Studiu statistic transversal cu privire la fentanyl transdermic si morfina orala retard in tratamentul durerii cronice necanceroase

Rezumat

Obiective Sa compare preferinta pacientilor pentru fentanylul transdermic sau pentru morfina orala retard, nivelul de control al durerii si calitatea vietii dupa tratament.

Protocol de studiu Studiu transversal, multicentric, international, cu clasificare deschisa.

Localizare Treizeci si cinci de centre din Belgia, Canada, Danemarca, Finlanda, Marea Britanie, Olanda si Africa de Sud.

Participanti Doua sute cincizeci si sase de pacienti (din categoria de vârsta 26-82 de ani) cu dureri cronice necanceroase, care au fost tratati cu opiacee.

Principalele variabile masurate Preferinta pacientilor pentru fentanyl transdermic sau morfina orala retard, controlul durerii, calitatea vietii si evaluari de siguranta.

Rezultate Din 212 pacienti, 138 (65%) au preferat fentanyl transdermic, in timp ce 59 (28%) au optat pentru morfina orala retard, iar 15 (7%) nu si-au exprimat nici o optiune. Principalul motiv care i-a determinat pe 35% dintre pacienti sa aleaga medicatia cu fentanyl a fost controlul mai riguros al durerii. Mai multi subiecti au considerat ca folosirea fentanylului, comparativ cu morfina (35% v 23%, P=0,002), determina o ameliorare "buna" sau "foarte buna" a durerii. Rezultatele reflecta atât opinia pacientilor, cât si pe cea a cercetatorilor, cu privire la eficienta generala a fentanylului transdermic. Pacientii care au primit fentanyl au avut, in medie, scoruri mai bune pentru calitatea vietii decât cei care au urmat tratamentul cu morfina. Incidenta efectelor adverse a fost similara in ambele grupuri de tratament; cu toate acestea, constipatia a fost prezenta la mai multi pacienti din grupul de tratament cu morfina decât la cei cu fentanyl (48% v 29%, P<0,001). In total, 41% dintre pacienti au avut probleme cutanate usoare sau moderate, asociate cu folosirea plasturelui cu fentanyl; numarul de pacienti care au renuntat la tratament, datorita efectelor adverse, a fost mai mare in cazul utilizarii de fentanyl decât atunci când s-a luat morfina (10% v 5%). Totusi, in subgrupul subiectilor care nu luasera, anterior, nici fentanyl, nici morfina, s-a inregistrat un numar similar de abandonuri datorate efectelor adverse (11% v 10%).

Concluzii Pacientii cu dureri cronice necanceroase, care utilizau, anterior studiului nostru, opiacee, au preferat fentanyl transdermic in loc de morfina orala retard. Principalul motiv al unei astfel de preferinte a fost o ameliorare mai eficienta a durerii, in conditiile in care manifestarile de constipatie au fost atenuate, precum si o mai buna calitate a vietii.

Introducere

In 1998, studiul de supraveghere al Organizatiei Mondiale a Sanatatii, efectuat pe aproape 26 000 de pacienti din sistemul primar, in cinci continente, a consemnat ca 22% au avut dureri cronice, la un moment dat, in cursul anului precedent.1 Durerea este una dintre cauzele cele mai frecvente ale solicitarii unei consultatii medicale, care, deseori, este tratata superficial sau gresit; pacientii sunt nevoiti, astfel, sa mearga din doctor in doctor, cautând ameliorarea durerii, si sfârsesc prin a apela, in numar din ce in ce mai mare, la metode alternative.2

Opiaceele sunt esentiale pentru tratarea durerii de origine canceroasa, fiind eficiente in ameliorarea ei.3,4 Sunt analgezicele cele mai puternice, dar politicile sanitare, efectele daunatoare si ignoranta, inca existenta, impiedica recomandarea lor adecvata.5 O sinteza a studiilor retrospective si a datelor de supraveghere confirma eficienta opiaceelor in tratamentul durerii cronice necanceroase si arata ca temerile legate de dependenta nu au fost justificate.6 Studiile statistice cu privire la opiaceele intravenoase in durerea cronica necanceroasa demonstreaza beneficii, comparativ cu placebo, pentru morfina si fentanyl, in timp ce studiile statistice cu placebo oral arata eficienta codeinei, morfinei si oxicodonei.7-11 Rolul valoros al opiaceelor, din acest punct de vedere, a dus la elaborarea, in intreaga lume, a unor ghiduri terapeutice, cu recomandari ale organizatiilor nationale.12-15

Morfina este opiaceul standard, in raport cu care se apreciaza toate celelalte. Pentru tratarea durerii cronice este recomandata, de regula, intr-o formula orala retard.5,10 La unii pacienti, insa, efectul ei terapeutic este diminuat de instalarea constipatiei severe, care le poate afecta serios calitatea vietii.16

Fentanylul, un opiaceu sintetic liposolubil, poate fi administrat transdermic, asigurându-se eliberarea lui sistemica continua si controlata, pe o perioada de pâna la 72 de ore.17 Cercetarile ce au studiat actiunea fentanylului transdermic i-au demonstrat eficienta analgezica in durerea canceroasa.18-22 Majoritatea pacientilor au preferat fentanylul, care a fost asociat cu instalarea constipatiei intr-un numar mai mic de cazuri decât morfina.21,22 S-a mai demonstrat ca fentanylul amelioreaza durerea neuropatica, care este relativ rezistenta la opiacee.8,23

Opiaceele sunt titrate individual pentru determinarea dozei eficiente. Asadar, se poate presupune ca exista diferente minime intre opiacee, din punct de vedere al eficientei sau al imbunatatirii calitatii vietii.5,6,24,25 Noi recunoastem importanta tot mai mare a preferintei si optiunii pacientului, motiv pentru care am investigat, intr-un studiu amplu, multicentric, daca subiectii cu durere cronica necanceroasa, obisnuiti cu opiaceele, ar prefera sau nu fentanylul transdermic in locul morfinei orale retard, asa cum se intâmpla in cazul pacientilor cu durere de origine canceroasa.21 Am evaluat si controlul durerii, calitatea vietii si efectele adverse.


Evolutia pacientilor pe durata studiului

Participanti si metode

Protocol

Studiul a fost aprobat de comitetele de etica, iar pacientii au fost selectati din 35 de clinici specializate in terapia durerii, din Belgia, Canada, Danemarca, Finlanda, Marea Britanie, Olanda si Africa de Sud.

Pacientii au fost invitati sa participe la studiu daca prezentau durere cronica necanceroasa ce necesita tratament continuu cu opiacee puternice. Evaluarea initiala a inclus inregistrarea datelor pacientilor, anamneza, modificarile patologice la examenul clinic si semnele vitale. Durerea pacientilor a fost clasificata drept nociceptiva, neuropatica sau combinata, nociceptiva si neuropatica.

Necesarul de opiacee a fost determinat individual, imediat inaintea studiului, iar dozele analgezice de fentanyl, echivalente dozelor anterioare de opiacee ale pacientilor, au fost calculate in functie de recomandarile producatorului.26 Pacientii au fost tratati cu plasturi cu fentanyl (Durogesic, Janssen-Cilag) de 25, 50, 75 sau 100mg fentanyl/ora si cu morfina orala retard, tablete de 10, 30, 60, 100 sau 200 mg (MS Contin, Napp Laboratories).

Preferinta subiectilor - Prima variabila privind eficienta a fost reprezentata de preferinta pacientului pentru fentanyl transdermic sau morfina orala si de motivul principal al optiunii. Evaluarea a fost finalizata fie la finalul studiului, fie la sfârsitul tratamentului, in cazul pacientilor care au abandonat experimentul inainte de finalizarea lui.

Controlul durerii si evaluarea terapeutica - La fiecare vizita, pacientilor li s-a evaluat controlul durerii, comparativ cu vizita anterioara. Atât cercetatorul cât si pacientul au completat o evaluare globala terapeutica, la sfârsitul fiecarei perioade de tratament.

Evaluarea calitatii vietii - Calitatea vietii (SF-36) si intensitatea durerii (0 fiind minima, iar 100 maxima) au fost evaluate initial si la sfârsitul fiecarei perioade de tratament.27

Analize statistice - Principala variabila privind eficienta a fost analizata printr-un test binomial, pentru a stabili daca proportia pacientilor care a "preferat" sau a "dorit foarte mult" un anumit tratament a fost mai mare de 0,5. Diferentele variabilelor individuale initiale intre grupurile de tratament au fost analizate cu testul Van Elteren pentru variabilele continue si cu testul Cochran-Mantel Haenszel pentru variabilele categorii. Doza medie zilnica satisfacatoare, evaluarea tratamentului global, estimarea controlului durerii si scorurile de calitate a vietii au fost comparate prin analiza pe perechi neparametrice Koch pentru protocolul transversal.28

Repartizarea - Pacientii au fost repartizati pentru tratament cu ajutorul tehnicii minimale de esantionare aleatoare controlata.29 Un grup a fost repartizat pentru patru saptamâni de tratament cu morfina orala retard, urmat de fentanyl transdermic, timp de patru saptamâni. Al doilea grup a primit acelasi tratament, dar in ordine inversa.

Rezultate

Evolutia participantilor

Figura arata evolutia pacientilor de-a lungul studiului. Nu au existat diferente intre cele doua grupuri in ceea ce priveste caracteristicile initiale (tabel 1).

Analiza

Preferinta pacientului

Pentru 39 din 251 de pacienti, preferinta nu a putut fi evaluata, ramânând pentru analiza un total de 212 subiecti. O proportie mai mare de pacienti a preferat sau a dorit foarte mult tratamentul cu fentanyl transdermic in locul morfinei orale (138(65%) v 59 (28%); P<0,001) (tabel 2). Cincisprezece subiecti (7%) nu si-au exprimat nici o preferinta. Dupa excluderea a 24 de pacienti cu scor "prost" sau "foarte prost", la administrarea de morfina inainte de studiu, 69% dintre subiecti si-au exprimat o preferinta "mare" sau "foarte mare" pentru fentanyl.

Tabelul 1 Caracteristicile initiale ale pacientilor care au primit fentanyl transdermic sau morfina orala retard. Valorile sunt cifre (procente) daca nu este specificat altceva


Caracteristica Repartizati intâi la fentanyl (n=126) Repartizati intâi la morfina (n=130)
Femei:barbati 60:66 60:70
Vârsta medie (limite) in ani 50.9 (28-82) 51.9 (26-82)
Greutatea medie (limite) in kg 74.3 (38-138) 77.9 (45-130)
inaltimea medie (limite) in cm 170 (144-200) 170.5 (151-196)
Albi 125 (99) 126 (97)
Altii 1 (1) 4 (3)
Durata medie (SE) a durerii cronice (limite) in ani 9.5 (0.74) (0.2-50) 9.1 (0.73) (0.3-46)
Tipul durerii:    
Neuropatica 31 (25) 35 (27)
Nociceptiva 64 (51) 64 (49)
Combinata, neuropatica si nociceptiva 31 (25) 31 (24)
Clasificarea durerii (dupa frecventa):*    
Axa I: regiunea    
Lombo-sacrata 52 (41) 50 (39)
Membrele inferioare 27 (21) 32 (25)
Axa II: sistemul    
Osteo-muscular sau conjunctiv 51 (41) 64 (50)
Sistemul nervos 61 (48) 47 (36)
Axa III: caracteristici temporale    
Continua, severitate variabila 52 (41) 62 (48)
Continua, severitate constanta 38 (30) 32 (25)
Axa IV: intensitate, timp de la debut    
Medie (>sase luni) 27 (21) 34 (26)
Usoara (>sase luni) 4 (3) 2 (2)
Axa V: etiologia    
Degenerativa sau mecanica 40 (32) 46 (36)
Traumatica, operatorie sau post-arsuri 37 (29) 33 (26)
Utilizarea opiaceelor inainte de studiu:    
Morfina sau sulfat de morfina 91 (72) 103 (79)
Evaluarea eficientei drept "scazuta" sau "foarte scazuta" 9 (10) 15 (15)
*Conform Asociatiei Internationale pentru Studiul Durerii

Preferinta pacientilor pentru fentanyl nu a fost semnificativ diferita la cei cu durere nociceptiva (75 din 108, 69%), neuropatica (31 din 53, 58%) sau mixta, nociceptiva si neuropatica (32 din 51, 63%). Motivul principal invocat pentru preferinta fata de fentanyl a fost ameliorarea mai eficienta a durerii, urmat de un grad de confort mai ridicat si de manifestarea unui numar mai scazut de efecte adverse (tabel 2). Intr-un subgrup de 66 de pacienti care nu erau obisnuiti nici cu morfina, nici cu fentanyl, 62% l-au preferat pe cel din urma.

Controlul durerii, evaluarea tratamentului si a medicamentului calmant

Pacientii care luasera fentanyl au avut, in medie, scoruri mai mici pentru intensitatea durerii decât cei tratati cu morfina (media 57,8, limite 33,1-82,5 v media 62,9, limite 41,2-84,6; P<0,001). Mai multi pacienti care au primit fentanyl au considerat controlul durerii bun sau foarte bun, comparativ cu cei care luasera morfina (35%v 25%, P=0,02).

Tabelul 2 Preferinta pacientilor pentru fentanyl transdermic sau morfina orala retard. Valorile sunt numere (procente) daca nu este specificat altceva


Preferinta Repartizati intâi la fentanyl (n=124) Repartizati intâi la morfina (n=124) Total (n=212) Motivul preferintei
Preferinta mare pentru fentanyl 41 (41) 43 (38) 138* (65) Ameliorare a durerii (35), mai putine efecte adverse, (14) mai confortabil, (15) altele (1)
Preferinta pentru fentanyl 13 (13) 41 (36)  
Nici o preferinta 12 (12) 3 (3) 15 (7)  
Preferinta pentru morfina 20 (20) 18 (16) 59 (28) Ameliorare a durerii (17), mai putine efecte adverse (5), maiconfortabil (5), altele (0.9)
Preferinta mare pentru morfina 13 (13) 8 (7)  
Nu s-a evaluat preferinta 25 14 -  
*P<0.001 diferit de preferinta pentru morfina

Analiza consumului de medicamente calmante, in ultimele trei saptamâni ale fiecarei perioade de tratament, a aratat ca media consumului (deviatia standard) a fost semnificativ mai mare la fentanyl (29,4 (33,0) mg) decât la morfina (23,6 (32,0) mg; P<0,001).

Calitatea vietii - Pacientii care au primit fentanyl au avut scoruri generale pentru calitatea vietii mai bune decât cei care au luat morfina, pentru fiecare categorie din SF-36, iar acestea au fost semnificative pentru categoriile durere somatica, vitalitate, activitate sociala si sanatate mentala.

Efecte adverse - Incidenta generala a efectelor adverse, legate de tratament, a fost similara pentru ambele grupuri, ca si proportia pacientilor cu efecte adverse (74% v 70%). Fentanylul a fost asociat cu o incidenta a gretei mai mare decât morfina (26% v 18%), in timp ce constipatia a aparut mai rar decât in timpul medicatiei cu morfina (16% v 22%). Reducerea numarului cazurilor de constipatie a fost confirmata prin chestionarul pentru tranzitul intestinal (29% fentanyl v 48% morfina; P<0,001). Câtiva pacienti au avut efecte adverse grave (2,8% v 3,8% la fentanyl si, respectiv, la morfina), unul singur din grupul cu morfina fiind hipoventilat. Nu au survenit decese si n-au fost observate modificari clinice importante.

Abandonuri - Din totalul de pacienti, numarul de abandonuri in grupul cu fentanyl a fost aproape dublu (16%) fata de grupul cu morfina (9%). Mai multi pacienti au abandonat datorita efectelor adverse din timpul tratamentului cu fentanyl (11%), comparativ cu grupul tratat cu morfina (4%). Cu toate acestea, 66 de pacienti care, inaintea inceperii studiului, nu luasera nici fentanyl, nici morfina au avut o rata similara de abandon (11% v 9,8%), datorata efectelor adverse.

Discutii

Pacientii cu durere cronica necanceroasa au preferat, in general, tratamentul cu fentanyl transdermic (65%) celui cu morfina orala retard (28%). Un rezultat asemanator s-a observat la pacientii cu durere de origine canceroasa.21,22 In plus, datele noastre confirma ca opiaceele potente pot oferi o ameliorare satisfacatoare a durerii in cazul delicatei probleme clinice a durerii necanceroase. Desi nu au cum sa fie excluse, erorile de selectare nu pot explica toate diferentele dintre rezultatele terapeutice.

Comparativ, desi preferinta si calmarea durerii au situat fentanylul pe prim plan, in prima perioada de tratament, terapia cu fentanyl a inregistrat un numar de abandonuri mai mare decât cea cu morfina, datorita efectelor adverse. Fenomenul preferintei pentru un anumit opiaceu, in pofida semnalarii unor efecte adverse frecvente, este bine cunoscut din experimentele efectuate prin metoda "orb".7,9-11 Majoritatea pacientilor (76%) a luat morfina timp de sase saptamâni inainte de studiu si s-a obisnuit cu efectele ei secundare, astfel ca era putin probabil sa semnaleze efecte adverse suplimentare atunci când au fost repartizati in grupul cu morfina. Aceasta poate reprezenta "toleranta incrucisata incompleta", ce duce la o potenta mai mare decât cea anticipata,3,30 fapt confirmat si de ratele similare de abandon, pentru ambele opiacee, in subgrupul de pacienti care nu luasera nici morfina, nici fentanyl, inainte de studiu.

Comparatiile efectului opiaceelor trebuie facute la doze echianalgezice, astfel ca ameliorarea controlului durerii si a constipatiei la fentanyl pot fi explicate printr-un raport initial incorect al dozei. Doza de fentanyl a crescut considerabil, pacientii respectivi consumând mai mult calmant decât cei care au primit morfina. Observatiile confirma ca poate fi necesar un raport mai mare al dozei de start, comparativ cu valorile conservatoare pentru dozele echivalente din punct de vedere al analgeziei utilizate in studiu.19 Este vital ca doza sa fie stabilita individual, deoarece existau variatii ale raspunsului pacientilor la diferite opiacee,3,21 iar in practica, la subiectii care prezinta semne de toxicitate este necesara reducerea dozei in timpul "rotatiei la opiacee".31

Pacientii nostri au fost obisnuiti cu opiaceele, in special cu morfina, iar schimbarea cu fentanyl poate explica, intr-o oarecare masura, imbunatatirea controlului durerii. O asemenea schimbare ridica problema ameliorarii durerii, ce poate fi atribuita, intr-o oarecare masura, unui efect analgezic placebo.32 Totusi, majoritatea subiectilor a preferat fentanylul, indiferent de ordinea in care au fost administrate medicamentele. Excluderea pacientilor nemultumiti de morfina nu a influentat procentul celor ce au preferat fentanylul.

Ce se cunoaste despre acest subiect?

Utilizarea clinica a opiaceelor potente in tratamentul durerii cronice de origine necanceroasa este sustinuta de datele obtinute in cadrul studiilor retrospective, de supraveghere si din mici experimente statistice, care le-au demonstrat eficienta si siguranta

Studiile cu fentanyl transdermic au aratat ca medicamentul este eficient si preferat morfinei orale retard, in tratamentul durerii de origine canceroasa

Ce informatii noi aduce articolul de fata?

Este primul studiu care furnizeaza date comparative in sprijinul optiunii de tratament cu opiacee potente pentru durerea de origine necanceroasa

Atât fentanylul transdermic, cât si morfina orala retard s-au dovedit a fi analgezice eficiente si bine tolerate

In timpul tratamentului cu fentanyl, pacientii au inregistrat o ameliorare mai accentuata a durerii, o mai buna calitate a vietii si fenomene foarte rare de constipatie; fentanylul a fost preferat morfinei de catre 65% dintre pacienti

Consumul crescut de medicament calmant in timpul tratamentului cu fentanyl a fost scazut (5,8 mg/24 ore in total) si, probabil, nu a avut importanta clinica, dar s-ar putea sa reflecte un grad redus de flexibilitate a modului de stabilire a dozei in cazul fentanylului. Diferentele legate de ameliorarea durerii pot fi explicate si prin selectivitatea receptorilor opioizi. Intr-adevar, cercetarile recente ridica problema existentei unor determinanti genetici ai diferentelor legate de sensibilitatea la durere si raspunsul la analgezice.33 La pacientii ce au primit fentanyl a fost decelata, in evaluarea tranzitului intestinal, o incidenta semnificativ mai scazuta a constipatiei, ceea ce confirma observatiile anterioare, existând un raport mai favorabil doza-analgezie pe doza-constipatie pentru fentanyl decât pentru morfina, fapt constatat in studiile pe soareci.18-22 24

Forma farmaceutica de plasturi a fentanylului reprezinta, pentru pacient, un sistem confortabil de eliberare a medicamentului, in organism, pe durata a 72 de ore. Se pot evita, astfel, situatiile ce implica "privitul ceasului" si revenirea durerii asociate cu formulele cu actiune mai scurta, ceea ce amelioreaza complianta.4 Intr-un protocol "dublu orb", preferinta pentru un anumit sistem de administrare ar fi fost greu de evaluat daca pacientii ar fi primit simultan ambele medicamente, mai ales daca tinem cont de dificultatile si riscurile asociate cu administrarea concomitenta a morfinei si a fentanylului. Efectele placebo pot explica analgezia, dar nu si lipsa ei.35 Rezulta ca, desi este o posibila explicatie pentru observatiile noastre, dat fiind modul de administrare complet diferit, efectul placebo constituie o argumentatie mai putin plauzibila pentru cei care au primit fentanyl sau morfina si nu au avut un control eficient al durerii. Observatiile sunt asemanatoare cu rezultatele altor cercetari, care au constatat ca opiaceele nu ofera un control adecvat al durerii pentru toti pacientii cu durere cronica de origine necanceroasa.5,9,10

In sfârsit, in special in lumina problematicilor recente, care aplica protocoale de calitate in experimentele clinice, consideram ca este justificata utilizarea unei abordari pragmatice, bazate pe practica clinica, cu precadere pe un esantion mare.36,37 Abordarile "explicative" (bazate pe date experimentale) necesita placebo pentru comparatii, in timp ce, in general, abordarile "pragmatice" compara un nou tratament cu schema terapeutica optima aflata in uz clinic, in anumite circumstante.38 Existenta unui tratament standard permite, mai degraba, comparatiile directe decât cu placebo, astfel incât fentanylul poate fi comparat direct cu morfina.39

Adesea, preferintele pentru un tratament sau altul ridica probleme care pot fi evitate, insa, printr-un protocol transversal.40,41 Importanta pentru toate deciziile clinice, optiunea pacientilor merita o atentie speciala in situatiile in care terapiile sau bolile influenteaza calitatea vietii, când tratamentul implica riscuri ori efecte adverse sau când alegerea medicamentelor este limitata.42 Uneori, pacientul este cel mai in masura sa judece problema delicata a eficientei analgezice, a efectelor adverse si a suportarii durerii. Din acest motiv, noi am ales ca variabila principala pentru eficienta preferinta pacientilor. In plus, variabilele determinate pragmatic, cum sunt calitatea vietii si preferinta pacientilor, pot, in ultima instanta, sa ofere o evaluare mai corecta a efectelor tratamentului decât determinarea singulara a durerii.

Multumim tuturor cercetatorilor care au particpat la studiu: J Maeyaert, L Plaghki (Belgia); J Clark, A Mailis, D Moulin, M Ong-Lam, D Reid, P Watson (Canada); S Andersen, C Christiansen, S Clemensen, K Glahn, T Johnson, S Larsen F Molke Borgbjerg, A Schou Olesen, J Molgaard (Danemarca); V Jarvimaki, T Heiskanen (Finalnada); R Atkinson, P Brown, F Campbell, R Gautam, M Hanna, D Hugues, C Knight, W Notcutt (Marea Britanie); G Braak, J Helmers, G Van Oss, W Zuurmond (Olanda); D Lines (Africa de Sud).

Contributii: LA a fost autorul principal al articolului. H Noorduin (coordonator international al experimentului), L Bijnens (biostatistica), L Haazen, M Travers, D Peelmans, N Currie, A Jepsen, M Jarvinen, M Uitendaal, P Matthysen (coordonare si monitorizare locala a studiului). MT este garantul articolului.

Finantare: Studiul a fost finantat printr-o subventie acordata de Janssen Research Foundation, Belgia.

Conflict de interese: LA a fost sprijinit atât de Janssen-Cilag, producatorul fentanylului transdermic (Durogesic), cât si de Napp Laboratories, producatorul morfinei retard. EK a fost finantat de Janssen-Cilag pentru participarea la o intrunire sponsorizata de Janssen-Cilag.

Randomised crossover trial of transdermal fentanyl and sustained release oral morphine for treating chronic non-cancer pain
BMJ 2001;322:1154-8

Chronic Pain Services, Northwick Park and St Mark's NHS Trust, Harrow, Middlesex HA1 3UJ
Laurie Allan director
Department of Family Medicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada T6G 2C8
Helen Hays associate clinical professor
Multidisciplinary Pain Centre, Department of Anaesthesiology, Herlev University Hospital, DK-2730, Denmark
Niels-Henrik Jensen head of department
Cliniques Universitaires St-Luc, 1200 Brussels, Belgium
Bernard Le Polain de Waroux staff anaesthesiologist
Alg Ziekenhuis Eemland De Lichtenberg, 3818 ES Amersfoort, Netherlands
Michiel Bolt anaesthesiologist
Strand Private Hospital, Cape Town 7139, South Africa
Royden Donald specialist anaesthetist
Helsinki University Central Hospital Pain Clinic, 00290 Helsinki, Finland
Eija Kalso head
Correspondence to: L Allan northwick.pain@bigfoot.com

Bibliografie


1 Guureje O, Von Korff M, Simon G, Gater R. Persistent pain and well-being: A World Health Organization study in primary care. JAMA 1998;280:147-51.

2 Ashburn MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 1999;353:1865-9.

3 Portenoy RK. Opioid and adjuvant analgesics. In: Mitchell M, ed. Pain 1999-an updated review. Seattle: IASP Press, 1999:3-18.

4 World Health Organization. Cancer pain relief, 2nd ed. Geneva: WHO, 1996.

5 McQuay H.Opioids in pain management. Lancet 1999;353:2229-32.

6 Portenoy RK. Opioid therapy for chronic non-malignant pain: a review of critical issues. J Pain Symptom Manage 1996;11:203-17.

7 Rowbotham MC, Reisner-Keller LA, Fields HL. Both intravenous lidocaine and morphine reduce the pain of postherpetic neuralgia. Neurology 1991;41:1024-8.

8 Dellemijn PLI, Vanneste JAL. Randomised double-blind active-placebo-controlled crossover trial of intravenous fentanyl in neuropathic pain. Lancet 1997;349:753-8.

9 Arkinstall W, Sandler A, Goughnour B, Babul N, Harsanyi Z, Drake A. Efficacy of controlled-release codeine in chronic non-malignant pain: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Pain 1995;62:169-78.

10 Moulin DE, Iezzi A, Amireh R, Sharpe WKJ, Boyd D, Merskey H. Randomised trial of oral morphine for chronic non-cancer pain. Lancet 1996;347:143-7.

11 Watson CPN, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998;50:1837-41.

12 Schug SA, Merry AF, Acland RH. Treatment principles for the use of opioids in pain of nonmalignant origin. Drugs 1991;42:228-39.

13 Brown RL, Fleming MF, Patterson JJ. Chronic opioid analgesic therapy for chronic low back pain. J Am Board Fam Pract 1996;9:191-204.

14 Graziotti PJ, Goucke CR. The use of oral opioids in patients with chronic non-cancer pain. Management strategies. Med J Austr 1997;167:30-4.

15 Anon. The use of opioids for the treatment of chronic pain: a consensus statement from the American Academy of Pain Medicine and the American Pain Society. Pain Forum 1997;6:77-9.

16 Cummings-Ajemian I. Treatment of related symptoms. In: RB Patt, ed. Cancer pain, section III, non-pharmacological treatment and novel approaches to management. Philadelphia: JB Lippincott, 1993.

17 Jeal W, Benfield P. Transdermal fentanyl-a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in pain control. Drugs 1997;53:109-38.

18 Grond S, Zech D, Lehman KA, Radbruch L, Breintenbach H, Hertel D. Transdermal fentanyl in the long-term treatment of cancer pain: a prospective study of 50 patients with advanced cancer of the gastrointestinal tract or the head and neck origin. Pain 1997;69:191-8.

19 Donner B, Zenz M, Tryba M, Strumpf M. Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicentre study in patients with cancer pain. Pain 1996;64:527-34.

20 Donner B, Zenz M, Strumpf M, Raber M. Long-term treatment of cancer pain with transdermal fentanyl. J Pain Symptom Manage 1998;15:168-75.

21 Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. J Pain Symptom Manage 1997;13:254-61.

22 Payne R, Mathias SD, Pasta DJ, Wanke LA, Williams R, Mahmoud R. Quality of life and cancer pain: satisfaction and side effects with transdermal fentanyl versus oral morphine. J Clin Oncol 1998;16:1588-93.

23 Dellemijn, PLI, van Duijn H, Vanneste JAL. Prolonged treatment with transdermal fentanyl in neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 1998;16:220-9.

24 TTS-Fentanyl Multicentre Study Group. Transdermal fentanyl in cancer pain. J Drug Dev 1994;6:93-7.

25 Zech DFJ, Grond SAU, Dauer HG, Stollenwerk B, Lehmann KA. Transdermal fentanyl and initial dose-finding with patient-controlled analgesia in cancer pain. A pilot study with 20 terminally ill cancer patients. Pain 1992;50:293-301.

26 Southam MA. Transdermal fentanyl therapy: system design, pharmacokinetics and efficacy. Anticancer Drugs 1995;6(suppl 3):29-34.

27 Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptional framework and item selection. Med Care 1992;30:473-83.

28 Koch CG. The use of non-parametric methods in the statistical analysis of the two period change-over design. Biometrics 1972;28:577-84.

29 Watson HR, Pearce AC. Treatment allocation in clinical trials: randomisation and minimisation compared in three test cases. Pharmaceut Med 1990;4:207-12.

30 Collett B-J. Opioid tolerance: the clinical perspective. Br J Anaesth 1998;81:58-68.

31 Bruera E, Sloan P, Mount B, Scott J, Suarez-Almazar M. A randomized, double-blind, double-dummy, crossover trial comparing the safety and efficacy of oral sustained-release hydromorphine with immediate-release hydromorphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1996;14:1713-7.

32 Amanzio M, Benedetti F. Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: expectation-activated opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems. J Neurosci 1999;19:484-94.

33 Uhl GR, Sora I,Wang Z. The mu opiate receptor as a candidate gene for pain: polymorphisms, variations in expression, nociception, and opiate responses. Proc NatlAcad Sci 1999;96:7752-5.

34 Megens AAHP, Artois K, Vermeire J, Meert T, Awouters FHL. Comparison of the analgesic and intestinal effects of fentanyl and morphine in rats. J Pain Symptom Manage 1998;15:253-8.

35 McQuay HJ, Jadad AR, Carroll D, Faura C, Glynn CJ, Moore RA, et al. Opioid sensitivity of chronic pain: a patient-controlled analgesia method. Anaesthesia 1992;47:757-67.

36 Moore RA, Gavaghan D, Tramer MR, Collins SL, McQuay HJ. Size is everything-large amounts of information are needed to overcome random effects in estimating direction and magnitude of treatment effects. Pain 1998;78:209-16.

37 Haynes B. Can it work? Does it work? Is it worth it? BMJ 1999;319:652-3.

38 Max M. Methodological issues in the design of analgesic clinical trials. In: Mitchell M, ed. Pain 1999-an update review. Seattle: IASP Press, 1999.

39 Tramer MR. When placebo controlled trials are essential and equivalence trials are inadequate. BMJ 1998;317:875-80.

40 Torgerson DJ, Sibbald B. Understanding controlled trials: what is a patient preference trial? BMJ 1998;316:360.

41 Senn S. Within-patient studies: cross-over trials and n-of-1 studies. In: Mitchell M, ed. Pain 1999-an update review. Seattle: IASP Press, 1999.

42 Goodare H, Lockwood S. Involving patients in clinical research. BMJ 1999;319:724-5.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Rodica Chirculescu
Autor: