Sinteza periodica - Posibilitati terapeutice pentru angina instabila

Angina instabila este frecvent intâlnita de medicii de familie si de specialistii in cardiologie. In SUA, dintre cele 2,5 milioane de pacienti internati in spital, anual, cu suspiciune de sindrom coronarian acut, 1,5 milioane au angina instabila. Restul au infarct miocardic, cu sau fara supradenivelare de ST.1

Literatura de specialitate de pâna acum a clasificat episoadele ischemice ca angina instabila si infarct - fie cu unda Q prezenta, fie non-Q. Clasificarea nu este utila in cazul pacientilor care reprezinta urgente, deoarece infarctul cu unda Q si cel cu unda non-Q pot fi diferentiate cu precizie prin electrocardiograma, la mai multe zile dupa producerea evenimentului clinic. In plus, este limitata valoarea prognostica a clasificarii infarctului in infarct cu unda Q si infarct cu unda non-Q.2 Din necesitatea de a evalua rapid pacientii care se prezinta la consult, s-a elaborat o noua schema de clasificare, pe baza careia sa poata fi ales tratamentul cel mai adecvat dintre noile terapii eficiente. Toate manifestarile acute ce sugereaza sindroame coronariene acute pot fi impartite, ulterior, in infarct cu supradenivelare de ST (ce poate include pacienti cu noi blocuri de ramura) si infarct fara supradenivelare de ST si angina instabila combinate. Diferentierea dintre ultimele doua afectiuni poate fi facuta cu acuratete prin masurarea markerilor serici. Clasificarea este rationala, deoarece tratamentul trombolitic precoce salveaza viata pacientilor cu infarct cu supradenivelare de ST; in schimb, in cazul celor cu infarct fara supradenivelare de ST sau cu angina instabila, nu are nici un efect benefic sau poate avea chiar urmari nefavorabile. Mai mult, pentru ultimele doua afectiuni mentionate sunt instituite regimuri terapeutice similare.3 Asadar, putem considera angina instabila si infarctul fara supradenivelare de ST drept o singura entitate, in special in ceea ce priveste tratamentul. Figura 1 ilustreaza o schema folosita pentru evaluarea si clasificarea suspiciunii de sindrom coronarian acut.

Metode

Am extras datele din colectia personala de articole de autor si din Medline ori de câte ori a fost necesar. Am obtinut si alte informatii din articolele de sinteza pe diferite subteme.

Fiziopatologia anginei instabile

Braunwald a descris angina instabila drept un sindrom cu cinci cauze principale: tromboza, obstructia mecanica, obstructia dinamica (spasm in reteaua vasculara sau in microcirculatie), inflamatie ori infectie si cerere crescuta de oxigen.4 Angina instabila apare ca rezultat al interrelatiei dintre factorii mentionati, ponderea cea mai mare având-o, de regula, tromboza si obstructia mecanica. Obstructia tranzitorie sau subtotala, datorata unui "tromb alb", bogat in plachete, format pe o fisura a placii aterosclerotice este considerata cauzala, in majoritatea episoadelor de angina instabila. Aceasta difera de "trombul rosu", bogat in fibrina, asociat cu obstructia coronariana, din infarctul cu supradenivelare de ST.


Fig 1
Evaluarea si clasificarea in suspiciunea de sindrom coronarian acut

Spre deosebire de modelul Braunwald, cercetatorii europeni au acordat un rol central inflamatiei in angina instabila.5,6 Concentratiile crescute de markeri ai inflamatiei acute, cum ar fi, de pilda, proteina C reactiva, se observa mai frecvent in angina instabila decât in angina cronica stabila. De asemenea, in cazul pacientilor cu angina instabila, concentratia crescuta de proteina C reactiva la internare a fost corelata cu o evolutie defavorabila, atât in spital, cât si la un an.7-9 Mai multi autori au observat asocieri variate ale anginei instabile cu diferitele subpopulatii de limfocite T, granulocite, macrofage si citokine.5,6 Desi nu este complet elucidat rolul inflamatiei sau al altor mecanisme in angina instabila, se pare ca inflamatia din placa arteriala coronariana, ce duce la fisura, ruptura sau eroziune, si tromboza care-i urmeaza sunt implicate in etapa finala a majoritatii episoadelor de angina instabila.

Stratificarea riscului

Ghidurile pentru angina instabila au fost elaborate de Agency for Health Care Policy and Research si de National Heart, Lung and Blood Institute, in 1994. Ele diferentiaza pacientii cu risc crescut de deces daca au edem pulmonar, durere persistenta in repaus, cu o durata de peste 20 de minute, zgomot 3 de galop, raluri, murmur de regurgitare mitrala aparut recent sau accentuat, hipotensiune ori deplasari de minimum 1 mm ale segmentului ST.10 Pacientii fara angina de repaus sau nocturna si cu electrocardiograme normale ori nemodificate sunt caracterizati ca având un risc scazut, iar cei care nu se incadreaza in categoriile de risc scazut sau crescut sunt considerati cu risc intermediar. Clasificarea riscului a fost validata printr-un studiu prospectiv.11 Pacientii vârstnici si cei cu istoric de infarct de miocard sunt expusi unui risc mai crescut. Riscul cel mai ridicat il au, probabil, pacientii cu soc cardiogen, mortalitatea in rândul lor fiind de 60%.12

Electrocardiogama este esentiala pentru evaluarea si conduita in cazul pacientilor cu sindrom coronarian acut (fig 1). Ea este utila pentru diferentierea infarctului cu supradenivelare de ST (ce necesita terapie de reperfuzare) de angina instabila si de infarctul fara supradenivelare de ST. Electrocardiogama este si un puternic intrument prognostic. Pentru experimentul privind utilizarea globala a streptokinazei si a plasminogenului tisular in obstructia arteriala coronariana (GUSTO) IIb au fost selectati pacienti cu simptome de ischemie cardiaca si modificari electrocardigrafice sugestive pentru ischemie. Inversarea undei T pe electrocardiograma initiala a fost asociata cu o probabilitate mai scazuta de deces ori reinfarctizare la 30 de zile si la sase luni, comparativ cu supradenivelarea tranzitorie de ST, subdenivelarea de ST sau ambele. Subdenivelarea de ST a prevestit evolutia cea mai nefavorabila, intr-o masura mai mare decât exclusiv supradenivelarea de ST.13 In studiul III (TIMI) asupra trombolizei in infarctul de miocard (pacienti cu angina instabila si infarct fara supradenivelare de ST), decesul si reinfarctizarea la un an au fost mai crescute la pacientii cu deviatie de ST si bloc de ramura stânga decât la cei cu modificari de unda T sau fara modificari electrocardiografice.14 Deviatia ampla de ST si implicarea unui numar mare de derivatii au fost si ele corelate cu evolutia nefavorabila.14,15 Cu toate acestea, nici o electrocardiograma normala nu exclude riscul de producere a evenimentelor cardiace: studiul III asupra trombolizei in infarctul miocardic a evidentiat o rata de 8,2% de producere a deceselor sau a infarctului de miocard, in cazul pacientilor cu angina instabila fara nici o modificare electrocardiografica.14

In vederea stabilirii diagnosticului si a clasificarii gradului de risc la care sunt expusi pacientii cu angina instabila si cu infarct de miocard sunt disponibile diferite determinari ale markerilor serici, cum sunt, de pilda, concentratiile de creatinfosfokinaza totala, subfractia MB, mioglobina si troponinele. Determinarea concentratiilor de creatinfosfokinaza totala are o specificitate scazuta si o rata ridicata de obtinere a unor rezultate fals-pozitive. De la un timp, in intreaga lume s-a folosit, ca standard ideal, determinarea concentratiei de creatinfosfokinaza MB (doua sau mai multe valori crescute in 24 de ore), care reflecta necroza miocardica.

Modalitatile recente de determinare a troponinei au stârnit o oarecare stare de confuzie. Zimmerman si colab subliniaza ca nu exista date experimentale care sa evidentieze legatura dintre ischemia miocardica sau necroza si concentratiile de troponina cardiaca.16 In cazuri rare, concentratiile de troponina pot fi crescute la pacientii fara boala coronariana si la cei cu boala coronariana fara alte semne clinice de infarct, situatii in care clasificarea diagnostica devine sumbra. Nu este mai putin adevarat ca o concentratie crescuta de troponina cardiaca este un factor de predictie eficient pentru evidentierea cazurilor de evolutie nefavorabila si a beneficiului terapeutic, la pacientii cu simptome de ischemie.17-20 Concentratiile crescute de troponina T sau I se traduc printr-un risc relativ mai mare de producere a decesului ori de evolutie nefavorabila (5 si, respectiv, 3,9), la pacientii cu suspiciune de sindrom coronarian acut sau de angina instabila (3,8 pentru evenimentele combinate).21 Puterea predictiva este mentinuta chiar si in situatia pacientilor cu angina instabila fara modificari electrocardiografice si cu concentratii normale de creatinfosfokinaza MB.18,22 In plus, cu cât este mai crescuta concentratia de troponina cardiaca, cu atât sunt mai mari riscul de evolutie nefavorabila si beneficiul tratamentului cu inhibitori de receptori plachetari ai glicoproteinei IIb/IIIa si cu heparine cu greutate moleculara mica.17,18,22-24 Concentratia de mioglobina pare sa fie utila numai in excluderea infarctului miocardic atunci când rezultatul este negativ.16

Optiuni terapeutice

Nitratii (administrati pe diferite cai) si morfina (intravenos) reprezinta tratamentul initial standard pentru durere toracica si disconfort. Desi exista suficiente dovezi care demonstreaza rolul benefic al b-blocantelor administrate pe cale intravenoasa sau orala in infarctul miocardic acut sau recent, s-a observat ca medicamentele mentionate au doar o eficienta modesta (13% reducere) in prevenirea evolutiei anginei instabile spre infarctul acut de miocard.25 Cu toate acestea, in absenta contraindicatiilor, ele continua sa fie recomandate ca tratament de rutina.

Datele combinate, furnizate de studiile experimentale asupra blocantelor de canale de calciu in infarctul miocadic acut au evidentiat, la persoanele tratate cu agentii respectivi, o mai accentuata tendinta spre mortalitate. Medicamentele care cresc rata cardiaca (de exemplu, nifedipinul) au fost asociate cu o tendinta mai accentuata spre mortalitate, iar cele cu actiune prelungita, care scad rata cardiaca (verapamilul si diltiazemul) au fost corelate cu o tendinta spre o supravietuire mai buna, dar nici una dintre tendinte nu a avut o pondere importanta.26 Diltiazemul reduce riscul de producere a reinfarctizarii si a anginei refractare, la pacientii cu infarct fara unda Q.27-29

Datele sugereaza ca blocantele canalelor de calciu care scad rata cardiaca (diltiazem si verapamil) pot fi utilizate ca medicamente de a doua sau a treia linie, dupa nitrati si b-blocante, pentru controlul simptomelor, precum si atunci când b-blocantele nu sunt tolerate. Nu este indicata utilizarea dihidropiridinelor cu actiune rapida, de tipul nifedipinului, care cresc rata cardiaca. Blocantele canalelor de calciu cresc mortalitatea in cazul pacientilor cu insuficienta cardiaca congestiva si, de aceea, e bine sa fie evitate.27

Antitrombinice

Heparina nefractionata si formulele mai noi ale heparinelor cu greutate moleculara mica, care sunt fragmente din heparina nefractionata, degradate enzimatic sau chimic isi exercita efectul anticoagulant dupa etapa de legare a antitrombinei (fig 2). Heparina nefractionata are aceeasi capacitate de a inhiba trombina si factorul Xa (1:1), in timp ce heparina cu greutate moleculara mica are un efect inhibitor mai puternic asupra factorului Xa (de la 1:2 pâna la 1:4). Heparina cu greutate moleculara mica se leaga de proteinele plasmatice intr-o masura mai mica decât heparina nefractionata; procesul de clearance este independent de doza, iar timpul de injumatatire este mai lung, ceea ce face ca, la numai una sau doua doze pe zi, efectul anticoagulant sa fie mai eficient si mai indelungat. Din acest motiv, monitorizarea activitatii anticoagulante nu este necesara pentru heparinele cu greutate moleculara mica, ele putând fi administrate eficient si fara pompa intravenoasa. Cu toate acestea, la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina, ele nu pot fi utilizate in locul heparinei, deoarece anticorpii sunt comuni.30 Totusi, hirudin si analogul sau, bivalirudin, inhiba trombina direct, fara ajutorul antitrombinei III; efectul inhibitor poate fi exercitat atât asupra trombinei libere, cât si asupra celei legate in trombi, in timp ce heparina inhiba numai trombina libera.31


Fig 2
Locul de actiune a agentilor antiplachetari si antitrombinici

Diferite studii experimentale au demonstrat ca, atunci când este administrata precoce, heparina nefractionata este asociata cu o incidenta redusa a infarctului acut si a ischemiei, la pacientii cu angina instabila si infarct fara supradenivelare de ST. Efectul pe mortalitate nu este, insa, atât de evident. Metaanalizele studiilor privind combinatia dintre aspirina si heparina nefractionata au evidentiat o reducere cu 20% a numarului de cazuri de deces sau de infarct miocardic, comparativ cu administrarea exclusiv a aspirinei.32,33 Când este utilizata heparina nefractionata, adaptarea dozei la greutatea corporala ar trebui urmarita printr-o monitorizare atenta, pentru ca timpul de tromboplastina partiala activata sa fie mentinut intre limitele unor valori de 1,5-2 ori mai mari decât pragul de control; timpul de tromboplastina partiala activata mai mare, impreuna cu rata crescuta de sângerari sunt doi parametri care au fost asociati independent cu o rata mai ridicata de mortalitate.34

Studiul actiunii heparinei fractionate in instabilitatea din boala arteriala coronariana (FRISC) a comparat o heparina cu greutate moleculara mica, dalteparin (120 UI/kg, de doua ori pe zi, subcutanat), cu placebo, la un esantion de 1 506 pacienti care au prezentat durere toracica in primele 72 de ore si subdenivelare de ST sau inversiune de unda T de 0,1 mV pe electrocardiograma. Dalteparin a fost asociat cu o reducere cu 63% (4,8% v 1,8%) a riscului de producere a decesului sau a infarctului miocardic, la sase zile, iar beneficiile terapeutice s-au mentinut timp de 40 de zile.35 Studiul actiunii heparinei fractionate in boala arteriala coronariana instabila (FRIC) a comparat o strategie similara de dozaj cu dalteparin si heparina nefractionata, in cazul pacientilor cu angina instabila sau cu infarct non-Q. Nu s-a observat nici o diferenta intre heparina nefractionata si dalteparin in ceea ce priveste rata deceselor inregistrate in prima etapa, a infarctului miocardic sau a recurentei anginei la sase zile (7,6% si, respectiv, 9,3%, P=0,33) si la 45 de zile (12,3% in ambele grupuri).36 Nu a existat nici o diferenta intre grupuri in ceea ce priveste decesele sau infarctul miocardic, ca variabile individuale si combinate. Incidenta evenimentelor adverse a fost si ea similara si rara.

Studiul privind eficienta si siguranta administrarii subcutanate de enoxaparin in evenimentele coronariene non-Q (ESSENCE) a comparat actiunea heparinei cu greutate moleculara mica, enoxaparin (1 mg/kg, subcutanat, la 12 ore), cu cea a dozei standard de heparina nefractionata, timp de doua-opt zile, la 3 171 de pacienti cu angina de repaus sau infarct non-Q. La 14 zile s-a observat o reducere cu 16% (16,6% v 19,8%) a variabilelor finale combinate - decesele, infarctul miocardic sau angina recurenta -, iar la sfârsitul celor 30 de zile de tratament cu enoxaparin, reducerea a fost de 19% (19,8% v 23,3%).37 Cele doua grupuri nu au prezentat diferente majore in ceea ce priveste exclusiv decesele survenite la 30 de zile.


Fig 3
Plan pentru deciziile terapeutice la pacientii internati cu angina instabila sau cuinfarct fara supradenivelare de ST

Studiul experimental privind tromboliza in infarctul miocardic IIB a reparizat aleatoriu 3 910 pacienti cu angina instabila sau infarct fara supradenivelare de ST pentru tratament initial cu enoxaparin 30 mg intravenos in bolus, urmat fie de aceeasi medicatie, administrata in injectii subcutanate, in doza de 1 mg/kg, de doua ori pe zi, fie de heparina nefractionata, adaptata greutatii corporale a pacientului. In cazul pacientilor tratati cu enoxaparin, variabilele finale combinate - decesul, infarctul miocardic sau necesitatea de revascularizare de urgenta - au fost reduse cu 14,6%, la 14 zile si cu 12,3%, la 43 de zile. La pacientii la care tratamentul a fost continuat si dupa externare nu s-au observat reduceri ale ratei de deces si nici cresteri ale beneficiilor terapeutice.38 In cadrul studiului actiunii fraxiparinei in sindromul ischemic (FRAXIS), 3 468 de pacienti cu infarct miocardic non-Q au fost repartizati aleatoriu, in doua grupuri pentru tratament cu nadroparin (pentru sase si 14 zile) si, respectiv, intr-un al treilea grup cu medicatie pe baza de heparina nefractionata (sase zile). Nu s-a observat nici o diferenta intre cele trei grupuri in ceea ce priveste rezultatele primare, inregistrate la 14 zile, legate de decesul de cauza cardiaca, infarctul de miocard, angina refractara sau recurenta de angina instabila.39 Spre deosebire de cele patru studii anterioare, in experimentul cu fraxiparin in sindromul ischemic, nadroparin a fost asociat cu o rata mai mare de hemoragii majore (3,5% v 1,6% cu heparina).

Rezultatele sugereaza ca heparinele cu greutate moleculara mica, in special enoxaparin, aduc beneficii mai mari decât heparina nefractionata. In plus, dat fiind faptul ca sunt usor de administrat si nu necesita monitorizare, heparinele cu greutate moleculara mica reprezinta o alternativa viabila pentru heparina nefractionata. O analiza a costului a aratat ca, in mare parte datorita procedurilor mai rare de revascularizare, aplicate in cazul pacientilor tratati cu enoxaparin, costurile mai ridicate ale heparinelor cu greutate moleculara mica sunt contrabalansate de costurile reduse ale administrarii si monitorizarii, precum si de eficienta lor superioara.40 Se asteapta obtinerea de date experimentale care sa ateste siguranta si efectele benefice ale combinatiei dintre enoxaparin si interventiile prin cateterism si inhibitorii de glicoproteine IIb/IIIa.

Dat fiind faptul ca procesul trombotic si evenimentele clinice pot continua dupa producerea evenimentului ischemic principal, cercetatorii au investigat utilizarea heparinelor cu greutate moleculara mica pe o perioada mai lunga de timp, chiar si dupa externare. Experimentele privind folosirea heparinelor cu greutate moleculara mica in boala coronariana instabila, studiul actiunii fraxiparinei in sindromul ischemic si studiul IIB privind tromboliza in infarctul miocardic au avut protocoale terapeutice pe termen lung si nu au evidentiat nici un avantaj al urmaririi pe o perioada mai indelungata.35,36,38 In experimentul II, legat de boala coronariana instabila, pacientii au fost repartizati aleatoriu in grupuri de tratament cu placebo sau de continuare a medicatiei pe baza de dalteparin, timp de 90 de zile, dupa tratamentul initial, de cinci zile, cu medicamentul respectiv. Ratele de deces sau de infarct miocardic, ca variabile finale combinate, au fost reduse la 30 de zile, dar nu si la trei sau la sase luni.41 Inhibitorii directi de trombina, hirudin si bivaluridin au fost evaluati in studii clinice ample, insa nu s-au observat beneficii concludente fata de tratamentul standard cu heparina.42-44

Agenti antiplachetari

S-a demonstrat ca, utilizata neasociata sau in combinatie cu heparina, aspirina diminueaza cu peste 50% rata de producere a infarctului miocardic si a decesului, in angina instabila.45-48 S-a demonstrat, de asemenea, ca scade mortalitatea inregistrata dupa infarctul miocardic acut cu sau fara terapie trombolitica, iar efectul persista pâna la doi ani.49,50 Comparativ cu tratamentul standard fara aspirina, ticlopidin, un alt medicament antiplachetar ce inhiba agregarea plachetara mediata de adenozindifosfat, scade cu 46% rata de producere a infarctului miocardic fatal si nefatal, la pacientii cu angina instabila (fig 3). Utilizarea ticlopidinului este, totusi, limitata atât de efectele adverse, cum ar fi neutropenia si purpura trombotica trombocitopenica, cât si de latenta pâna la instalarea actiunii.51 Clopidogrel actioneaza printr-un mecanism similar ticlopidinului, dar are un profil de siguranta mai bun si o instalare mai rapida a efectului, fiind la fel de eficient in preventia secundara ca si 325 mg aspirina.53 Clopidogrel poate fi administrat in locul ticlopidinului, in situatiile in care aspirina este contraindicata din motive de hipersensibilitate sau de intoleranta.

Inhibitorii receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa

Activarea receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa si atasarea plachetelor prin intermediul receptorilor respectivi la fibrinogen si la factorul von Willebrand reprezinta etapa finala in formarea trombilor plachetari. In ultimii ani, diferiti inhibitori ai receptorilor mentionati au jucat un rol important in terapia instituita in cazul pacientilor cu interventii percutane coronariene si al celor cu angina instabila si infarct fara supradenivelare de ST. Abciximab, un anticorp monoclonal, himera uman-soarece, difera de ceilalti doi membri aprobati din aceasta clasa de medicamente, si anume eptifibatide si tirofiban. Dat fiind faptul ca abciximab are o afinitate mai mare pentru receptorii glicoproteinei IIb/IIIa, plachetele necesita un interval de timp mai indelungat pentru a se reface dupa intreruperea medicamentului (12 v 4 ore la altii). In timp ce eptifibatide si tirofiban sunt specifice pentru receptorii glicoproteinei IIb/IIIa, abciximab mai leaga si receptorii vitronectin si Mac-1.1

Adjuvante ale cateterismului percutan

S-a demonstrat ca actiunea inhibitorilor glicoproteinei IIb/IIIa este benefica in cazul pacientilor cu angina instabila si cu infarct fara supradenivelare de ST, supusi procedurilor cu risc crescut de producere a revascularii percutane. O subanaliza de evaluare a 7E3 pentru preventia complicatiilor ischemice (studiul EPIC asupra angioplastiei) a aratat ca beneficiul inregistrat in cazul folosirii abciximab a fost important la cei la care s-a practicat revascularizare percutana pentru angina instabila; decesul, infarctul miocardic sau revascularizarea de urgenta au aparut la 4,8% dintre pacientii din grupul de tratament si la 12,8% din grupul cu placebo, la 30 de zile.54 Terapia antiplachetara cu c7E3 fab in angina instabila refractara (studiul CAPTURE) le-a fost indicata pacientilor cu angina instabila refractara (nu infarct fara supradenivelare de ST), ale caror leziuni se pretau la angioplastia cu balon sau la cateterismul cardiac. Variabilele finale combinate - deces, infarct miocardic sau reinterventie de urgenta - la 30 de zile au fost semnificativ reduse in cazul celor care au primit abciximab in bolus sau in pefuzie (15,9% v 11,4%, P=0,012).55

Tratament primar

Studiul actiunii inhibitorilor de receptori plachetari in tratamentul sindromului ischemic (PRISM) a comparat tirofibanul cu heparina, la pacientii cu angina instabila sau cu infarct fara supradenivelare de ST. Tirofibanul a redus cu 32% variabilele finale combinate - decesul, infarctul miocardic sau ischemia refractara -, la 48 de ore. La 30 de zile a fost observata o rata similara a variabilelor in cele doua grupuri.56 Studiul PRISM-PLUS privind inhibarea receptorilor plachetari la pacientii cu sindrom ischemic cu semne si simptome limitate, instabile, a comparat efectul exercitat de perfuzia de minimum 48 de ore cu tirofiban si heparina, exclusiv de tirofiban si, respectiv, de heparina, la pacientii cu angina instabila si cu semne electrocardiografice sau concentratii crescute de creatinkinaza si subfractie MB si angina prelungita, in ultimele 12 ore (populatie cu risc crescut, comparativ cu pacientii carora li s-au administrat inhibitori de receptori plachetari pentru tratamentul sindromului ischemic). La sapte zile, variabilele finale combinate au fost semnificativ reduse in grupul cu tirofiban si heparina (12,9% v 17,9% numai cu heparina, P=0,004).57 Beneficiul tirofibanului cu heparina a persistat atât la 30 zile (18,5% v 22,3%), cât si la sase luni (27,7% v 32,1%). Beneficiul a existat indiferent daca pacientul a primit numai tratament medical sau i s-a practicat suplimentar revascularizare. Grupul tratat exclusiv cu tirofiban a fost desfiintat repede, datorita mortalitatii crescute.

Glicoproteina plachetara IIb/IIIa in angina instabila: experimentul cu privire la supresia receptorilor (PURSUIT) a comparat eptifibatide cu placebo, la pacientii cu angina instabila si cu infarct fara supradenivelare de ST si a aratat o reducere absoluta de 1,5% a variabilelor primare, deces si infarct miocardic, la 30 de zile (14,2 v 15,7%; P=0,042).12 In acest studiu international, s-a inregistrat acelasi beneficiu, in toate zonele geografice, pentru toate strategiile terapeutice (terapie medicala, interventie percutana sau bypass coronarian).

Datele combinate au aratat ca atunci când sunt administrati inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa cu aspirina si cu doza standard de heparina, apare o ameliorare usoara, dar importanta clinic, in ceea ce priveste controlul pacientilor cu risc crescut, cu angina instabila (angina refractara cu modificari electrocardiografice sau markeri serici cu concentratii crescute) si infarct fara supradenivelare de ST, indiferent de strategia terapeutica.58 Tirofibanul si eptifibatide s-au dovedit benefice ca tratament primar in angina instabila si in infarctul fara supradenivelare de ST.

Statinele

A fost stabilit rolul benefic al tratamentului hipolipemiant cu inhibitori de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza, la pacientii cu istoric de infarct miocardic si concentratii crescute sau medii de LDL-colesterol.59,60 Un studiu recent a aratat ca tratamentul pe termen lung cu pravastatin a redus cu 29% riscul de producere a decesului prin boala coronariana, la bolnavii cu istoric de internare pentru angina instabila, care au prezentat concentratii variabile de colesterol plasmatic.61 Toti pacientii cu angina instabila sau cu infarct fara supradenivelare de ST trebuie sa-si determine concentratia de colesterol, iar tratamentul isi propune ca tinta o concentratie de LDL-colesterol sub 1 000mg/l.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au un loc bine determinat in tratamentul infarctului miocardic anterior si a insuficientei cardiace post-infarct.62 Cu toate acestea, recent, studiul de evaluare a preventiei cardiace (HOPE) a aratat ca tratamentul cu ramipril, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, a redus mortalitatea, la pacientii cu istoric de boala vasculara si fara istoric de insuficienta cardiaca.63

Strategii terapeutice

Exista parerea unanim acceptata ca pacientilor ce prezinta ischemie in curs sau recurenta, precum si complicatii potential letale, trebuie sa li se practice angiografie coronariana si revascularizare. In ultimii ani, pentru pacientii stabilizati, cu angina instabila sau infarct fara supradenivelare de ST, s-a luat in considerare strategia initial conservatoare, de supraveghere, sau strategia initial invaziva. Strategia initial conservatoare implica stratificarea riscului prin utilizarea datelor clinice si a testelor neinvazive si reconsiderarea angiografiei coronariene numai in cazul pacientilor cu simptome recurente sau cu rezultat pozitiv pentru ischemie la testul de efort. In cadrul strategiei initial invaziva este recomandata de rutina angiografia coronariana, iar revascularizarea este efectuata ulterior, daca este adecvata anatomic.

Studiul 3B despre tromboliza in infarctul miocardic a comparat strategiile conservatoare si invazive la 1 473 de pacienti cu angina instabila sau cu infarct fara supradenivelare de ST in primele 18-48 de ore.64 Rezultatele au fost similare pentru ambele strategii. Studiul asupra strategiei intraspitalicesti in infarctul non-Q (VANQWISH) a comparat cele doua strategii la pacientii cu infarct fara supradenivelare de ST si a observat o tendinta favorabila in cazul strategiei conservatoare.65 In cadrul studiului II asupra heparinelor cu greutate moleculara mica si revascularizare rapida in timpul perioadei instabile in boala coronariana, dupa aplicarea strategiei invazive initiale temporizate (interventia la patru zile de la evenimentul prinicpal) s-au observat, la sase luni, beneficii pentru variabilele combinate, deces si infarct miocardic.66 Efectul benefic este datorat in special reducerii ratei de producere a infarctului miocardic, nefiind observata nici o diferenta importanta in ceea ce priveste mortalitatea. Cu toate acestea, in grupul cu strategie invaziva, a fost observata, la un an, o mortalitate cu 43% mai mica (2,2% versus 3,9%).67 Datele retrospective de la Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS - organizatia de evaluare a strategiilor pentru sindroamele ischemice) nu au aratat nici o ameliorare a mortalitatii la pacientii din tarile in care se utilizeaza intens procedurile invazive.68 De fapt, rata de deces sau de infarct miocardic, la sase luni, a fost mai mica la pacientii tratati in spitalele ce nu dispuneau de facilitati pentru cateterism cardiac.

Pe baza datelor contradictorii obtinute pâna in prezent nu se poate preciza care dintre cele doua tipuri de strategii - cea initiala, invaziva, sau cea conservatoare - este cea mai buna. Un experiment recent a aratat ca testul de efort cu dipiridamol poate fi efectuat la numai doua sau trei zile dupa infarctul miocardic, el având capacitatea de a prezice eficient evenimentele adverse.69 Asemenea teste precoce neinvazive pot duce la utilizarea mai frecventa a strategiei conservatoare in viitor.

Concluzii

Optiunile terapeutice pentru conduita in angina instabila si infarctul fara supradenivelare de ST sunt considerabile. Figura 3 prezinta un plan de decizii terapeutice, ce pot fi instituite in cazul pacientilor internati pentru angina instabila sau infarct fara supradenivelare de ST. Prin utilizarea judicioasa a optiunilor terapeutice, pe baza stratificarii riscului pe durata spitalizarii si in perioada de urmarire in ambulatoriu, precum si prin folosirea tuturor datelor relevante pentru stabilirea unui diagnostic, aceasta categorie de pacienti va putea beneficia de cea mai buna ingrijire medicala.

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Regular review
Treatment possibilities for unstable angina
BMJ 2000;321:1269-75

Henry Ford Heart and Vascular Institute, K-14, Detroit, MI 48202, USA
Ajay Manhapra medical resident
Division of Cardiovascular Medicine, Henry Ford Heart and Vascular Institute
Steven Borzak associate head
Correspondence to: S Borzak sborzak1@hfhs.org

Bibliografie

1 Cohen M, Ferguson JJ III, Harrington RA. Trials of glycoprotein IIb-IIIa inhibitors in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: applicability to the practice of medicine in the United States. Clin Cardiol 1999;22(suppl 6):VI2-12.

2 Phibbs B, Marcus F, Marriott HJ, Moss A, Spodack DH. Q-wave versus non-Q wave myocardial infarction: a meaningless distinction. J Am Coll Cardiol 1999;33:576-82.

3 Zaacks SM, Liebson PR, Calvin JE, Parillo JE, Klein IW. Unstable angina and non-Q wave myocardial infarction: does the clinical diagnosis have therapeutic implications? J Am Coll Cardiol 1999;33:107-18.

4 Braunwald E. Unstable angina: an etiologic approach to management. Circulation 1998;98:2219-22.

5 Biasucci LM, Colizzi C, Rizzello V, Vitrella G, Crea F, Liuzzo G. Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery diseases. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1999;230:12-22.

6 Crea F, Biasucci LM, Buffon A, Liuzzo G, Monaco C, Caligiuri G, et al. Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery disease. Am J Cardiol 1997;80:10-6E.

7 Biasucci LM, Liuzzo G, Grillo RL, Caligiuri G, Rebuzzi AG, Buffon A, et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999;99:855-60.

8 Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys MB, et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417-24.

9 Milazzo D, Biasucci LM, Luciani N, Martinelli L, Canosa C, Schiavello R, et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events. Am J Cardiol 1999;84:459-61, A9.

10 Braunwald E, Mark DB, Jones RH, et al. Unstable angina: diagnosis and management. Bethesda, MD: Agency for Health Care Policy and Research, 2000. Publication No 94(0602).

11 Katz DA, Griffith JL, Beshansky JR, Selker HP. The use of empiric clinical data in the evaluation of practice guidelines for unstable angina. JAMA 1996;276:1568-74.

12 Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The PURSUIT Trial Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa in unstable angina: receptor suppression using integrilin therapy. N Engl J Med 1998;339:436-43.

13 Savonitto S, Ardissino D, Granger CB, Morando G, prando MD, Mafrici A, et al. Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999;281:707-13.

14 Cannon CP, McCabe CH, Stone PH, Rogers WJ, Schactman M, Thompson BW, et al. The electrocardiogram predicts one-year outcome of patients with unstable angina and non-Q wave myocardial infarction: results of the TIMI III registry ECG ancillary study. Thrombolysis in myocardial ischemia. J Am Co

15.Lloyd-Jones DM, Camargo Jr CA, Lapuerta P, Giugliano RP, O'Donnell CJ. Electrocardiographic and clinical predictors of acute myocardial infarction in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1998; 81: 1182-1186

16.Zimmerman J, Fromm R, Meyer D, Boudreaux A, Wun CC, Smalling R, et al. Diagnostic marker cooperative study for the diagnosis of myocardial infarction. Circulation 1999; 99: 1671-1677

 17.Lindahl B, Venge P, Wallentin L. Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from long-term antithrombotic protection. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 43-48

18.Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH, Granger CB, Katus HA, Hamm CW, et al. Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. GUSTO IIA Investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1333-1341

19.Roberts R, Fromm RE. Management of acute coronary syndromes based on risk stratification by biochemical markers: an idea whose time has come [editorial; comment]. Circulation 1998; 98: 1831-1833

20.Yang Z, Zhang W, Liu Y. Prognostic efficacy of troponin T measurement in angina pectoris. Chin Med J 1995; 108: 626-630

21.Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina. , 2000 (in press).

22.Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, Schactman M, McCabe CH, Cannon CP, et al. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996; 335: 1342-1349

23.Lindahl B, Venge P, Wallentin L. Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. The FRISC study group. Circulation 1996; 93: 1651-1657

24.Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel CM, et al. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med 1999; 340: 1623-1629

25.Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988; 260: 2259-2263

26.Teo KK, Yusuf S, Furberg CD. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials. JAMA 1993; 270: 1589-1595

27.Gibson RS, Boden WE, Theroux P, Strauss HD, Pratt CM, Gheorghiade M, et al. Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q-wave myocardial infarction. Results of a double-blind, randomized, multicenter trial. N Engl J Med 1986; 315: 423-429

28.Theroux P, Taeymans Y, Morissette D, Bosch X, Pelletier GB, Waters DD. A randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 717-722

29.Hansen JF, Hagerup L, Sigurd B, Pedersen F, Mellemgaard K, Pedersen-Bjergaard O, et al. Cardiac event rates after acute myocardial infarction in patients treated with verapamil and trandolapril versus trandolapril alone. Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT) Study Group. Am J Cardiol 1997; 79: 738-741

30.Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. [Erratum appears in N Engl J Med 1997;337:1567.] N Engl J Med 1997; 337: 688-698

31.Neuhaus KL. New antithrombotic and antiplatelet treatment. Heart 1999; 82(suppl 1): I8-I11

32.Cohen M, Adams PC, Parry G, Xiong J, Chamberlain D, Wieczorek I, et al. Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q- wave infarction in nonprior aspirin users. Primary end points analysis from the ATACS trial. Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes Research Group. Circulation 1994; 89: 81-88

33.Oler A, Whooley MA, Oler J, Grady D. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis. JAMA 1996; 276: 811-815

34.Granger CB, Hirsch J, Califf RM, Col J, White HD, Betriu A, et al. Activated partial thromboplastin time and outcome after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results from the GUSTO-I trial. Circulation 1996; 93: 870-878

35.FRISC Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease, Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Lancet 1996; 347: 561-568

36.Klein W, Buchwald A, Hillis SE, Monrad S, Sanz G, Turpie AG, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in unstable coronary artery disease study (FRIC). [Erratum appears in Circulation 1998;97:413.] Circulation 1997; 96: 61-68

37.Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AG, Fromell GJ, Goodman S, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 447-452

38.Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie AG, Bernink PJ, Salein D, et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999; 100: 1593-1601

39.FRAXIS Study Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q wave myocardial infarction: FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562

40.Mark DB, Cowper PA, Berkowitz SD, Davidson-Ray L, DeLong ER, Turpie AG, et al. Economic assessment of low-molecular-weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin in acute coronary syndrome patients: results from the ESSENCE randomized trial. Efficacy and safety of subcutaneous enoxaparin in non-Q wave coronary events. Circulation 1998; 97: 1702-1707

41.FRISC II Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease. Investigators. Lancet 1999; 354: 701-707

42.GUSTO IIb Investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb investigators. N Engl J Med 1996; 335: 775-782

43.Kong DF, Topol EJ, Bittl JA, White HD, Theroux P, Hasselblad V, et al. Clinical outcomes of bivalirudin for ischemic heart disease. Circulation 1999; 100: 2049-2053

44.OASIS-2 Investigators. Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation: a randomised trial. Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators. Lancet 1999; 353: 429-438

45.Cairns JA, Gent M, Singer J, Finnie KJ, Froggatt GM, Holder DA, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. Results of a Canadian multicenter trial. N Engl J Med 1985; 313: 1369-1375

46.Lewis Jr HD, Davis JW, Archibald DG, Steinke WE, Smitherman TC, Doherty III JE, et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration cooperative study. N Engl J Med 1983; 309: 396-403

47.RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISC Group. Lancet 1990; 336: 827-830

48.Theroux P, Ouimet H, McCans J, Latour JG, Joly P, Levy G, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988; 319: 1105-1111

49.ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988; 2: 349-360

50.Antiplatelet Trialists. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists' Collaboration. [Erratum appears in BMJ 1994;308:1540.] BMJ 1994; 308: 81-106

51.Love BB, Biller J, Gent M. Adverse haematological effects of ticlopidine. Prevention, recognition and management. Drug Saf 1998; 19: 89-98

52.Balsano F, Rizzon P, Violi F, Scrutinio D, Cimminiello C, Aguglia F, et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. The Studio della Ticlopidina nell'Angina Instabile Group. Circulation 1990; 82: 17-26

53.CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329-1339

54.Lincoff AM, Califf RM, Anderson KM, Weisman HF, Aguirre FV, Kleiman NS, et al. Evidence for prevention of death and myocardial infarction with platelet membrane glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade by abciximab (c7E3 Fab) among patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary revascularization. EPIC Investigators. Evaluation of 7E3 in preventing ischemic complications. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 149-156

55.CAPTURE Study Investigators. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. [Erratum appears in Lancet 1997;350:744.] Lancet 1997; 349: 1429-1435

56.PRISM Investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338: 1498-1505

57.PRISM-PLUS Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. [Erratum appears in N Engl J Med 1998;339:415]. N Engl J Med 1998; 338: 1488-1497

58.Boersma E, Akkerhuis KM, Theroux P, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition in non-ST-elevation acute coronary syndromes: early benefit during medical treatment only, with additional protection during percutaneous coronary intervention. Circulation 1999; 100: 2045-2048

59.Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and recurrent events trial investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1001-1009

60.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389

61.LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 1349-1357

62.Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown Jr EJ, Cuddy TE, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992; 327: 669-677

63.The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-153

64.TIMI IIIB Trial Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of the TIMI IIIB Trial. Thrombolysis in myocardial ischemia. Circulation 1994; 89: 1545-1556

65.Boden WE, O'Rourke RA, Crawford MH, Blaustein AS, Deedwania PC, Zoble RG, et al. Outcomes in patients with acute non-Q-wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with a conservative management strategy. Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital (VANQWISH) Trial Investigators. [Erratum appears in N Engl J Med 1998;339:1091.] N Engl J Med 1998; 338: 1785-1792

66.FRISC II Investigators. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease Investigators. Lancet 1999; 354: 708-715

67.Wallentin L, Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn E. Outcome at 1 year after an invasive compared with a non-invasive strategy in unstable coronary-artery disease: the FRISC II invasive randomised trial. FRISC II Investigators. Fast revascularisation during instability in coronary artery disease. Lancet 2000; 356: 9-16

68.Yusuf S, Flather M, Pogue J, Hunt D, Varigos J, Piegas L, et al. Variations between countries in invasive cardiac procedures and outcomes in patients with suspected unstable angina or myocardial infarction without initial ST elevation. OASIS (Organisation to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes) Registry Investigators. Lancet 1998; 352: 507-514

69.Brown KA, Heller GV, Landin RS, Shaw LJ, Beller GA, Pasquale MJ, et al. Early dipyridamole (99m)Tc-sestamibi single photon emission computed tomographic imaging 2 to 4 days after acute myocardial infarction predicts in-hospital and postdischarge cardiac events: comparison with submaximal exercise imaging. Circulation 1999; 100: 2060-2066

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Rodica Chirculescu
Autor: