Stiinta, medicina si viitorul

Publicarea unui proiect de secventa a 90% din genomul uman1,2 anunta o perioada stimulatoare pentru cercetarea din domeniul geneticii umane.

Mai multe abordări terapeutice noi au avut rezultate încurajatoare. Datele obţinute sugerează că este mult mai utilă dezvoltarea unor scheme de tratament specifice pentru patogenul implicat decât aplicarea unui tratament nespecific.

Surse şi metode

Articolele alese pentru prezenta recenzie au fost selectate cu ajutorul Medline, utilizând cuvintele cheie stare septică, terapie şi receptori de tip Toll. Ne-am orientat spre publicaţiile axate pe patogenia stărilor septice şi pe tratamentul şocului septic. Dat fiind faptul că numărul indicaţiilor bibliografice care puteau fi menţionate era limitat, am preferat să cităm lucrări de sinteză în locul articolelor originale.

Epidemiologia şi importanţa stărilor septice severe şi şocului septic

Stările septice severe şi şocul septic sunt complicaţii cu potenţial letal ale infecţiilor şi reprezintă cea mai frecventă cauză de deces în unităţile de îngrijiri intensive. 

Idei principale

Pereţii celulelor bacteriene, endotoxinele şi exotoxinele reprezintă activatori puternici ai răspunsurilor imune înnăscute şi dobândite

Moleculele exprimate de patogeni interacţionează cu receptorii de tip Toll la nivelul celulelor imune, activând răspunsul imun

Cytokinele au o importanţă deosebită în patogeneza stărilor septice

Susceptibilitatea faţă de stările septice poate fi urmarea unor mutaţii înnăscute sau dobândite ale genelor imune proprii

Stările septice severe şi şocul septic sunt manifestări clinice ale unui răspuns imun dereglat faţă de patogenii invazivi

Terapia adjuvantă cu steroizi în doze mici, proteina C reactivă activată sau măsurile paleative, aplicate precoce, pot să reducă mortalitatea datorată stărilor septice severe şi şocului septic

S-ar putea ca noile ţinte ale tratamentului să fie receptorii de recunoaştere a agentului patogen (cum ar fi receptorii de tip Toll) şi mediatorii stării septice (cum este factorul macrofag de inhibare a migraţiei)

Absenţa unor caracterizări, acceptate pe scară largă, ale respectivelor complicaţii, a făcut, însă, dificilă obţinerea unor estimări corecte ale frecvenţei lor. Un studiu publicat de Centers for Disease Control (Centrele de Control al Afecţiunilor) din SUA a indicat că incidenţa septicemiei a crescut de la 73,6 la 100 000 de pacienţi, în 1979, la 175,9 la 100 000 de pacienţi, în 1987.1  Conform celor mai recente studii de urmărire, efectuate de cercetătorii americani şi europeni, s-a estimat că stările septice severe sunt responsabile de 2-11% din totalul cazurilor de internare în spital sau în unităţile de îngrijiri intensive.2 În deceniile '60 şi '70 ale secolului 20 predominau infecţiile cu bacterii Gram negative; în ultimii douăzeci de ani, însă, a crescut numărul infecţiilor cu germeni Gram pozitivi care, în prezent, sunt responsabili de aproximativ o jumătate din decesele datorate stărilor septice severe.3 În multe ţări se înregistrează o creştere a incidenţei infecţiilor fungice. Cu toate îmbunătăţirile aduse îngrijirilor paleative, mortalitatea spitalicească prin stări septice şi şoc septic (30% şi, respectiv, peste 60%) nu s-a modificat mult în ultimele decenii.

Răspunsurile imune proprii la produsele microbiene

Sistemul imun înnăscut reprezintă prima linie de apărare în faţa infecţiilor şi este activat atunci când patogenul traversează barierele naturale de apărare ale gazdei.4 El este alcătuit din elemente solubile (calea alternativă şi cea a manan-lectinei, specifice sistemului complementului; proteinele de fază acută; cytokinele) şi elemente celulare (monocite, macrofage, neutrofile, celule dendritice şi celule "natural killer"). Răspunsurile imune înnnăscute trebuie să aibă un sistem fin de reglare deoarece reacţiile imune şi inflamatorii neadecvate pot avea ca rezultat fie o creştere microbiană necontrolată, fie un răspuns inflamator distructiv, cu afectare tisulară, colaps vascular şi insuficienţă la nivelul multor organe.

Detectarea microorganismelor invadatoare este mediată de receptorii de recunoaştere a profilului, exprimaţi pe suprafaţa celulelor imune înnăscute (figura). Receptorii respectivi recunosc structurile comune multor patogeni microbieni. Asemenea structuri sunt denumite profiluri moleculare asociate patogenilor şi includ endotoxine (lipopoliglucide), peptidoglicani, acid lipoteichoic, lipopeptide, flagelin, manan şi ARN viral. Structurile sunt esenţiale pentru supravieţuirea microorganismelor şi din acest motiv nu suferă mutaţii majore.

În momentul în care profilul molecular asociat patogenului se leagă de un receptor de recunoaştere a profilului se activează mai multe căi de semnalizare intracelulară care determină activarea factorilor de transcripţie (NF-kB, AP-1, Fos, Jun); aceştia controlează expresia genelor de răspuns imun şi eliberarea a numeroase molecule efectoare, de tipul cytokinelor, care joacă un rol important în orchestrarea răspunsurilor imune înnăscute şi dobândite faţă de un patogen invadator.5

Stări septice bacteriene

Bacilii Gram negativi (în principal Escherichia coli, Klebsiella sp. şi Pseudomonas aeruginosa) şi cocii Gram pozitivi (mai ales stafilococi şi streptococi) sunt germenii izolaţi cel mai frecvent de la pacienţii cu stări septice severe şi cu şoc septic.3 Infecţiile fungice, mai ales cele provocate de Candida, sunt responsabile de numai aproximativ 5% din totalitatea cazurilor de stări septice severe.

Stări septice cu bacili Gram negativi

Majoritatea cazurilor de stări septice cu bacili Gram negativi sunt produse de Enterobacteriaceae, cum sunt E. coli şi speciile de

Klebsiella. Pseudomonas aeruginosa reprezintă cea de-a treia cauză ca frecvenţă. De obicei, infecţiile cu bacili Gram negativi se produc la nivelul plămânilor, abdomenului, circuitului sanguin sau tractului urinar.


Interacţiunea dintre compuşii bacterieni şi receptorii de recunoaştere a profilului exprimaţi pe celulele înnăscute. Componentele peretelui celular bacterian (lipopoliglucide, peptidoglicani, acid lipoteichoic, flagelin şi secvenţe de ADN CpG nemetilate) interacţionează cu receptorii specifici de tip Toll (TLR), exprimaţi pe celulele imune. Ulterior, receptorii activează căile de semnalizare intracelulare şi factorii de transcripţie, determinând exprimarea genelor pentru răspunsul imun

Lipopoliglucidele reprezintă un component important al membranei externe a bacteriilor Gram negative şi are un rol important în inducerea stărilor septice cu bacili Gram negativi.6 Proteina de legare a lipopoliglucidelor din celulele gazdă se ataşează la lipopoliglucidele bacteriene şi le transferă către CD14.7 CD14 este o proteină ancorată în stratul extern al membranei plasmatice, cu toate că există şi o proteină plasmatică solubilă care ataşează lipopoliglucidele la celulele CD14 negative, cum sunt, de pildă, celulele endoteliale. Dat fiind faptul că este localizată în spaţiul extracelular, CD14 nu poate induce activarea celulară în absenţa unui coreceptor de transducţie a semnalului transmembranar.

O serie de investigaţii remarcabile au permis, de curând, identificarea receptorului 4 de tip Toll (TLR4) - coreceptor pentru lipopoliglucide. Receptorii Toll au fost descoperiţi la Drosophila, unde s-a constatat că aveau rol în apărarea muştelor împotriva fungilor şi a bacteriilor Gram pozitive.8 Ulterior au fost identificaţi şi la alte specii. Receptorii umani de tip Toll, ca şi omologii lor de la insecte şi de la alte specii de mamifere, sunt proteine transmembranare de tip I, care au un domeniu repetitiv bogat în leucină extracelulară şi un domeniu intracelular omolog receptorului interleukină 1. Studiile genetice efectuate pe şoareci au arătat că mutaţiile de la nivelul genei Tlr4 erau asociate cu rezistenţa la lipopoliglucide, ceea ce atestă faptul că TLR4 este un component esenţial al complexului de receptori lipopoliglucidici.9 În ultimii ani s-a dovedit că MD-2, o proteină secretată, asociată cu domeniul extracelular al TLR4, joacă un rol important în reacţia la lipopoliglucide.10

Tabelul 1. Liganzi pentru receptorii umani de tip Toll şi sursele lor


Receptori Liganzi Sursa ligandului
TLR1-TLR2 Factori solubili eliberaţi de bacterii vii Neisseria meningitidis
TLR2-TLRX Lipoproteine Mai multe specii bacteriene
  Acid lipoteichoic Staphylococcus aureus
  Lipoarabinomanan Micobacterii
  Dimanozid fosfatidillinozitol Staph. aureus
  Ancore glicozilfosfatidillinozitol Trypanosoma cruzi
  Endotoxine (LPS) Leptospira interrogans,
Porphyromonas gingivalis
TLR2-TLR6 Peptidoglicani Bacterii Gram pozitive
  Modulină fenol solubilă Staph. aureus
  Zymosan Drojdii
  Lipopeptida-2 activatoare a macrofagelor (MALP-2) Mycoplasma fermentans
TLR3 ARN cu lanţ dublu Virus
TLR4 Endotoxină (lipopolizaharide) Bacterii Gram negative
  Taxol Plante
TLR5 Flagelin Bacterii flagelate
TLR7 Componente antivirale imidazolchinolonice Compuşi chimici
TLR9 ADN GpG nemetilat Bacterii

Stări septice cu bacili Gram pozitivi

Stafilococii (în principal Staphylococcus aureus şi stafilococii coagulazonegativi) şi streptococii (Streptococcus pyogenes, streptococii viridans, Streptococcus pneumoniae) sunt principalii agenţi microbieni care determină stările septice cu bacili Gram pozitivi. Ei produc, de obicei, infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, infecţii asociate cu dispozitive intravasculare, infecţii primare ale circulaţiei sanguine sau infecţii respiratorii. Microorganismele Gram pozitive pot induce stări septice prin cel puţin două mecanisme: prin producere de exotoxine, care acţionează ca superantigene (vezi definiţia de mai jos), şi prin componente ale pereţilor lor celulari, care stimulează celulele imune.11

Superantigenele sunt molecule care se leagă atât de moleculele MHC de clasă II ale celulelor care prezintă antigen cât şi de lanţurile VB de receptori de tip T. Sunt activate, astfel, foarte multe celule de tip T în vederea producerii unor cantităţi importante de cytokine proinflamatoare. Enterotoxinele stafilococice, toxina-1 a sindromului de şoc toxic şi exotoxinele streptococilor piogeni sunt doar câteva exemple de superantigene bacteriene.

Bacteriile Gram pozitive pot induce şoc şi fără exotoxine, probabil prin stimularea răspunsurilor imune înnăscute, prin intermediul unor mecanisme similare celor din stările septice produse de bacilii Gram negativi. S-a dovedit, într-adevăr, că receptorul 2 de tip Toll (TLR2) mediază răspunsurile celulare la acţiunea bacteriilor Gram pozitive şi a compuşilor din peretele lor celular (peptidoglicani, lipoproteine, acid lipoteichoic şi modulina fenol solubilă), după inactivarea lor termică.12

Căile de iniţiere a stărilor septice

Manifestările clinice ale stărilor septice produse de diferitele bacterii Gram pozitive şi Gram negative sunt extrem de variate. De exemplu, tablourile clinice ale sindromului de şoc toxic streptococic şi meningococemiei sunt foarte diferite. În plus, urosepsisul produs de E. coli are o evoluţie mult mai uşoară decât pneumonia nosocomială provocată de P. aeruginosa. Mai mult, în cadrul stărilor septice determinate de bacilii Gram pozitivi şi Gram negativi, se constată un profil diferenţiat al exprimării şi eliberării mediatorilor proinflamatori, de tipul factorului cytokinic de necroză a tumorilor.13 Asemenea observaţii sugerează existenţa unor răspunsuri imune ale gazdei, specifice pentru fiecare patogen, care sunt mediate de grupuri variate de profiluri moleculare asociate patogenului şi de receptori de recunoaştere a profilului.

Receptorii de tip Toll

Dintre cei 10 receptori umani de tip Toll identificaţi până în prezent, şapte interacţionează cu secvenţele microbiene (tabelul 1).4 De exemplu, TLR2 leagă atât componentele peretelui celular al bacteriilor Gram pozitive cât şi liganzii derivaţi din alţi agenţi patogeni, TLR5 este receptor pentru flagelina bacteriană14 şi TLR9 este necesar pentru activarea celulară a secvenţelor CpG nemetilate ale ARN-ului bacterian.15 Receptorii de tip Toll trebuie să coopereze pentru a răspunde anumitor patogeni, cum sunt bacteriile Gram pozitive şi drojdiile (zymosan).16 Ca urmare a legării liganzilor microbieni de receptorii de tip Toll sunt activate mai multe căi de transducţie a semnalului (figura).17

Faptul că diverse produse microbiene se ataşează la diferiţi receptori de tip Toll, existenţa căilor de semnalizare a receptorilor specifici şi ideea exprimărilor diferite ale receptorilor de tip Toll de către ţesuturi şi organe ne sugerează, fără echivoc, că sistemul imun înnăscut este structurat într-o manieră specifică patogenilor şi ţesuturilor. Genele imune şi răspunsurile gazdei la infecţii vor avea expresii diferenţiate, în funcţie de structura şi compoziţia biochimică ale patogenului invadator. Dacă se vor confirma, ipotezele formulate relevă necesitatea dezvoltării unor abordări terapeutice specifice fiecărui patogen.

S-a dovedit, de curând, că în recunoaşterea bacteriilor şi produşilor microbieni sunt implicate şi alte proteine solubile şi asociate membranelor. Ele includ proteinele de recunoaştere a peptidoglicanilor şi receptorul activator exprimat pe celulele mieloide (TREM-1). Pe bmj.com sunt disponibile şi alte informaţii despre proteinele respective.

Terapii adjuvante ale stărilor septice

În studiile clinice au fost testate numeroase tratamente adjuvante (altele decât antibioticele şi îngrijirile de susţinere) pentru stările septice severe şi şocul septic (tabelul 2): neutralizarea toxinelor microbiene, cum sunt, de pildă, lipopoliglucidele; administrarea de medicamente imunosupresoare şi antiinflamatoare nespecifice; neutralizarea cytokinelor proinflamatoare; corectarea anomaliilor coagulării. Rezultatele au fost inconstante,18 cu toate că mai multe studii clinice recente au oferit rezultate încurajatoare.

La pacienţii cu stări septice şi tromboze microvasculare sunt frecvente anomaliile coagulării, mai ales coagularea intravasculară diseminată. Leziunile vasculare consecutive pot juca un rol important în fiziopatologia disfuncţiei de organ. Tratamentul cu proteină C activată, o proteină cu efecte antitrombotice, profibrinolitice şi antiinflamatoare, reduce mortalitatea prin stări septice severe, cu preţul unei creşteri discrete a reacţiilor adverse de tip sângerare.19

Glucocorticoizii exercită ample efecte metabolice şi imunomodulatoare şi au fost utilizaţi în tratarea mai multor afecţiuni inflamatorii. Cu toate că dozele crescute de steroizi nu au prezentat beneficii clinice,18 în cadrul unui studiu multicentric efectuat recent s-a constatat că o schemă terapeutică de şapte zile cu doze reduse de hidrocortizon şi fludrocortizon a determinat reducerea mortalităţii pacienţilor cu şoc septic şi cu insuficienţă suprarenală relativă.20 În sfârşit, două studii de îngrijiri de susţinere, unul axat pe terapia precoce cu hidroelectroliţi, vasopresoare şi transfuzii, iar celălalt pe controlul riguros al glicemiei prin intermediul insulinei, au evidenţiat reducerea mortalităţii la pacienţii cu stări septice severe şi cu şoc septic.21,22

Viitoarele strategii terapeutice

Medicamente microbiene şi molecule de recunoaştere a profilului

Proiectarea unor noi medicamente care să neutralizeze produsele microbiene sau să blocheze interacţiunea lor cu receptorul specific la nivelul celulelor imune reprezintă un concept promiţător. Ţintele potenţiale includ proteina de legare a lipopoliglucidelor, CD14, TLR4 şi MD-2 pentru stările septice cu bacili Gram negativi, şi CD14, TLR2 şi TLR6 pentru stările septice cu bacterii Gram pozitive. În studiile de fază II sunt în curs de evaluare anticorpii monoclonali împotriva CD14. Mai multe molecule de semnalizare intracelulară, cum sunt MyD88 şi protein-kinaza mitogen-activată, sunt alte posibile ţinte terapeutice. Inactivarea moleculelor esenţiale pentru imunitatea înnăscută poate fi, însă, dăunătoare, fapt demonstrat prin creşterea sensibilităţii faţă de stările septice bacteriene, constatată la şoarecii cu mutaţii ale genei Tlr4.23 Va fi, aşadar, esenţială selectarea atentă a pacienţilor cu infecţii severe asociate cu un mare potenţial letal.

Tabelul 2. Terapii antibacteriene, antiinflamatorii şi cu adjuvante imunomodulatoare, selectate în vederea investigării la pacienţii cu stare septică severă şi şoc septic


Tipul terapiei  Ţint(a)ele Agenţii
Neutralizarea toxinelor microbiene Endotoxina Anticorpi anti=endoendotoxinã, anticorpi antilipid-A,analogice de lipopoliglucide, îndepãrtarea poliglucidelor
Medicamente imunomodulatoare şi antiinflamatoare nespecifice Mediatori imuni şi inflamatori multipli Corticosteroizi în doză mare, corticosteroizi în doză mică, pentoxifilina, imunoglobulinele, interferonul gamma
Inhibarea mediatorilor specifici Cytokine proinflamatoare:
  Factorul de necroză a tumorilor Anticorpi anti-factor de necroză a tumorilor, receptori solubili ai factorului de necroză a tumorilor
  Interleukina-1 Antagonist al receptorului de interleukină-1
  Componente fosfolipidice:
  Fosfolipaza A2 Inhibitor al fosfolipazei A2
  Ciclooxigenaza Ibuprofen
  Tromboxan Dazoxiben, ketoconazol
  Factor de activare plachetară Antagonişti ai factorului de activare plachetară, acetil-hidrolaza factorului de activare plachetară
  Radicalii antioxidanţi N-acetilcisteina, seleniu
  Oxidul nitric N-metil-L-arginina
  Bradikinina Antagonist de bradikinină
Corectarea coagulopatiilor Cascada coagulării Antitrombina III, inhibitorul căii factorului tisular, proteina C activatã
Alte tipuri   Prostaglandina E1, factorul de stimulare a coloniilor de

Factorul de inhibare a migraţiei macrofagelor

Factorul de inhibare a migraţiei macrofagelor este o cytokină a cărei importanţă, în imunitatea înnăscută şi în stările septice, a fost dovedită de curând.24 Ea este exprimată constitutiv, în cantităţi mari, de către celulele imune, endocrine şi epiteliale, şi este eliberată rapid, după expunerea la metaboliţii microbieni şi la cytokinele proinflamatoare. Factorul de inhibare a migrării macrofagelor reglează răspunsurile imune înnăscute la acţiunea endotoxinelor şi a bacteriilor Gram negative, prin modularea exprimării TLR4 şi prin creşterea capacităţii de reacţie rapidă a macrofagelor şi a celorlalte celule din prima linie de apărare.25 La pacienţii cu afecţiuni inflamatorii şi infecţioase, inclusiv la cei cu stări septice severe şi cu şoc septic, au fost depistate niveluri crescute ale factorului de inhibare a migrării macrofagelor.26

Imunoneutralizarea factorului de inhibare a migraţiei macrofagelor sau deleţia genei Mif oferă protecţie şoarecilor faţă de endotoxemia letală, sindroamele de şoc toxic Gram pozitive şi peritonita bacteriană experimentală. Dimpotrivă, şoarecii injectaţi cu factor de inhibare a migrării macrofagelor şi cu bacterii vii sau cu toxine microbiene au prezentat rate de deces crescute.26-28 Aşadar, atunci când este exprimat în exces, în timpul stărilor septice, factorul respectiv are potenţialul de-a periclita viaţa bolnavilor. Producerea unor medicamente care să blocheze sinteza factorului de inhibare a migrării macrofagelor sau care să-i inhibe funcţia poate contribui la tratarea stărilor septice severe şi a altor afecţiuni inflamatorii.

Proteina 1 din grupul cu mobilitate crescută

Proteina 1 din grupul cu mobilitate crescută, o proteină cunoscută, anterior, sub denumirea de proteină de legare a ADN, care reglează transcripţia genelor şi stabilizează formarea nucleozomilor, a fost caracterizată, recent, ca un mediator "tardiv" al inflamaţiei şi stărilor septice.29 Pacienţii cu şoc septic sau hemoragic prezintă o creştere a nivelurilor serice ale proteinei 1 din grupul cu mobilitate crescută, iar concentraţiile sunt asociate cu evoluţia bolnavului. Utilizarea anticorpilor policlonali, la şoareci, în scopul blocării proteinei 1 din grupul cu mobilitate crescută, le oferă protecţie faţă de afecţiunile pulmonare acute, induse de lipopoliglucide, şi de endotoxemia letală.30

Studii genetice ale susceptibilităţii la stări septice

Numeroase polimorfisme genetice au fost asociate cu o susceptibilitate crescută faţă de stările septice (pentru mai multe informaţii, vezi bmj.com). Poate că testele pentru determinarea polimorfismelor genetice importante vor contribui la identificarea acelor persoane expuse unui risc crescut faţă de instalarea stărilor septice (produse de bacteriile virulente) şi care ar putea beneficia de terapiile imunomodulatoare ţintite.

Finanţare: TC şi P-YB au primit finanţări de la Swiss National Science Foundation (31-066972.01 şi 8ILA-65462). TC este beneficiar al unei burse acordate de Fundaţia Leenaards.

Conflict de interese: TC a primit sprijin financiar pentru deplasările şi alocuţiunile la conferinţele organizate de Eli Lilly, producătorul Xigris (proteina C activată recombinantă).

Science, medicine, and the future 
Pathogenesis of sepsis: new concepts and implications for future treatment 
BMJ 2003;326:262-6

Institute for Systems Biology, 1441 North 34th Street, Seattle,WA 98103­8904, USA 
Pierre­Yves Bochud research fellow 
Division of Infectious Diseases, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, CH­1011 Lausanne, Switzerland 
Thierry Calandra associate professor 
Correspondence to: T Calandra Thierry.Calandra@chuv.hospvd.ch 

Bibliografie


1 Centers for Disease Control. Increase in national hospital discharge survey rates for septicemia-United States, 1979­1987. JAMA 1990;263:937­8.

2 Angus DC, Linde­Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29:1303­10.

3 Bochud PY, Glauser MP, Calandra T. Antibiotics in sepsis. Intensive Care Med 2001;27(suppl 1):S33­48.

4 Janeway CA Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 2002;20:197­216.

5 Calandra T, Bochud PY,Heumann D. Cytokines in septic shock. In: Remington JS, Swartz MN, eds. Current clinical topics in infectious diseases. Oxford: Blackwell Publishing, 2002:1­23.

6 Alexander C, Rietschel ET. Bacterial lipopolysaccharides and innate immunity. J Endotoxin Res 2001;7:167­202.

7 Ulevitch RJ, Tobias PS. Recognition of gram­negative bacteria and endotoxin by the innate immune system. Curr Opin Immunol 1999;11:19­22.

8 Hoffmann JA, Reichhart JM. Drosophila innate immunity: an evolutionary perspective. Nat Immunol 2002;3:121­6.

9 Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Huffel CV, Du X, et al. Defective LPS signalling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science 1998;282:2085­8.

10 Nagai Y, Akashi S, Nagafuku M, Ogata M, Iwakura Y, Akira S, et al. Essential role of MD­2 in LPS responsiveness and TLR4 distribution. Nat Immunol 2002;3:667­72.

11 Calandra T. Pathogenesis of septic shock: implications for prevention and treatment. J Chemother 2001;13:173­80.

12 Takeuchi O, Hoshino K, Kawai T, Sanjo H, Takada H, Ogawa T, et al. Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gram­negative and gram­positive bacterial cell wall components. Immunity 1999;11:443­51.

13 Cohen J, Abraham E. Microbiologic findings and correlations with serum tumor necrosis factor­alpha in patients with severe sepsis and septic shock. J Infect Dis 1999;180:116­21.

14 Hayashi F, Smith KD, Ozinsky A,Hawn TR, Yi EC, Goodlett DR, et al. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll­like receptor 5. Nature 2001;410:1099­103.

15 Hemmi H, Takeuchi O, Kawai T, Kaisho T, Sato S, Sanjo H, et al. A Toll­like receptor recognizes bacterial DNA. Nature 2000;408:740­5.

16 Ozinsky A, Underhill DM, Fontenot JD,Hajjar AM, Smith KD, Wilson CB, et al. The repertoire for pattern recognition of pathogens by the innate immune system is defined by cooperation between toll­like receptors. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:13766­71.

17 Kaisho T, Akira S. Toll­like receptors as adjuvant receptors. Biochim Biophys Acta 2002;1589:1­13.

18 Vincent JL, Sun Q, Dubois MJ. Clinical trials of immunomodulatory therapies in severe sepsis and septic shock. Clin Infect Dis 2002;34: 1084­93.

19 Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez­Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699­709.

20 Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862­71.

21 Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Early goal­directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368­77.

22 Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, SchetzM, et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001;345:1359­67.

23 Cross AS, Sadoff JC, Kelly N, Bernton E, Gemski P. Pretreatment with recombinant murine tumor necrosis factor alpha/cachectin and murine interleukin 1 alpha protects mice from lethal bacterial infection. J Exp Med 1989;169:2021­7.

24 Froidevaux C, Roger T, Martin C, Glauser MP, Calandra T. Macrophage migration inhibitory factor and innate immune responses to bacterial infections. Crit Care Med 2001;29:S13­5.

25 Roger T, David J, Glauser MP, Calandra T. MIF regulates innate immune responses through modulation of Toll­like receptor 4. Nature 2001;414:920­4.

26 Calandra T, Echtenacher B, Roy DL, Pugin J, Metz CN, Hultner L, et al. Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory factor. Nat Med 2000;6:164­70.

27 Bernhagen J, Calandra T, Mitchell RA, Martin SB, Tracey KJ, Voelter W, et al. MIF is a pituitary­derived cytokine that potentiates lethal endotoxaemia. Nature 1993;365:756­9.

28 Bozza M, Satoskar AR, Lin G, Lu B, Humbles AA, Gerard C, et al. Targeted disruption of migration inhibitory factor gene reveals its critical role in sepsis. J Exp Med 1999;189:341­6.

29 Wang H, Yang H, Czura CJ, Sama AE, Tracey KJ.HMGB1 as a late mediator of lethal systemic inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1768­73.

30 Wang H, Bloom O, Zhang M, Vishnubhakat JM, Ombrellino M, Che J, et al. HMG­1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice. Science 1999;285:248­51.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Irina Tanasescu
Autor: