatea celor doua regimuri de tratament (clopidogrel + aspirina vs ticlopidina + aspirina), nici unul, luat individual, nu are puterea de-a face o comparatie corecta in termen de eficacitate.

Metaanaliza publicata in JACC, pe 2 ianuarie 2002, sub redactia unui colectiv de marca,12 prin acumularea datelor de la 14 000 de pacienti, din trei studii randomizate, si a sapte registre provenite din centre importante din SUA, aduce date importante referitoare la tratamentul antiplachetar dupa implantarea de stent, ajungind la concluzia ca asocierea clopidogrel + aspirina este superioara, ca eficacitate ticlopidinei + aspirina, propunind, astfel, aceasta asociatie ca regim antiplachetar standard dupa implantarea de stent.

Au fost urmarite evenimentele majore cardiace (MACE) la 30 de zile, precum si mortalitatea, infarctul miocardic acut (IMA), nevoia de revascularizare (TVR) si tromboza subacuta de stent (SAST).

Rezultatele metaanalizei arata o scadere net semnificativa, de 50%, a riscului de MACE, sub tratament cu clopidogrel + aspirina (2,01% vs 4,04%, p=0,001) fata de tratamentul cu ticlopidina + aspirina. O reducere a MACE sub clopidogrel s-a putut evidentia si in studiile randomizate, dar a fost substantiala si statistic semnificativa numai in registre si in caz de numar mare de pacienti (fig 2).


Fig 2 Diferenta comparativa intre cele doua regimuri antiplachetare in raport cu MACE la 30 de zile (dupa Bhatt LD et al. JACC 2002;39:9).

In ceea ce priveste mortalitatea, se constata o scadere de 56% la pacientii tratati cu clopidogrel + aspirina vs ticlopidina + aspirina (0,48% vs 1,09%), scadere net semnificativa statistic (p=0,001) (fig. 3).


Fig 3 Diferenta comparativa intre cele doua regimuri antiplachetare in raport cu mortalitatea la 30 de zile (dupa Bhatt LD et al. JACC 2002;39:9)..

Acelasi lucru se constata daca se analizeaza separat IMA, TVR, tromboza subacuta de stent (SAST), desi numarul de pacienti pentru aceasta este mai mic decit pentru analiza combinata (fig. 4).


Fig 4 Diferenta comparativa intre cele doua regimuri antiplachetare in raport cu componentele individuale ale MACE (dupa Bhatt LD et al. JACC 2002;39:9)..

Aceasta metaanaliza demonstreaza ca un regim antiplachetar compus din clopidogrel + aspirina se asociaza cu o rata de MACE la 30 de zile mai mica decit regimul ticlopidina + aspirina, precum si cu o reducere a fiecarui component individual din MACE. Cel mai important fapt, probabil, este reducerea semnificativa a mortalitatii, care este evidenta atit in studiile randomizate, cit si in datele provenite din registre. Reducerea mortalitatii este proportionala cu reducerea IMA.

Desi scopul initial al acestei metaanalize a fost sa demonstreze o eficacitate similara intre clopidogrel si ticlopidina, rezultatele obtinute sugereaza o eficacitate net superioara a clopidogrelului. Aceasta poate fi datorata unei compliante mai bune a pacientilor fata de clopidogrel asa cum se demonstrase deja in studiul CLASSICS si, probabil, ca acest efect este chiar mai important in practica clinica.

In plus, intrarea in actiune mai lenta a ticlopidinei poate justifica o rata mai mare de tromboza de stent la inceputul terapiei, inainte de a se atinge o activitate antiplachetara completa. Mai mult, ticlopidina se utilizeaza, deseori, numai doua saptamini, dupa implantarea de stent, fata de clopidogrel patru saptamini, aceasta oferind, probabil, o protectie antitrombotica mai buna. Este posibil ca tratamentul prelungit cu clopidogrel, timp de luni de zile, sa ofere un beneficiu suplimentar (CURE).13 Odata cu folosirea brahiterapiei pentru prevenirea restenozei, tratamentul antiplachetar se poate intinde pe perioade lungi de timp, mai ales daca se implanteaza un stent nou in timpul manevrei.

In concluzie, clopidogrelul asociat cu aspirina este mai eficace decit ticlopidina + aspirina, in termeni de MACE si, mai ales, mortalitate, este mai bine tolerat, mai sigur si mai usor de administrat. Profilul hematologic favorabil al clopidogrelului il face mai sigur de administrat pe termen lung ca si profilaxie secundara decit tratamentul cu ticlopidina.

De aceea, asocierea clopidogrel + aspirina trebuie sa inlocuiasca ticlopidina + aspirina si sa devina tratament antiplachetar standard dupa implantarea de stent.

Dr. Dan Deleanu
Departamentul de Cardiologie Invaziva Institutul de Boli Cardiovasculare "Prof. Dr. C. C. Iliescu" Bucuresti

Bibliografie

1 Topol EJ. Caveats about elective coronary stenting. N Engl J Med 1994;331: 539.

2. Schomig A, Neumann FJ, Kastrati A, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996;334: 1084.

3. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. for the Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimensafter coronary artery stenting. N Engl J Med 1998;339: 1665.

4. Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ, et al. for the MATTIS investigators. Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high risk patients: the multicenter aspirin and ticlopidine trial after intracoronary stenting (MATTIS). Circulation 1998;98: 2126.

5. Steinhubl SR, Tan WA, Foody JM, Topol EJ et al. EPISTENT investigators. Incidence and clinical course of thrombotic thrombocitopenic purpura due to ticlopidine following coronary stenting. JAMA 1999; 281: 806.

6. Herbert JM, Frehel D, Vallee E et al. Clopidogrel, a novel antiplatelet and antithrombotic agent. Cardiovasc Drug Rev- abstract -1993;11: 180.

7. CAPRIE Steering Committee. A randomized blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348: 1329.

8. Hatker LA, Marzec UM, Kelly AB, et al. Clopidogrel inhibition of stent, graft, and vascular thrombogenesis with antithrombotic enhancement by aspirin in nonhuman primates - abstract - Circulation 1998;98: 2461.

9. Berger P, Bell MR, Rihal CS, et al. Clopidogrel versus Ticlopidina after intracoronaru stent placement. JACC 1999;34: 1891.

10. Muller C, Buttner HJ, Petersen J et al. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidin and aspirin after the placement of coronary artery stents. Circulation 2000;101: 590.

11. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, Gerslich AH, for the CLASSICS Investigators. Double-blind study of the safety of the clopidogrel with or without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting. Circulation 2000;102: 624.

12. Bhatt DL, Bertrand ME, Berger PB, Topol EJ et al. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. JACC 2002;39: 9.

13. The CURE Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345: 494.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Autor: