Stiinta, medicina si viitorul - Toleranta si autoimunitatea

Toleranta imuna si autoimunitatea sunt importante din punct de vedere clinic. Mai intâi, pentru ca exista cel putin 40 de boli autoimune sau posibil autoimune, dintre care multe sunt foarte frecvente (vezi caseta).

In total, este afectata o persoana din 31.1 Mai mult, diabetul autoimun de tip 1 este cea mai frecventa boala dintre toate afectiunile cronice ale copiiilor. In al doilea rând, afectiunile autoimune sunt diagnosticate cu greu, deoarece debutul poate fi insidios, iar simptomele initiale pot fi nespecifice - oboseala, somnolenta sau febra. In al treilea rând, pacientii cu o afectiune autoimuna se asteapta la o interpretare a bolii lor din partea medicului. In al patrulea rând, se pare ca noi descoperiri vor revolutiona tratamentul, prin inlocuirea imunosupresiei neselective cu imunoterapii noi, selective.

Realizari estimate

Obtinerea unor date mai detaliate despre aparitia in mod natural a tolerantei imune

Clarificarea importantei procesului de apoptoza in pierderea tolerantei si in declansarea autoimunitatii

O intelegere mai aprofundata a modului in care "un mediu necorespunzator" interactioneaza cu "gene necorespunzatoare" in dezvoltarea procesului de autoimunitate

Noi imunoterapii selective, care intercepteaza raspunsul autoimun in anumite puncte critice si induc toleranta imuna naturala

Toleranta imuna si raspunsul imun

Figura 1 ilustreaza modul in care este stabilita si mentinuta toleranta imuna si unde pot aparea problemele de autoimunitate. Raspunsurile specifice imune si autoimune implica aceleasi elemente. Ele includ (a) un antigen (sau autoantigen); (b) un raspuns prin interactiunea familiilor si subseturilor de celule, care includ celulele prezentatoare de antigen, limfocitele T si limfocitele B; (c) molecule mesager, citokine, chemokine si receptorii lor; si (d) molecule semnal si costimulatoare de pe suprafata celulelor (fig 2). Multe dintre moleculele importante din punct de vedere functional, de pe suprafata celulelor, si receptorii lor sunt descrise de un nomenclator special (cluster of differentiation nomenclature, CD), bazat pe identificarea realizata cu ajutorul anticorpilor monoclonali.

Sistemul imun nu raspunde, in mod normal, la antigene proprii. Toleranta imuna a fost postulata in urma cu 50 de ani, insa fundamentele ei multifactoriale continua sa fie controversate.2-4 Toleranta este generata la doua niveluri. "Nivelul superior", de toleranta centrala, apare in cursul dezvoltarii intrauterine, iar "nivelul inferior", de toleranta periferica, se dezvolta postnatal, ca un sistem de siguranta. O toleranta centrala deficitara pune bazele dezvoltarii bolii autoimune, care apare datorita tolerantei periferice deficitare.

Toleranta centrala

Limfocitele invata sa interactioneze cu antigenele, in timpul limfopoiezei, in organele limfoide centrale, timusul si maduva osoasa. In timpul aranjarii intâmplatoare a genelor ce codifica receptorii antigenici ai limfocitelor care se nasc, limfocitele sunt expuse la semnale antigenice din partea moleculelor proprii.

Prevalenta afectiunilor autoimune
  • Boala tiroidiana (include tiroidita Hashimoto si boala Graves); >3% dintre femeile adulte
  • Artrita reumatoida: 1% din populatia generala, mai frecvent la femei
  • Sindrom Sjögren primar: 0,6-3% dintre femeile adulte
  • Lupus eritematos sistemic: 0,12% din populatia generala, mai frecvent la femei
  • Scleroza multipla: 0,1% din populatia generala, mai frecvente la femei
  • Diabetul de tip 1: 0,1% dintre copii
  • Ciroza biliara primara: 0,05-0,1% dintre femeile adulte si in vârsta
  • Miastenia gravis: 0,01% din populatia generala, insa mai frecventa la femei

Interactiunile slabe, cu semnale cu afinitate mica sunt stimulatoare si selecteaza limfocite potrivite pentru repertoriile imune - selectie pozitiva. Interactiunile puternice cu semnale cu afinitate mare sunt letale, iar aceste limfocite sunt eliminate prin procesul de apoptoza - selectie negativa.4

In maduva hematogena, limfocitele B aflate in dezvoltare primesc semnale stimulatorii sau negative de la antigenele proprii, insa procesul de selectie continua si in centrele germinative ale tesutului limfoid periferic.5 Nu se stie exact cum opereaza procesele de selectie, insa este indubitabila influenta numarului si a nivelului de expunere la molecule proprii tolerogene, iar in timus, influenta tipului constitutional HLA al individului.6 In orice caz, nu toate antigenele proprii sunt disponibile pentru o selectie negativa eficienta si, de aceea, toleranta centrala nu este "etansa" si exporta in periferie limfocite care reactioneaza la antigenele proprii si care vor fi tinute sub control pentru tot restul vietii.

Toleranta periferica

Toleranta periferica include diverse mecanisme de siguranta, care previn activarea limfocitelor reactive la antigenele proprii. Ele includ ignorarea, anergia, controlul homeostatic si reglarea.

Ignorarea - Limfocitele autoimune sunt ignorate prin sechestrarea auto-antigenelor in spatele barierelor celulare sau vasculare, prin fenomenul de moarte celulara prin apoptoza, care, in mod normal, previne eliberarea autoantigenelor, reprezentate de constituentii intracelulari si prin prezenta, pe suprafata limfocitelor T potential autoimune (dar inactive), a unor molecule semnal, care previn intrarea celulelor in parenchimul tisular.7

Anergia defineste o stare de oprire metabolica, instabila, a limfocitelor, care poate duce la apoptoza.8 Survine atunci când un limfocit primeste un semnal antigenic, fara, insa, sa primeasca si un al doilea semnal costimulator, necesar in mod normal (vezi figura 2).9 Anergia este un fenomen protector (tolerogenic), care apare dupa interactiunea dintre o celula T autoimuna si un peptid propriu, de pe o celula parenchimatoasa care, insa, nu are competenta sa trimita si un semnal costimulator.10

Controlul homeostatic se realizeaza prin expresia unui antigen 4 citotoxic pentru limfocitele T (CTLA-4, CD152) pe limfocitele T activate, care reprezinta o alternativa pentru ligandul CD28. Când CD80/86 de pe celulele prezentatoare de antigen interactioneaza cu CTLA-4, celula T este "inchisa".

Reglarea se face prin celule T speciale, care inhiba inducerea sau functiile efectoare ale altor clase de limfocite, fie prin producerea de citokine inhibitoare, fie prin interferenta cu mecanismele de transmitere a semnalului de la receptori. Sunt necesare mai multe informatii cu privire la markerii care identifica celulele T reglatoare11 si asupra rolului lor in aparitia autoimunitatii.

Apoptoza

Apoptoza reprezinta moartea fiziologica a celulelor, spre deosebire de decesul necrotic, care este un proces patologic.12 Are o importanta cruciala pentru procesul de toleranta si autoimunitate. Tulburari de reglare sau deficiente ale procesului de apoptoza determina limfocitele sa nu mai raspunda la semnalele apoptotice esentiale pentru fenomenul de toleranta. De asemenea, când procesul de apoptoza este prea intens sau fragmentele apoptotice nu sunt eliminate in mod eficient, asa cum se poate intâmpla in cazul deficientei de complement seric, exista riscul aparitiei autoimunitatii.13

Apoptoza este mediata de doua familii de proteine. Proteazele cisteil aspartat (caspaze) sunt activate prin legarea unei molecule pe suprafata celulara, fas (CD95), de receptorul ei fas L. Familia Bcl2 contine aproximativ 20 de proteine, dintre care unele protejeaza celula impotriva apoptozei, iar altele, dimpotriva, favorizeaza fenomenul in speta. Dat fiind faptul ca, in mod natural, apoptoza elimina limfocitele ce reactioneaza asupra antigenelor proprii, mutatiile genetice care perturba apoptoza induc autoimunitatea. Astfel, mutatiile ce afecteaza fas sau fas L determina sindroame limfoproliferative autoimune ale copilariei si afectiuni asemanatoare, in cadrul modelelor biologice realizate pe soareci.14

Cauzele afectiunilor autoimune

Factori de risc din mediu

Factorii de mediu pot induce autoimunitatea, insa vor face boala doar acei câtiva care nu au noroc si au genele gresite. Infectiile au un rol foarte important, intrucât pot sa perturbe usor toleranta periferica, fie prin expunerea antigenelor proprii la sistemul imun, fie prin distrugerea barierelor vasculare sau celulare, prin favorizarea mortii celulare mai degraba prin necroza decât prin apoptoza, prin activarea macrofagelor si limfocitelor T prezente ("bystander activation"), care pot furniza, ulterior, semnale costimulatoare; prin efectele de superantigen ale produsilor de origine bacteriena. In mod experimental, soarecii infectati cu virusul coxsackie, cu tropism spre celulele pancreatice15 sau spre inima,16 dezvolta un raspuns autoimun fata de produsii de degradare ai celulelor insulare sau miocardice, in ciuda disparitiei virusului, ceea ce duce la aparitia inflamatiei cronice autoimune.


Fig 1 Cum se stabileste si cum se poate pierde toleranta imuna. Generarea repertoriilor imune in organele limfoide centrale, timus si maduva hematogena este insotita de distrugerea, prin apoptoza, a limfocitelor reactive la substantele proprii. Lipsa de etanseitate a procesului respectiv necesita sprijin din partea tolerantei periferice. Toleranta devine deficitara, din cauza interactiunii dintre un mediu necorespunzator si genele necorespunzatoare, ceea ce duce la aparitia afectiunilor autoimune. Optiunile terapeutice vor include noi imunoterapii selective, care sa inlocuiasca imunosupresia generala, utilizata in prezent.


Fig 2 Componentele raspunsului imun (si autoimun). Antigenul (sau autoantigenul) se ataseaza direct la un receptor al celulei B si este, de asemenea, endocitat de o celula prezentatoare de antigen (de obicei, o celula dendritica, dar poate fi si o celula B), in care degradarea intracelulara genereaza peptide antigenice. Acestea sunt prezentate, pe o molecula de clasa II din sistemul principal de histocompatibilitate (MHC II), receptorului unei celule T helper CD4 naive (Th0). Legarea este facilitata de interactiunea CD4, asa cum s-a aratat. Legarea CD80/86, de pe celula prezentatoare de antigen, de CD28, de pe celula T determina aparitia unui semnal costimulator, necesar activarii. Celula T naiva devine o celula Th1 sau Th2, sub influenta diverselor citokine (liniile punctate). Pentru activarea celulelor CD8 T sunt necesare conditii putin diferite.

In plus, exista alternativa sau, probabil, calea complementara a procesului de mimare moleculara (antigenica), prin care un antigen al unui microorganism sau al unui constituent alimentar se aseamana suficient de mult cu o molecula proprie si poate determina o reactie antigenica incrucisata. Aceasta idee are o logica atragatoare si este sustinuta de date experimentale,17 insa lipsesc exemplele clare pentru afectiunile autoimune frecvente si pentru modelele lor biologice, realizate pe animale de laborator.

Alte elemente din mediu, care initiaza autoimunitatea, pot actiona ca si infectiile, determinând distrugeri celulare, cum ar fi lumina solara, in lupusul eritematos, sau pot altera o molecula intr-o masura suficient de mare incât aceasta sa devina autoimuna, cum se intâmpla, de pilda, in sindroamele autoimune, induse de substante chimice sau de medicamente. Si aici este nevoie, insa, de un cadru genetic permisiv.

Autoimunitatea poate sa apara numai din interior, când o molecula proprie, intracelulara, incepe, in mod aberant, sa fie exprimata pe suprafata celulara. "Mediul intern" este responsabil pentru asociatiile autoimune, paraneoplazice, ale cancerelor de ovar, plamân si sân, in care un antigen asociat cu tumora determina un remarcabil raspuns autoimun, ce distruge fie anumite structuri, cum ar fi neuronii motori sau senzitivi din cerebel, fie terminatii nervoase, cum ar fi, de pilda, in sindromul miastenic Lambert-Eaton ori celule din retina.18 Asemenea sindroame reflecta o aparare imuna contra cancerului, orientata gresit spre structuri proprii, deoarece aparitia lor precede, in general, descoperirea clinica a cancerului si, uneori, limiteaza diseminarea acestuia.

Mediul intern este, de asemenea, relevant in mod indirect, deoarece hormonii influenteaza predispozitia femeilor spre autoimunitate, iar tiroidita autoimuna si diabetul de tip 1 apar mai frecvent post partum. Mai putin bine definite sunt influentele stresului psihologic, care ar putea actiona prin intermediul cailor neuroendocrine.

Mecanismele leziunilor autoimune

Anticorpi circulanti

  • Liza determinata de complement (ca in cazul afectiunilor hemolitice)
  • Interactiunea cu receptorii celulari (ca in miastenia gravis ori in tirotoxicoza)
  • Complexe imune toxice (ca in lupusul eritematos sistemic)
  • Citotoxicitate celulara dependenta de anticorpi (posibil, in afectiunile autoimune cu specificitate de organ)
  • Penetrarea in celulele vii (controversata)

Limfocitele T

  • Celule CD4 polarizate spre raspunsul de tip Th1 prin intermediul citokinelor (cum ar fi in artrita reumatoida, scleroza multipla, diabetul tip 1)
  • Celule CD8 activate sa devina celule T citotoxice si care determina citoliza directa

Nespecific

  • Recrutarea leucocitelor inflamatorii in leziuni autoimune (cum ar fi in sinovita)

Factorii de risc genetici

Toate bolile autoimune au, probabil, o componenta genetica. Genele susceptibile de a determina autoimunitate pot actiona pe doua cai. Una dintre ele determina specificitatea de organ si de tesut a bolii, prin dirijarea raspunsului spre anumite autoantigene. De exemplu, genele ce codifica moleculele complexului major de histocompatibilitate pot stabili care anume autoantigene sunt prezentate sistemului imun; e posibil ca genele ce codifica specificitatea receptorilor antigenici de pe limfocitele T sau B sa "dicteze" care dintre molecule sunt atacate; genele pot influenta si susceptibilitatea unui tesut tinta la atacul autoimun. O a doua cale este reprezentata de susceptibilitatea generala la autoimunitate, prin intermediul genelor care influenteaza toleranta, apoptoza sau raspunsul inflamator. Genele respective explica de ce exista tendinta ca autoimunitatea sa apara in familii, cu o expresie variabila a bolii la indivizii afectati. Nu toate genele implicate sunt gresite: unele alele ale sistemului major de histocompatibilitate pot oferi protectie fata de autoimunitate, iar absenta genelor respective determina susceptibilitate, asa cum ar fi in diabetul de tip 1 sau in artrita reumatoida.

Susceptibilitatea genetica la afectiuni autoimune este investigata, la ora actuala, in moduri foarte informative.19 Procedurile includ scanarea intregului genom al persoanelor si familiilor afectate, utilizând probe de ADN pentru identificarea elementelor genetice specifice. Astfel, prin analiza modului de legare si prin clonarea pozitiei pot fi identificate variante de alele si produsele acestor gene. Asemenea studii, realizate pe perechi de rude, provenite din familii cu afectiuni autoimune, pot detecta loci susceptibili, prin compararea alelelor la nivelul unui locus marker. Dezvoltarea selectiva a unor linii autoimune de soareci duce la identificarea locilor susceptibili pentru autoimunitate, asemanatori cu cei identificati in afectiunile umane.20 In viitorul apropiat, compararea rezultatelor obtinute prin scanarea intregului genom al persoanelor cu boli autoimune si, respectiv, al soarecilor, precum si utilizarea bazei de date din proiectul genomului uman ar trebui sa ofere informatii despre cei 20 de determinanti genetici (sau chiar mai multi) care se estimeaza ca exista pentru afectiunile autoimune. Ulterior, datele genetice recent obtinute pot fi folosite de clinicieni pentru analiza sindroamelor autoimune complexe, cum ar fi artrita reumatoida, scleroza multipla si tipul 1 de diabet, si pentru a intelege heterogenitatea modului lor de expresie clinica.

Autoimunitatea: ce determina leziunile?

Raspunsul autoimun poate declansa un arsenal imunologic formidabil (vezi caseta). Un subiect din ce in ce mai interesant este legatura dintre raspunsul limfocitelor T si inflamatia cronica, care depinde mai putin de efectele agentului inductor si mai mult de raspunsul imun directionat catre eliminarea lui. Din pacate, când devine imunogenica, o molecula proprie nu mai poate fi eliminata; drept urmare, inflamatia devine persistenta si distructiva. Impartirea celulelor T (Th) CD4 helper in doua subseturi functionale, Th1 si Th2, desi nu este la fel de clara la oameni ca la soareci, reprezinta o paradigma pentru intelegerea mecanismului prin care inflamatia autoimuna si alergica este orchestrata de citokine si chemochine.21,22 Citokinele interleukina 12 si interferonul, secretate in special de catre celulele prezentatoare de antigen, promoveaza raspunsurile proinflamatorii si citodestructive ale Th1 prin secretia de interferon si de factor de necroza tumorala, in timp ce interleukina 4 promoveaza raspunsurile Th2, impreuna cu activarea celulelor B (fig 2). Chemochinele sunt proteine chemotactice, secretate de diverse tipuri de celule; prin interactiunea lor cu receptorii specifici, ele directioneaza in mod selectiv traficul leucocitelor prin sistemul limfoid si catre locurile cu inflamatie.22,23 Astfel, orientarea catre un raspuns Th1 sau Th2 este asociata cu cresterea numarului de receptori pentru chemochine pe celulele Th1 sau Th2.22

Imunoterapii selective pentru afectiunile autoimune

La ora actuala, pare realizabil obiectivul de a inlocui imunosupresia generalizata cu o imunoterapie selectiva pentru bolile autoimune, cele mai multe dintre "locurile de interventie" fiind prezentate in figura 2. Substantele care se folosesc in mod curent sau care se afla in studiu (vezi caseta) includ anticorpi monoclonali ori antagonisti blocanti ai sinapsei celulelor T (reprezentata de locul de legare al complexului major de histocompatibilitate, receptorul celulelor T si autoantigenul), interactiuni intre moleculele costimulatoare si liganzi sau intre citokine ori chemochine si receptorii lor, citokine care regleaza numarul, cum ar fi interleukina 10 sau molecula CTLA-4, inhibitoare a celulelor T. Exemple de substante introduse in practica sunt reprezentate de copolimerul 1 (copaxone, glatimer acetat), care intervine in interactiunea dintre complexul major de histocompatibilitate si un autoantigen neuronal, prevenind, astfel, recaderile in scleroza multipla;24

anticorpi monoclonali sau receptor solubil pentru factorul de necroza tumorala , care blocheaza efectul inflamator al factorului de necroza tumorala , in artrita reumatoida25 si in afectiunile inflamatorii intestinale; si CTLA-4, care limiteaza afectiunea grefa versus gazda, in transplantul de maduva hematogena si diminueaza simptomele in psoriazis.26

O alta abordare ar fi "reinvatarea" sistemului imun sa fie tolerant. Mai intâi, desensibilizarea pe baza de antigen (toleranta orala), prin administrarea repetata a autoantigenilor, pe mucoasa, poate sa impiedice sau sa diminueze afectiunile autoimune la modelele biologice realizate pe animale. Pâna acum, rezultatele pentru afectiunile umane nu sunt prea incurajatoare (scleroza multipla, artrita reumatoida, uveita) sau nu sunt, inca, disponibile (diabetul de tip 1).27 S-ar putea sa existe dificultati legate de faptul ca afectiunile autoimune de durata sunt mentinute ca urmare a memoriei limfocitelor T, care capata cu greu statutul de structuri tolerante. In al doilea rând, ablatia imuna prin imunosupresie intensiva si inlocuirea celulelor prin administrarea de celule stem CD34 periferice se dovedeste a fi eficienta in afectiuni autoimune refractare severe, cum ar fi lupusul eritematos, artrita reumatoida, scleroza sistemica si scleroza multipla;28,29 ramâne, insa, de vazut daca aceasta se datoreaza numai imunosupresiei intensive sau daca indica o reprogramare pentru toleranta. In al treilea rând, pentru viitorul mai indepartat se preconizeaza terapia genica pentru diabetul de tip 1,30 insa principiile ar putea fi aplicate si pentru alte afectiuni autoimune.

Terapii imune selective pentru afectiunile autoimune

Anticorpi monoclonali sau antagonisti blocanti

  • Impotriva sinapsei celulei T (utilizati pentru scleroza multipla)
  • Impotriva unor citokine cum ar fi factorul de necroza tumorala (utilizat pentru artrita reumatoida)
  • Impotriva receptorilor pentru chemochinele CCR5 si CXCR3 (in studiu)

CTLA-4

  • Inhiba celulele T activate (in studiu pentru psoriazis)

Citokine reglatoare

  • Interferon probabil inhiba interleukina 12 (utilizat pentru scleroza multipla)
  • Interleukina 10 si 4 favorizeaza raspunsul Th2 si nu Th1 (utilizata in studii pe animal)

Refacerea tolerantei

  • Desensibilizare specifica pentru un anumit antigen (utilizata pentru scleroza multipla, diabetul de tip 1)
  • Inlocuirea celulelor stem (utilizata in diverse afectiuni)
  • Terapia genica (in studiu)

Doresc sa multumesc numerosilor colegi care m-au ajutat cu sugestiile lor in pregatirea acestui manuscris. Multumesc in mod special lui Ms Elaine Pearson pentru pregatirea manuscrisului si lui Mr Jonathan Tong, care a contribuit la realizarea figurilor.

Interese competitive: Nici unul declarat

Science, medicine, and the future
Tolerance and autoimmunity
BMJ 2000;321:93-6

Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University, Clayton, Victoria 3168, Australia
Ian R Mackay honorary professorial fellow
ian.mackay@med.monash.edu.au

Bibliografie

1 Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, Graham NMH. Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States. Clin Immunol Immunopathol 1997;84:223-43.

2 Van Parijs L, Abbas AK. Homeostasis and self tolerance in the immune system: turning lymphocytes off. Science 1998;280:243-8.

3 Goodnow C. Balancing immunity and tolerance: deleting and tuning lymphocyte repertoires. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:2264-71.

4 Stockinger B. T lymphocyte tolerance: from thymic deletion to peripheral control mechanisms. Adv Immunol 1998;71:229-65.

5 Tarlinton D. Germinal centers: a second childhood for lymphocytes. Curr Biol 1997;7:R155-9.

6 Nepom GT. Major histocompatibility complex-directed susceptibility to rheumatoid arthritis. Adv Immunol 1998;68:315-32.

7 Mackay CR. Homing of naive, memory and effector lymphocytes. Curr Opin Immunol 1993;5:423-7.

8 Quill J. Anergy as a mechanism of peripheral T cell tolerance. J Immunol 1996;156:1325-7.

9 Greenfield EA, Nguyen KA, Kuchroo VK. C28/B7 costimulation: a review. Crit Rev Immunol 1998;18:389-418.

10 Marelli-Berg FM, Lechler RI. Antigen presentation by parenchymal cells: a route to peripheral tolerance. Immunol Rev 1999;172:297-314.

11 Seddon B, Mason D. The third function of the thymus. Immunol Today 2000;21:95-9.

12 Granville D, Carthy CM, Hunt DWE, McManus BM. Apoptosis: molecular aspects of cell death and disease. Lab Invest 1998;78:893-913.

13 Korb LC, Ahearn JM. C1q binds directly and specifically to surface blebs of apoptotic human keratinocytes. Complement deficiency and systemic lupus erythematosus revisited. J Immunol 1997;158:4525-8.

14 Vaishnaw AK, Toubi E, Ohsako S, Drappa J, Buys S, Estrada J, et al. The spectrum of apoptotic defects and clinical manifestations, including systemic lupus erythematosus, in humans with CD95 Fas/APO-1 mutations. Arthritis Rheum 1999;42:1833-42.

15 Horwitz MS, Bradley LM, Harbetson J, Krohl T, Lee J, Sarvetnik N. Diabetes induced by coxsackie virus: initiation by bystander damage and not molecular mimicry. Nature Med 1998;4:781-5.

16 Neumann DA, Rose NR, Ansari AA, Herskowitz A. Induction of multiple heart autoantibodies in mice with coxsackie B3- and cardiac myosin-induced autoimmune myocarditis. J Immunol 1994;152:343-50.

17 Oldstone MBA. Molecular mimicry and immune-mediated diseases. FASEB J 1998;12:1255-65.

18 Darnell RB. The importance of defining the paraneoplastic neorologic disorders. N Engl J Med 1999;340:1831-3.

19 Todd JA. From genome to aetiology in a multifactorial disease; type 1 diabetes. Bioessays 1999;21:164-74.

20 Griffiths MM, Encinas JA, Remmers EF, Kuchroo VK, Wilder RL. Mapping autoimmunity genes. Curr Opin Immunol 1999;11:689-700.

21 Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm. Immunol Today 1997;18:263-6.

22 Sallusto F, Lanzavecchia A, Mackay CR. Chemokines and chemokine receptors in T-cell priming and Th1/Th2-mediated responses. Immunol Today 1998;19:568-74.

23 Luster AD. Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammation. N Engl J Med 1998;338:436-45.

24 Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Neurology 1998;50:701-8.

25 Feldman M, Charles P, Taylor P, Maini RN. Biological insights from clinical trials with anti-TNF therapy. Springer Semin Immunopathol 1998;20:211-28.

26 Sayegh MH. Finally, CTLA4Ig graduates to the clinic. J Clin Invest 1999;103:1223-5.

27 Tian J, Olcott A, Hanssen L, Zekzer D, Kaufman DL. Antigen-based immunotherapy for autoimmune disease: from animal models to humans. Immunol Today 1999;20:190-5.

28 Tyndall A, Fassas A, Passweg J, Ruiz de Elvira C, Attal M, Brooks P, et al. Autologous haemopoietic stem cell transplants for autoimmune disease-feasibility and transplant-related mortality. Bone Marrow Transplant 1999;24:729-34.

29 Porter M, Black C. Bone marrow transplantation for autoimmune diseases. BMJ 1999;318:750-1.

30 Giannoukakis N, Rudert WA, Robbins PD, Trucco M. Targeting autoimmune diabetes with gene therapy. Diabetes 1999;48:2107-21.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Tudor P Toma
Autor: