Petit guide du développement spirituel NoëlL'actu viagra viagrasansordonnancefr.com décryptéeAgirEcocitoyen J'ai fait un stage de survie en pleine nature Don, troc, partage : consommons collaboratif! Vous recherchez une formation?

ABC-ul cancerului colorectal - Tratamentul modern al cancerului de colon

In pofida progreselor obtinute in tratamentul cancerului de colon, supravietuirea la cinci ani nu s-a modificat semnificativ in ultima decada.

Supravietuirea s-ar putea imbunatati in câteva domenii-cheie:

  • Masuri preventive - ca dieta si chemopreventia cu agenti de tipul medicamentelor antiinflamatorii nesteroidiene

  • Strategii de screening - cum ar fi testarea hemoragiilor oculte in scaun si sigmoidoscopia flexibila

  • Optimizarea regimurilor actuale de chemoterapie si de radioterapie si descoperirea mai multor agenti antineoplazici eficienti

  • Noi metode terapeutice - cum ar fi imunoterapia si terapia genica

Articolul de fata va avea in vedere aspecte referitoare la profilaxia cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene si la noile strategii din tratamentul cancerului de colon.

S-ar putea sa fie greu de aplicat modificarile de dieta in vederea reducerii incidentei cancerului de colon (studiile referitoare la masurile de modificare a dietei au demonstrat ca aceasta ar fi situatia si in cazul bolilor cardio-vasculare); rolurile screeningului, chimioterapiei si radioterapiei au fost discutate la inceputul serialului tematic.

Folosirea medicamentelor antiinflamatorii nesteroidiene (NSAID) si riscul relativ de producere a cancerului colorectal

Medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene

Datele experimentale sugereaza ca medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene exercita un puternic efect protector fata de cancerul de colon. Câteva studii de cohorta si studii de caz controlat au aratat, in mod constant, o corelatie intre doza si scaderea incidentei cancerului colorectal, la cei ce folosesc cu regularitate medicamentele respective. Mai mult decât atât, la pacientii cu polipoza adenomatoasa familiala, care au luat sulindac, ca agent antiinflamator nesteroidian, s-a observat o reducere a numarului si dimensiunilor polipilor. Experimentele realizate pe soareci modificati genetic au sugerat ca inhibitia caii tip 2 a ciclooxigenazei, de catre medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene, ar putea fi importanta pentru mecanismul de actiune.

In singurul studiul clinic statistic care a analizat efectul aspirinei, ca metoda de preventie primara in cancerul colorectal, s-a demonstrat ca, dupa cinci ani de utilizare, nu s-a constatat nici un beneficiu. Totusi, un studiu de cohorta prospectiv, realizat recent, a sugerat ca o perioada de cinci ani ar putea fi insuficienta pentru sesizarea vreunui beneficiu si ca este nevoie de 10-20 de ani pentru aparitia unui efect.

Efectul secundar predominant, datorat folosirii medicamentelor antiinflamatorii nesteroidiene, este cresterea incidentei hemoragiilor gastrointestinale. Conform datelor actuale, riscul mortalitatii printr-o asemenea hemoragie prevaleaza asupra reducerii mortalitatii prin cancer colorectal. Totusi, pentru a atinge o valoare optima a raportulului beneficiu-risc s-ar putea dovedi mult mai eficienta identificarea indivizilor cu risc de aparitie a cancerului de colon.

Medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene ar putea fi folosite ca preventie secundara dupa rezectia chirurgicala a tumorilor de colon, dar se impune, in continuare, testarea metodei printr-un amplu studiu clinic aleator controlat.

Imunitatea antitumorala mediata celular. Antigenele tumorale sunt preluate si prelucrate de APC (celula prezentatoare de antigen) si prezentate din nou receptorilor de clasa II de pe celulele T helper. Pentru aceasta este nevoie de un semnal de costimulare, B7, care se leaga de ligandul CD28, producând activarea celulelor T helper. Drept urmare, se declanseaza secretia de citokine care, la rândul lor, prin intermediul receptorilor de clasa I, activeaza limfocitele citotoxice, in vederea legarii la celulele tumorale, si se produce liza tumorala.

Imunoterapia

Multe neoplasme pot fi distruse de un raspuns imun mediat celular, specific tumorii, de regula, prin intermediul limfocitelor CD8 (citotoxice). Totusi, tumorile colorectale sunt slab imunogenice si pot evita procesul de distrugere imuna prin diverse mecanisme, cum ar fi, de pilda, cel de ''toleranta'' tumorala. Pentru a depasi astfel de dificultati a fost sustinut rolul benefic al mai multor modalitati de imunostimulare, menite a intensifica raspunsul imun antitumoral innascut.

Vaccinarea cu celule tumorale autologe

Metoda de fata foloseste celule provenite din tumora pacientului, cu scopul de a stimula raspunsul imun antitumoral mediat celular. Pentru a creste eficienta raspunsului, celulele tumorale sunt administrate impreuna cu un adjuvant imunomodulator, cum este BCG. Metoda a fost testata cu ajutorul a trei studii controlate aleator, ca un adjuvant pentru cancerul colorectal, dupa rezectia tumorala. In nici unul dintre sondaje nu s-au inregistrat efecte secundare semnificative.

Vaccinarea impotriva antigenelor tumorale asociate

O alta strategie terapeutica o reprezinta vaccinarea impotriva antigenelor asociate tumorii, cum ar fi antigenul carcinoembrionar, care este supraexprimat in 90% dintre cazurile de cancer de colon. Un studiu de imunizare de faza I a unui virus vaccinia recombinant, care codifica gena antigenului carcinoembrionar, la pacientii aflati in stadii avansate de cancer colorectal, a evidentiat, in vitro, un raspuns HLA specific al celulelor T citolitice impotriva epitopilor antigenului carcinoembrionar.

Metode de imunostimulare folosite in scopul amplificarii raspunsului imun antitumoral innascut
  • Vaccinare cu celule tumorale autologe
  • Vaccinare impotriva antigenilor tumorali asociati, precum antigenul carcinoembrionar
  • Folosirea anticorpilor monoclonali impotriva antigenelor tumorale

Rezultatele studierii comparative a anticorpilor monoclonali si a proteinei 17-1A, ca tratamente adjuvante in cancerul de colon tip Duke C (Riethmuller si colab, 1998)

Mutatia genei p53 este prezenta in marea majoritate a cancerelor de colon

Studiul nu a demonstrat nici un beneficiu clinic, dar sunt in curs de desfasurare câteva experimente ce folosesc metode optime de vaccinare a pacientilor cu boala reziduala minima, la care se pot observa rezultate clinice.

Anticorpi monoclonali directionati impotriva antigenelor tumorale

S-a demonstrat ca anticorpii monoclonali impotriva antigenelor tumorale declanseaza un raspuns imun antitumoral, care ar fi putut induce, initial, toleranta imunogenica. Antigenul 17-1A este o glicoproteina de suprafata cu un rol prezumtiv in adeziunea celulara si este prezent in peste 90% dintre cazurile de tumori colorectale.

Intr-un studiu realizat pe subiecti cu stadiul C din clasificarea Dukes a cancerului de colon, pacientii au fost repartizati aleatoriu in grupuri de tratament bazate fie exclusiv pe interventie chirurgicala, fie pe interventii chirurgicale asociate cu administrarile repetate de anticorpi monoclonali directionati impotriva antigenului 17-1A.

Efectele secundare ale tratamentului, semnalate doar rareori, au constat, in cea mai mare parte, din simptome gastrointestinale si sistemice usoare. La patru pacienti s-a observat o reactie anafilactica ce a necesitat numai tratament intravenos cu steroizi, nu si spitalizare.

Terapia genica

Terapia genica reprezinta o noua metoda de abordare a tratamentului cancerului de colon. Se afla abia in stadiul de dezvoltare, iar studiile preclinice sunt pur si simplu doar transferate in cadrul studiilor clinice. Se folosesc in mod curent doua metode de terapie genetica: corectia genica si sistemele enzima-prodrog.

Corectia genica

Cea mai logica abordare a terapiei genice o reprezinta corectia unui singur defect genetic ce produce boala fenotipica. In cancerul de colon, ca si in multe alte tipuri de cancer, acest scop este destul de evaziv, deoarece transformarea maligna este insotita, de obicei, de o serie de mutatii genetice. Totusi, o parte dintre mutatii, cum ar fi mutatia genei p53, este importanta pentru transmiterea fenotipului malign, iar ipoteza se refera la faptul ca prin corectarea mutatiilor ar putea fi inhibat procesul de crestere a celulelor tumorale.

Gena P53

Gena p53 regleaza ciclul celular si poate produce oprirea cresterii sau apoptoza, ca raspuns la lezarea moleculei de ADN. Pierderea controlului genei p53 conduce la o crestere haotica si se asociaza cu tumori mult mai agresive. Reintroducerea tipului salbatic de p53 in tumorile p53 mutante inhiba cresterea. Intr-un studiu de faza I, unui numar de 16 pacienti ce prezentau metastaze hepatice datorate cancerului colorectal cu mutatie p53 li s-a inoculat, prin intermediul arterei hepatice, un adenovirus ce codifica tipul salbatic al p53. Procedeul a fost bine tolerat, cu efecte secundare de tipul febrei si alterarilor minime si tranzitorii ale functiei hepatice. Desi a fost detectata expresia genei in tumorile rezecate ulterior, nu s-a inregistrat nici un raspuns radiologic la 28 de zile. Studiul se afla, in prezent, in stadiul de faza II, in asociere cu chemoterapia bazata pe floxuridina intrahepatica, la care 11 din 12 pacienti au prezentat raspuns partial.

Vaccinarea cu celule tumorale autologe

Hoover si colab, 1993

  • 98 de pacienti ce sufereau de cancer de colon sau de cancer rectal au fost distribuiti intâmplator fie numai spre chirurgie, fie spre chirurgie si vaccinare cu celule tumorale autologe
  • Nici o imbunatatire semnificativa a ratelor de recurenta sau de supravietuire
  • Analiza subgrupelor de pacienti ce sufera de cancer de colon a aratat o imbunatatire semnificativa a ratelor de supravietuire si de supravietuire fara boala in rândul celor vaccinati (P=0,02 si, P=0,039)

Harris si colab, 1994

  • 412 subiecti ce sufereau de cancer de colon stadiul Duke B sau C au fost repartizati postoperator in grupuri care fie erau vaccinate cu celule tumorale autologe, fie nu mai urmau nici un tratament
  • Nici o diferenta semnificativa intre grupurile tratate si cele netratate

Vermorken si colab, 1999

  • Postoperator, 254 de subiecti ce sufereau de cancer de colon stadiul Duke B sau C au fost repartizati aleatoriu in grupe in care fie au fost supuse vaccinarii cu celule tumorale autologe, fie nu au mai primit nici un tratament. Cei repartizati in grupul pentru vaccinare au primit o a patra doza de vaccin la sase luni (spre deosebire de pacientii din cele doua studii precedente, carora nu li se administrasera decât trei doze)
  • In rândul subiectilor vaccinati s-a constatat o diminuare semnificativa a recurentelor (44%, interval de incredere 95%, de la 7% la 66%) si o reducere a supravietuirii generale, desi nu s-a ajuns la nivelul de semnificatie statistica
  • Cel mai important beneficiu a fost inregistrat in stadiul II de boala, cu o reducere nesemnificativa a recurentei in stadiul III de boala; s-a considerat ca aceasta se datoreaza cresterii masei tumorale in stadiile mai avansate


Metoda de tratament enzima-prodrog cu directionare virala

Tratamentul enzima-prodrog condus viral

Sistemele enzima-prodrog sunt folosite pentru determinarea efectelor toxice ale medicamentului asupra celulelor tumorale. Aceasta presupune transferul genic al unei enzime in interiorul celulelor tumorale, care transforma un prodrog inactiv intr-un metabolit toxic ce conduce la moartea celulei. O caracteristica importanta a sistemului enzima-prodrog este ''efectul de spectator'', prin care si celulele din jur (ce nu exprima enzima) sunt distruse de catre metabolitii activi. Transferul genei este realizat de vectori virali, cum ar fi retrovirusurile sau adenovirusurile. O asemenea combinatie enzima-prodrog este reprezentata de enzima bacteriana citozil-deaminaza, care converteste agentul antifungic fluorocitozina intr-un agent antineoplazic fluorouracil. In timpul replicarii ADN, fluorouracilul induce apoptoza prin inhibarea enzimei timidilat-sintetaza. In modelele murine cu xenogrefe de cancer colorectal, ce exprima citozil-deaminaza, 75% dintre soareci au fost vindecati prin administrarea de fluorocitozina, in timp ce, la doze maxime tolerate de fluorouracil, nu s-a observat nici un alt efect antitumoral.

Noi agenti terapeutici

Metaloproteinazele matriceale sunt un grup de enzime implicate in mentinerea fiziologica a matricei extracelulare. Ele degradeaza matricea extracelulara si initiaza formarea de noi vase sanguine; de asemenea, sunt implicate in procesele de remodelare tisulara, cum ar fi vindecarea ranilor si angiogeneza. Totusi, metaloproteinazele matriceale sunt supraexprimate in diverse tumori, de tipul celor colorectale, si sunt implicate in facilitarea invaziei tumorale si a metastazarii. Marimastatul, un inhibitor al metaloproteinazelor matriceale, a demonstrat o reducere a nivelurilor markerilor tumorali in studiile de faza I, iar eficienta lui clinica este testata, la ora actuala, in studiile de faza III.

Concluzii

Medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene par a fi cele mai promitatoare droguri in prevenirea cancerului colorectal; o serie de studii de caz controlate si de cohorta prospective au demonstrat fara echivoc reducerea riscului de aparitie a cancerului colorectal.

Afirmatia este sustinuta, in continuare, de studiile efectuate pe pacientii cu antecedente de cancer in familie si de experimentele realizate pe modele animale. Totusi, efectul medicamentelor antiinflamatorii nesteroidiene nu a fost dovedit de sondaje aleatorii controlate, ceea ce impune continuarea investigarii acestui aspect.

In prezent, doua studii de faza I folosesc o metoda enzima-prodrog virus, directionata pentru tratarea metastazelor hepatice ale unui cancer colorectal prin injectarea direct in tumora a unui adenovirus care codifica o enzima terapeutica. Unul dintre studii foloseste nitroreductaza si administrarea intravenoasa a substantei CB 1954, iar celalalt utilizeaza citozil-deaminaza si fluorocitozina

Imunoterapia pare a fi bine tolerata si eficienta ca tratament adjuvant al cancerului de colon cu boala reziduala minima. Eficienta ei in stadiul II de boala este comparabila cu cea a chemoterapiei adjuvante din stadiul Dukes C al cancerului de colon. In stadiile mai avansate de boala ar putea avea efect in asociere cu chemoterapia, o asemenea abordare fiind explorata, in prezent, in cadrul studiilor clinice aflate in curs de desfasurare.

Terapia genica pentru cancerul de colon se afla inca intr-un stadiu incipient de dezvoltare. Studiile preclinice au determinat câteva experimente de faza I. Totusi, ramân de rezolvat o serie de aspecte importante, cum ar fi eficienta redusa a transferului genic si efectul inhibitor al imunitatii gazdei, care ar putea fi explorate cu ajutorul noilor tehnologii vectoriale. Cum intelegerea noastra in domeniul biologiei moleculare a cancerului a evoluat, este posibil ca terapia genica sa aiba un rol din ce in ce mai important in domeniul tot mai dinamic al metodelor de tratament al cancerului de colon.

Lecturi recomandate
  • Langman M, Boyle P. Chemoprevention of colorectal cancer. Gut 1998;43:578-85.
  • Gann PH, Manson JE, Glynn RJ, Buring JE, Hennekens CH. Low-dose aspirin and incidence of colorectal tumors in a randomized trial. J Natl Cancer Institute 1993;85:1220-4.
  • Vermorken JB, Claessen AME, van Tintern H, Gall HE, Ezinga R, Meijer S, et al. Active specific immunotherapy for stage II and stage III human colon cancer: a randomised trial. Lancet 1999;353:345-50.
  • Riethmuller G, Holz E, Schlimok G, Schmiegel W, Raab R, Hoffken K, et al. Monoclonal antibody therapy for resected Dukes' C colorectal cancer: seven-year outcome of a multicenter randomized trial. J Clin Oncol 1998;16:1788-94.
  • Roth JA, Cristiano RJ. Gene therapy for cancer: what have we done and where are we going? J Natl Cancer Institute 1997;89:21-39.
  • Chung-Faye GA, Kerr DJ, Young LS, Searle PF. Gene therapy strategies for colon cancer. Molecular Medicine Today 2000;6:82-7.

G A Chung-Faye lucreaza in departamentul de cerectare clinica al Institute for Cancer Studies (Institutul pentru Studiul Cancerului), Universitatea Birmingham.

Seria ABC-ul cancerului colorectal este editata de D J Kerr, profesor la Institute for Cancer Studies din Universitatea Birmingham si de Annie Young, cercetator in cadrul School of Health Sciences (Scoala de Stiinte ale Sanatatii) din Universitatea Birmingham. Serialul constituie subiectul unei carti publicate la sfârsitul anului 2000.

ABC of colorectal cancer
Innovative treatment for colon cancer
BMJ 2000;321:1397-9

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Raluca Neagu
Autor: