Sinteza periodica - Tratamentul medical al sclerozei multiple

Scleroza multipla este cea mai frecventa cauza de invaliditate cronica, la adultii tineri, având o prevalenta de 1 la 1 000. Dupa 15 ani de la debutul bolii, aproximativ 50% dintre pacienti nu pot merge fara sa fie ajutati.

Pâna in prezent nu exista nici un tratament care sa opreasca evolutia bolii. In ultimii ani, insa, s-au facut progrese importante in intelegerea mecanismelor fiziopatologice ale bolii si in dezvoltarea tehnicilor de monitorizare a tratamentului. Pe baza acestor progrese au fost dezvoltate tratamente care au un impact favorabil asupra evolutiei naturale a bolii (medicamente modificatoare de boala). In cele ce urmeaza vom prezenta datele disponibile, obtinute in cadrul unor studii statistice de mari proportii, controlate cu placebo, si vom dezbate un numar de probleme care au generat un interes deosebit in legatura cu tratamentul cu medicamente modificatoare de boala. Tratamentul simptomelor si programele de reabilitare, care reprezinta tratamente principale pentru majoritatea pacientilor cu scleroza multipla nu vor fi discutate aici.

Factori asociati cu prognostic nefavorabil in scleroza multipla
  • Sexul masculin
  • Debut la o vârsta mai mare
  • Semne de neuron motor sau cerebelare la debut
  • Interval scurt intre atacul initial si secundar
  • Frecventa crescuta a recaderilor in primii ani de boala
  • Remisiune incompleta dupa primul atac
  • Handicap precoce
  • Un numar mare de leziuni detectabile la rezonanta magnetica nucleara facuta precoce

Metode

Ne-am concentrat, in special, asupra medicamentelor aprobate pentru scleroza multipla. Sursele noastre sunt reprezentate de articole aparute pe Medline, informatii de la conferintele internationale despre scleroza multipla si discutii cu colegii.

Scleroza multipla

Evolutia clinica

De obicei, scleroza multipla se manifesta clinic in decada a treia sau a patra de viata, prezentând, in mod clasic, o evolutie cu recaderi, care dupa o perioada de timp (in medie 5-15 ani), este urmata, la majoritatea pacientilor, de debutul unei asa-numite faze progresive secundare. Progresia secundara poate avea loc in prezenta sau in absenta recaderilor. Un subgrup de pacienti etichetati ca având o boala cu un numar mic de recaderi prezinta o evolutie relativ benigna, cu invaliditate minora sau absenta, la 10 ani de la debut. Aproximativ 10% dintre pacienti prezinta o evolutie primara progresiva de la debutul bolii, fara recaderi clinice. Rareori sunt pacienti care au scleroza sistemica maligna, cu o evolutie rapid progresiva. Capacitatea de a prezice evolutia invaliditatii la o afectiune atât de variabila cum este scleroza multipla reprezinta o problema importanta. Desi au fost recunoscute unele elemente de prognostic nefavorabil (caseta), puterea lor de a oferi un prognostic exact pentru fiecare pacient in parte este, in cel mai bun caz, modesta.1

Cauze

Datele epidemiologice au sugerat, de mult timp, ca in producerea sclerozei multiple sunt implicati doi factori: expunerea la un agent din mediu si susceptibilitatea determinata genetic. Se presupune ca agentul din mediu este infectios, cel mai probabil viral, dar toate dovezile sunt indirecte si neconcludente, iar foarte putine persoane considera ca exista un singur virus ce determina scleroza multipla. Studiile genetice au aratat, destul de convingator, ca in scleroza multipla nu este implicata o singura gena, ci mai multe,2 insa nu se stie exact cum anume opereaza factorii genetici si nici cum interactioneaza ei cu agentii din mediu, pentru a determina boala.

Fiziopatogeneza

Opinia generala, desi nedemonstrata, este ca scleroza multipla este o afectiune autoimuna, cu specificitate de organ, orchestrata de celule T autoreactive. Activarea acestor limfocite autoreactive T, in circulatia sistemica, poate duce la amplificarea traversarii barierei hemato-encefalice, ceea ce determina aparitia unor zone multifocale de mansoane limfocitare perivasculare, cu distrugerea tecilor de mielina, in interiorul sistemului nervos central. Pâna in prezent lipsesc datele care sa confirme existenta unei anomalii imunologice unice, la pacientii cu scleroza multipla. De exemplu, celulele T care sa reactioneze la mielina pot fi izolate, cu o frecventa la fel de mare si de la persoane fara scleroza multipla.

Studiile au demonstrat existenta unei heterogenitati importante in fiziopatogeneza bolii;3 au fost evidentiate cel putin patru tipuri de leziuni. De exemplu, in unele cazuri, procesul este dirijat in special asupra tecilor de mielina, cu evitarea oligodendrocitelor, in timp ce in alte cazuri se produce, in principal, distrugerea oligodendrocitelor. Desi in scleroza multipla leziunea este, in principal, inflamatorie si demielinizanta, date recente sustin ideea ca distrugerea axonilor poate avea loc precoce, in cursul bolii si ca un asemenea proces are o importanta critica in aparitia invaliditatii ireversibile.

Rezonanta magnetica nucleara

Rezonanta magnetica nucleara a imbunatatit acuratetea diagnosticului in scleroza multipla si a jucat un rol important in mai buna intelegere a evolutiei bolii. Pacientii cu recaderi frecvente prezinta leziuni noi, vizibile dupa administrarea de gadoliniu, ceea ce indica existenta unor zone de permeabilizare focala a barierei hematoencefalice. Progresia secundara sau primara este asociata cu prezenta markerilor de distructie tisulara, pe imaginile de rezonanta magnetica (marirea volumului leziunilor hipointense T1, diminuarea raportului de magnetizare/transfer, atrofie progresiva), si nu cu accentuarea activitatii leziunilor focale.

In plus, rezonanta magnetica nucleara are aplicatii prognostice si terapeutice: numarul leziunilor produse in fazele precoce ale bolii pot prezice evolutia spre invaliditate, iar cuantificarea activitatii si intensitati lezionale (leziuni vizibile dupa administrare de gadoliniu, leziuni noi) este un instrument util in studiile clinice.4,5

Studii clinice

Progresele in tratamentul sclerozei multiple depind de studiile clinice, datorita evolutiei variabile si imprevizibile a bolii si a dificultatii de a masura cu precizie invaliditatea neurologica. Deoarece evolutia bolii este lenta, studiile clinice respective necesita, in mod traditional, un numar mare de pacienti si o perioada lunga de studiu.

In ultima decada a crescut posibilitatea de a face evaluari preliminare ale efectului medicamentelor, pe baza rezultatelor rezonantei magnetice nucleare. Avantajul rezonantei magnetice nucleare este reproductibilitatea foarte buna, precum si sensibilitatea mare in a detecta gradul de activitate al bolii, care este de cinci pâna la 10 ori mai frecventa decât recaderile clinice.5

Tratament

Posibilitatile de tratament in scleroza multipla depind de situatiile clinice. Vom discuta separat tratamentul recaderilor si tratamentele modificatoare de boala, in faza cu recaderi si faza secundar progresiva a bolii.

Tratamentul recaderilor

Este acelasi, indiferent daca au loc in faza initiala sau in faza secundar progresiva a bolii. Desi aproape toate recaderile prezinta un grad de vindecare spontana, majoritatea clinicienilor recomanda tratament pentru recaderile care au un impact important asupra functiilor neurologice. Timp de multi ani, corticosteroizii au reprezentat principala optiune terapeutica. Corticosteroizii diminueaza durata recaderii si accelereaza vindecarea, insa nu exista date convingatoare care sa dovedeasca ca este imbunatatit gradul global de vindecare sau ca este modificata evolutia bolii.

Idei principale

In evolutia sclerozei multiple, la pacientii cu factori de prognostic nefavorabil, tratamentul modificator de boala trebuie instituit precoce

Exista in continuare dispute intre experti cu privire la momentul optim când trebuie inceput tratamentul
Interferonul beta este tratamentul de prima linie pentru scleroza multipla cu recaderi si remisiuni
Glatimer acetat - desi nu este inca disponibil in unele tari europene - este la fel de eficient in scleroza multipla cu recaderi si remisiuni

Rezultatele unor noi studii sunt esentiale pentru evaluarea rolului interferonului beta in scleroza multipla secundar progresiva

Rezonanta magentica are un rol important in mai buna intelegere a raspunsului la tratament in scleroza multipla

Tabel 1 Rezultate clinice ale studiilor statistice ample

Studiul clinic Medicamentul Denumirea comerciala Tipul de boala Parametrul masurat Rezultate
Jacobs et al8 Interferon beta-1a Avonex Recaderi- remisiuni Timpul pâna la progresia confirmata a bolii Pozitive
  Interferon beta-1a Avonex Secundar progresiva Timpul pâna la progresia confirmata a bolii Studiu in curs de desfasurare
  Interferon beta-1a Avonex Dupa primul atac Timpul pâna la al doilea atac Prezentate ca pozitive,inca nepublicate
  Interferon beta-1a Avonex Evolutie primara Timpul pâna la progresia confirmata a bolii Studiu in curs de desfasurare
The PRISMS StudyGroup9 Interferon beta-1a Rebif Recaderi- remisiuni Frecventa recaderilor Pozitive
The SPECTRIMS study Interferon beta-1a Rebif Secundar progresiva Timpul pâna la progresia confirmata a bolii Prezentate ca negative,inca nepublicate
Comi et al15 Interferon beta-1a Rebif Dupa primul atac Timpul pâna la al doilea atac Studiu finalizat, inca neplublicat
The INFB Multiple Sclerosis Study Group10 Interferon beta-1b Betaferon* Recaderi- remisiuni Frecventa recaderilor Pozitive
European Study Group19 Interferon beta-1b Betaferon* Secundar progresiva Timpul pâna la progresia confirmata a bolii Pozitive
  Interferon beta-1b Betaferon* Secundar progresiva Timpul pâna la progresia confirmata a bolii Prezentate ca negative,inca nepublicate
Johnson et al11 Glatiramer acetate Copaxone Recaderi- remisiuni Frecventa recaderilor Pozitive
*Betaseron in S.U.A.

Cele mai frecvente regimuri de administrare constau intr-o cura scurta de metilprednisolon, in doza mare, administrat intravenos (IVMP, 500-1 000 mg pe zi timp, de trei sau cinci zile). Unii clinicieni inlocuiesc metilprednisolonul intravenos cu prednison oral, deoarece este mai usor de folosit si costa mai putin. Exista date care au confirmat efectele asemanatoare ale prednisonului oral fata de metilprednisolon, insa nu suficient.6 In diverse alte studii, efectuate, insa, pe grupuri mici de pacienti, au fost folosite doze diferite de steroizi orali.7

Tratamentul modificator de boala pentru scleroza multipla in faza cu remisii si recaderi

Obiectivul tratamentului pentru pacientii cu scleroza multipla, cu remisii si recaderi, este de a reduce frecventa si severitatea recaderilor (si de a preveni, astfel, exacerbarile), precum si de a preveni sau amâna debutul fazei progresive a bolii. Pentru a se atinge un asemenea obiectiv, cel putin in trecut au fost folosite medicamente imunosupresive, insa nu au fost acceptate pe scara larga, datorita eficientei limitate si a unei toxicitati considerabile.

Aspecte nerezolvate in cadrul tratamentului cu interferon beta
  • Momentul optim al initierii tratamentului
  • Doza, frecventa si calea optime de administrare
  • Efectele tratamentului de lunga durata
  • Momentul in care se impune oprirea tratamentului
  • Existenta si relevanta anticorpilor cu rol neutralizator
  • Mecanismul de actiune
  • Utilitatea costului

Recent, a fost incheiata cu succes o serie de studii efectuate pe un numar mare de pacienti, realizate cu interferon beta1a, interferon beta-1b, si glatiramer acetat.8-11 Substantele mentionate trebuie considerate, mai degraba, imunomodulatoare decât imunosupresoare. Studiile au dus la aprobarea a patru medicamente (Avonex, Biogen, USA; Betaferon, Schering, Germany (Beta-seron, Berlex, USA); Copaxone, TEVA, Israel; Rebif, Serono, Switzerland) pentru reducerea severitatii si a frecventei recaderilor (tabel).

Interferonul beta

Pâna in prezent au fost aprobate, de catre autoritatile Americane si Europene, doua forme de interferon beta (interferon beta-1a si interferon bea-1b) pentru tratamentul sclerozei multiple cu recaderi si remisiuni. Interferonul beta-1a (Avonex, Rebif) este un produs recombinant, glicozilat, provenit din celule de mamifere, cu un lant de aminoacizi identic cu cel al interferonului beta natural. Interferonul beta-1b (Betaferon; USA: Betaseron) este un produs recombinant neglicozilat, provenit din celule bacteriene in care serina este inlocuita cu cisteina, la pozitia 17.

Toate cele trei medicamente au fost studiate pe un numar mare de pacienti in studii statistice, efectuate prin metoda dublu orb.8-10 Includerea in studiile mentionate a fost limitata la pacientii a caror forma de boala era activa, din punct de vedere clinic, in anii premergatori includerii lor in studiu (doua exacerbari, intr-un interval de doi ani, pentru Betaferon si Rebif; doua exacerbari, in decurs de trei ani, pentru Avonex); se impunea ca pacientii sa fi avut handicapuri minore sau moderate si sa fi fost, in general, ambulatori (scorul de handicap 0-5,5, pentru Betaferon; 0-5, pentru Rebif si 1-3,5, pentru Avonex). Cel mai important rezultat clinic al tuturor studiilor a fost o reducere clara atât a frecventei (cu aproape o treime), cât si a severitatii exacerbarilor. Observatiile referitoare la eficienta tratamentului au fost sustinute de date convingatoare, oferite de rezonanta magnetica nucleara, care au aratat atât o reducere in activitatea leziunilor, cât si a numarului lor din creier.12-14 Datorita acestor dovezi ferme, majoritatea expertilor considera acum interferonul beta drept prima optiune in tratamentul pacientilor cu scleroza multipla cu recaderi si remisiuni. Ramân insa numeroase probleme nerezolvate in legatura cu tratamentul cu interferon beta (caseta).

Când trebuie inceput si când trebuie oprit tratamentul cu interferon?

Pentru fiecare pacient in parte, decizia de a incepe tratamentul cu interferon trebuie luata in functie de evolutia clinica, insa aproximativ 10-20% din pacienti au o evolutie clinica benigna si ca urmare nu necesita tratament cu medicamente modificatoare de boala. In orice caz tratamentul nu trebuie amânat pâna la aparitia deficitelor neurologice deoarece administrarea de interferon beta nu duce la vindecarea acestor deficite. Tratamentul modificator de boala trebuie avut in vedere precoce in cazul pacientilor cu prognostic nefavorabil, insa ritmul si modalitatea de evolutie a bolii nu pot fi prezise cu exactitate la evaluarea initiala a pacientului. Doua studii controlate cu placebo aflate in desfasurare incearca sa raspunda la intrebarea daca tratamentul pe termen lung ar trebui inceput de la aparitia primului atac de boala, lucru care ar parea normal in cazul unui tratament preventiv.15

Majoritatea recomandarilor si ghidurilor cu privire la tratamentul cu interferon beta in scleroza multipla cu recaderi si remisiuni se bazeaza pe criteriile de includere care au fost folosite in cele doua studii controlate placebo, mentionate mai sus. Sunt considerati eligibili pentru tratament pacientii care au in mod cert diagnosticul de scleroza multipla cu recaderi si remisiuni, care au avut cel putin doua recaderi in ultimii doi sau trei ani si care pot sa mearga fara sprijin cel putin 100 m. Este foarte important ca inaintea inceperii acestor tratamente pe termen lung sa se discute pe larg cu pacientii despre obiectivele realiste alte tratamentului, cat si despre efectele secundare, deoarece asteptari prea optimiste din partea pacientilor pot complica tratamentul.

Inca nu se stie clar daca tratamentul ar trebui intrerupt la un moment dat, deoarece informatiile cu privire la efectele pe termen lung ale interferonului beta sunt limitate. Recomandarile curente sugereaza intreruperea tratamentului in cazul aparitiei efectelor secundare, daca pacienta doreste sa ramâna insarcinata si atunci când este perceput ca ineficient pe baza numarului de recaderi sau a progresiei handicapului sub tratament.

Alegerea medicamentului

Nu au fost facute comparatii directe intre diferite preparate de interferon beta si de aceea este imposibil sa se traga concluzii ferme cu privire la superioritatea unui preparat fata de restul, pe baza studiilor existente. Principalele diferente intre diferitele tipuri de medicament inregistrate sun reprezentate de doza de interferon care trebuie administrata si de calea si frecventa administrari: Avonex, 6 milioane de unitati (30 g) administrat in injectii intramusculare o data pe saptamâna; Betaferon, 8 milioane de unitati (250 g) prin injectii subcutanate o data la doua zile; si Rebif, 6 milioane de unitati (22 g) prin injectii subcutanate de trei ori pe saptamâna. Tratamentul cu oricare din aceste medicamente este, in general, bine tolerat.

Un studiu care a comparat administrarea a trei doze diferite de interferon beta-1a, administrate subcutanat, o data pe saptamâna, cu placebo, a aratat o crestere a efectului tratamentului o data cu cresterea dozei, ceea ce sugereaza ca unele din dozele administrate in prezent sunt suboptimale.16

Cost - eficienta

S-a demonstrat ca la pacientii cu scleroza multipla calitatea vietii este substantial redusa si ar fi important de stiut daca administrarea de interferon beta are un impact favorabil asupra calitatii vietii. Desi este foarte probabil ca o reducere a frecventei si a severitatii atacurilor sa determine o imbunatatire a calitatii vietii pacientului cu scleroza multipla, studiile existente nu ofera dovezi clare in acest sens. Au fost descrise diverse modele de calcul bazate pe presupuneri (referitoare la costuri si economii), precum si diverse estimari ale beneficiilor pe termen lung, care au aratat ca tratamentul cu interferon beta are un cost ridicat atunci când este raportat la calitatea anilor de viata câstigati.17

Glatimer acetat

Glatimer acetat (Copaxone) este un copolimer sintetic care se asemana din punct de vedere imunologic cu proteina bazica a mielinei, una din componentele majore ale mielinei. Intr-un studiu realizat pe parcursul a doi ani s-a demonstrat ca administrarea zilnica de injectii subcutanate cu 20 mg de glatimer acetat determina o reducere cu 29% a ratei anuale a recaderilor.11 Aceste observatii clinice au fost confirmate ulterior de rezultatele de rezonanta magnetica nucleara obtinute intr-un studiu separat.18 Efectele adverse ale glatimerului acetat sunt in general minore. Nu sunt inca disponibile date definitive cu privire la efectul glatimerului asupra progresiei bolii.

Glatimer acetat a fost aprobat de autoritatile americane in 1996, insa pâna in prezent nu exista o licienta pan-europeana. Indicatiile pentru utilizarea glatimerului acetat sunt aceleasi ca pentru interferon beta, insa majoritatea clinicienilor il considera un tratament de linia a doua pentru scleroza multipla cu recaderi si remisiuni.

Tratamentul modificator de boala pentru scleroza multipla secundar progresiva

Obiectivul in tratamentul pacientilor cu scleroza multipla secundar progresiva este sa se previna inrautatirea progresiva a bolii. Pâna recent nu a existat nici un preparat care sa aiba un impact favorabil asupra evolutiei afectiunii, dupa ce aceasta a intrat in faza secundar progresiva.

Interferonul beta

Recent a fost incheiat in Europa un studiu multicentric randomizat dublu orb controlat placebo in care s-a utilizat interferon beta-1b (8 milioane de unitati administrate subcutanat o data la doua zile) pe un grup de 718 pacienti cu scleroza multipla secundar progresiva activa din punct de vedere clinic.19 Dupa prima analiza preliminara studiul a fost oprit datorita unei intârzieri semnificative a aparitiei deteriorarilor neurologice la grupul aflat sub tratament. Intârzierea progresiei bolii a fost de noua pâna la 12 luni. Au fost observate reduceri semnificative si ale timpului de utilizare a scaunului cu rotile, ale numarului de cure de steroizi administrate, si ale internarilor in spital datorate sclerozei multiple. Pe baza acestor rezultate interferonul beta-1b a fost aprobat pentru a fi utilizat la pacienii cu scleroza multipla secundar progresiva, din Europa.

Recent s-a raportat ca, intr-un studiu controlat cu placebo, efectuat pe un numar mare de pacienti, interferon beta-1a (Rebif) nu a avut un efect major asupra progresiei bolii (studiul clinic cu privire la eficacitatea asupra progresiei secundare a interferonului beta-1a recombinat in scleroza multipla (SPECTRIMS), prezentat la Milano, la congresul societatii europene de neurologie). Pâna acum, insa, aceste rezultate au fost publicate doar sub forma de rezumat. Este asteptata cu interes publicarea in extenso a respectivelor rezultate, precum si aparitia rezultatelor celui de-al doilea studiu cu interferon beta-1b la pacientii cu scleroza multipla secundar progresiva care s-a desfasurat in Statele Unite.

La intrebarea cu privire la momentul când trebuie inceput si când trebuie oprit tratamentul cu interferon este dificil de raspuns; datele trebuie re-analizate pe masura ce se publica rezultatele unor noi studii (tabel). Este foarte probabil ca aceste rezultate vor avea un impact asupra studiilor de cost-eficienta cu privire la scleroza multipla secundar progresiva.20

Reactualizarea tratamentelor imunosupresive clasice

Datorita faptului ca atât interferonul beta cât si glatimer acetatul, desi prezinta argumente convingatoare ca sunt eficiente, au limitari majore date de costuri, neplacerea modului de administrare (parenteral), si a impactului relativ modest asupra evolutiei generale a bolii, mai multi experti au sugerat reactualizarea rolului imunosupresivelor cum ar fi azatioprina si metrotrexatul. Comparativ cu interferonul si glatimer acetatul, aceste medicamente sunt mult mai ieftine, sunt usor de administrat, si pot avea un efect favorabil asupra evolutiei naturale a bolii.21 22 Absenta unor date convingatoare pentru imunosupresive din partea imaginilor de rezonanta magnetica nucleara - spre deosebire de interferon si glatimer acetat - au contribuit, probabil, la acceptarea lor modesta. Acest lucru este cu atât mai important acum când rezonanta magnetica nucleara a devenit larg acceptata ca marker surogat pentru progresia bolii, datorita unei mai bune intelegeri a modului cum se coreleaza cu handicapul clinic si fiziopatologia bolii.

Realizari noi

Pe baza noilor tehnologii disponibile pentru manipularea sistemului imun s-a dezvoltat o serie intreaga de noi strategii de tratament care sunt acum in studiu; acestea variaza de la interventii imune subtile, cum ar fi inducerea tolerantei imune, sau administrarea unei varietati de anticorpi monoclonali, pâna la strategii agresive, cum ar fi transplantul de maduva hematogena.23 Observatiile recente de aparitie a distructiilor axonale precoce in evolutia bolii si accentuarea handicapului in ciuda unui tratament anti-inflamator optim subliniaza necesitatea investigarii riguroase a tratamentului neuroprotector.24-26

Multi experti considera ca pentru a fi eficiente diversele tipuri de tratament trebuie combinate. Daca insa se confirma observatiile neuropatologice preliminare, care indica faptul ca diversi pacienti au diverse mecanisme proprii de boala, s-ar putea sa fie posibil ca in viitor tratamentul sa fie individualizat pentru fiecare pacient in parte.27

Concluzii

Introducerea interferonului beta si a glatimerului acetat ca medicamente eficiente in modificarea evolutiei sclerozei multiple cu recaderi si remisiuni a avut doua consecinte benefice. Prima a fost imbunatatirea tratamentului sclerozei multiple si a doua a fost aparitia unor noi instrumente pentru studiul mecanismelor bolii ceea ce justifica astfel sperantele pentru noi progrese in viitorul apropiat.

Contributii: CHP si BMJU au scris impreuna manuscrisul; ei sunt garantii articolului.

Finantare: nici una.

Interese competitoare: CHP si BMJU au primit burse de cercetare si onorarii pentru cursuri si prezentari de la diverse companii farmaceutice care sunt interesate de scleroza multipla, inclusiv cele care fabrica diversele forme de interferon beta si glatimer acetat.

Regular review
Drug treatment of multiple sclerosis
BMJ 2000;321:490-4

Department of Neurology, Academic Hospital Vrije Universiteit, PO Box 7057, 1007 MB Amsterdam, Netherlands
C H Polman professor
B M J Uitdehaag neurologist
Correspondence to: C H Polman ch.polman@azvu.nl

Bibliografie

1 Weinshenker BG. The natural history of multiple sclerosis. Neurol Clin 1995;119:119-46.

2 Oksenberg JR, Hauser SL. New insights into the immunogenetics of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 1997;10:181-5.

3 Lucchinetti CF, Bruck W, Rodriguez M, Lassmann H. Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity on pathogenesis. Brain Pathol 1996;6:259-74.

4 Miller DH, Albert PS, Barkhof F, Francis G, Frank JA, Hodgkinson S, et al. Guidelines for the use of magnetic resonance techniques in monitoring the treatment of multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;39:6-16.

5 Miller DH, Grossman RI, Reingold SC, McFarland HF. The role of magnetic resonance techniques in understanding and managing multiple sclerosis. Brain 1998;121:3-24.

6 Barnes D, Hughes RA, Morris RW, Wade-Jones O, Brown P, Britton T, et al. Randomised trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet 1997;349:902-6.

7 Uitdehaag BMJ, Barkhof F. Methylprednisolone for acute relapses of multiple sclerosis. Can oral replace intravenous administration? CNS Drugs 1998;10:233-8.

8 Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;39:285-94.

9 The PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised, double-blind, placebo-controlled study of interferon ‚-1a in relapsing/ remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498-1504.

10 The IFNB Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-bind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-61.

11 Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. Neurology 1995;45:1268-76.

12 Paty DW, Li DKB, the UBC MS/MRI Study Group, the Interferon Beta Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-bind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:662-7.

13 Li DKB, Paty DW, the UBC MS/MRI Analysis Research Group, the PRISMS Study Group. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled study of interferon-‚1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 1999;46:197-206.

14 Simon JH, Jacobs LD, Campion M, Wende K, Simonian N, Cookfair DL, et al. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta-1a for relapsing remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 1998;43:79-87.

15 Comi G, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernandez O, Filippi M, et al. Early treatment of multiple sclerosis with Rebif (recombinant human interferon beta): design of the study. Multiple Sclerosis 1995;1:24-7S.

16 The Once Weekly Interferon for Multiple Sclerosis Study Group. Evidence of interferon ‚-1a dose response in relapsing-remitting MS. The OWIMS study. Neurology 1999;53:679-86.

17 Parkin D, Jacoby A, McNamee P, Miller P, Thomas S, Bates D. Treatment of multiple sclerosis with interferon ‚: an appraisal of cost-effectiveness and quality of life. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:144-9.

18 Comi G, Filippi M, for the Copaxone Magnetic Resonance Imaging Study Group. The effect of glatiramer acetate (Copaxone) on disease activity as measured by cerebral MRI in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS): a multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled study extended by open label treatment. Neurology 1999;52 (suppl 2):A289.

19 European Study Group on Interferon beta-1b in secondary-progressive multiple sclerosis. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1491-7.

20 Forbes RB, Lees A, Waught N, Swingler RJ. Population based cost utility study of interferon beta-1b in secondary progressive multiple sclerosis. BMJ 1999;319:1529-33.

21 Yudkin PL, Ellison GW, Ghezzi A, Goodkin DE, Hughes RA, McPherson K, et al. Overview of azathioprine treatment in multiple sclerosis. Lancet 1991;338:1051-5.

22 Goodkin DE, Rudick RA, VanderBrug Medendorp S, Daughtry MM, Schwetz KM, Fisher J, et al. Low-dose (7.5 mg) oral methotrexate reduces the rate of progression in chronic progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1995;37:30-40.

23 Hohlfeld R. Biotechnological agents for the immunotherapy of multiple sclerosis. Principles, problems and perspectives. Brain 1997;120:865-916.

24 Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mörk S, Bö L. Axonal transection in multiple sclerosis lesions. N Engl J Med 1998;338:278-85.

25 Paolillo A, Coles AJ, Molyneux PD, Gawne-Cain M, MacManus D, Barker GJ, et al. Quantitative MRI in patients with secondary progressive MS treated with monoclonal antibody Campath 1H. Neurology 1999;53:751-7.

26 Coles AJ, Wing MG, Molyneux P, Paolillo A, Davie CM, Hale G, et al. Monoclonal antibody treatment exposis three mechanisms underlying the clinical course of multiple sclerosis. Ann Neurol 1999;46:296-304.

27 Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. A quantitative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions. A study of 113 cases. Brain 1999;122:2279-95.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Tudor P Toma
Autor: