Metaanaliza cresterii dozei de steroid inhalator sau a adaugarii de salmeterol, in astmul simptomatic (MIASMA)

Rezumat

Obiectiv: Examinarea comparativa a beneficiilor obtinute de pe urma adaugarii de salmeterol si, respectiv, a cresterii dozei de steroid inhalator.

Protocol de studiu: Reevaluarea sistematica a studiilor clinice statistice, efectuate prin metoda dublu-orb. Extragerea datelor independente si verificarea lor cu datele prezentate in rezumatele studiilor si manuscriselor. Analiza efectelor alocarii fixe si aleatorii.

Surse: EMBASE, Medline si baza de date ce contine studiile clinice interne ale companiei GlaxoWellcome.

Principalii parametri urmariti: Eficienta si exacerbarile.

Rezultate: Dintre cele 2 055 de studii privind tratamentul cu salmeterol, noua au fost efectuate pe grupe paralele, au durat 12 saptamâni si au inclus 3 685 de pacienti simptomatici, in vârsta de 12 ani, care urmau tratament cu steroizi inhalatori, la nivel de asistenta medicala primara si secundara. La pacientii care au primit salmeterol, comparativ cu cei carora li s-au marit dozele de steroizi inhalatori, debitul expirator maximal matinal a fost mai mare la trei luni (diferenta 22,4l/min (interval de incredere de la 15,0 la 30,0), P<0,001) si la sase luni (27,7l/min (19,0 la 36,4) litri/min, P<0,001). Volumul expirator maxim pe secunda (VEMS) a fost, de asemenea, crescut, la trei luni (0,10 (0,04 la 0,16 litri, P<0,001) si la sase luni (0,08 (0,02 la 0,14) litri, P<0,01); a fost ridicat si procentul mediu de zile si nopti fara simptome (trei luni: zile -12% (9% la 15%), nopti - 5% (3% la 7%); sase luni: zile - 15% (12% la 18%), nopti - 5% (3%la 7%), in oricare situatie P<0,001), precum si procentul mediu al zilelor si noptilor in care nu a fost necesar tratamentul de criza (trei luni: zile - 17% (14% la 20%), nopti - 9% (7% la 11%); sase luni: zile- 20% (17%la23%), nopti - 8% (6%la 11%), in oricare situatie P<0,001. Mai putini pacienti au prezentat o exacerbare a simptomelor sub tratamentul cu salmeterol (diferenta a fost de 2,73% (0,43% la 5,04%), (P=0,02), iar procentul de pacienti cu exacerbari moderate sau severe a fost, de asemenea, redus (2,42%(0,24% la 4,60%, P=0,03).

Concluzii: Prin adaugarea salmeterolului la tratamentul pacientilor simptomatici, in vârsta de minimum 12 ani, carora li se administrau doze reduse la moderate de steroizi inhalatori, se obtine o ameliorare a functiei respiratorii si o crestere a numarului de zile si nopti in care nu se inregistreaza simptome sau nu se impune instituirea unui tratament de criza, fara vreo amplificare a exacerbarilor.

Introducere

British Guidelines on Asthma Management (Recomandarile Britanice de Conduita Terapeutica in Astm), elaborate in 1997,1 au recunoscut studiul crucial al lui Greening si colab2 si au recomandat salmeterolul ca o alternativa la cresterea dozei de steroizi administrati, pe cale inhalatorie, in cazul pacientilor simptomatici care primeau beclometazona dipropionat (sau budesonid) 100-400g (sau fluticasone 50-200g), de doua ori pe zi. Au fost oferite recomandari foarte sumare privind optiunea terapeutica ce ar fi avut un beneficiu maxim pentru pacient, datorita lipsei de date publicate privind parametrii respectivi. Totusi, dilema ramâne si astazi. De obicei, studiile au evaluat ameliorarea functiei respiratorii (debitul expirator maximal (PEF=DEV) sau a volumului expirator fortat in prima secunda (VEMS), ca variabile primare, dar un studiu recent s-a ocupat de determinarea ratei exacerbarilor ca parametru de baza.3 Au fost colectate date despre exacerbarile simptomatologiei astmului, prezentate in cadrul studiilor care au examinat efectele adaugarii de salmeterol, dar ale caror rezultate nu au fost prezentate oficial. Pentru a vedea modul in care prima interventie terapeutica ar afecta ratele exacerbarilor, am trecut in revista studiile in care au fost evaluate, comparativ, adaugarea salmeterolului si cresterea (cel putin dublarea) dozei de steroid inhalator (la pacientii simptomatici, aflati sub medicatie cu doze reduse sau moderate de steroizi inhalatori).

Metode

Documentare

Inainte de a incepe analiza, in ianuarie 1998, am cautat in bazele de date EMBASE, Medline si GlaxoWellcome. Au fost luate in considerare toate publicatiile si rezumatele disponibile din 1985 pâna in prezent, publicate in toate limbile. Intr-o documentare suplimentara, efectuata in cursul lunii septembrie 1999, nu am mai identificat nici un alt studiu care sa fi indeplinit criteriile de cautare. SS a coordonat cautarea si selectarea studiilor.


Fig 1 Rezultatele documentarii realizate prin EMBASE, Medline si GlaxoWellcome,
in bazele de date extrase din studiile clinice ale efectului exercitat de salmeterol/Serevent

Selectia

Criteriile de selectare a studiilor ce urmau a fi incluse in evaluare au fost urmatoarele: studiu statistic; comparare directa intre adaugarea de salmeterol la doza actuala de steroid inhalator si cresterea (cel putin dublarea) dozei actuale de steroid inhalator, timp de minimum 12 saptamâni; adulti si adolescenti (in vârsta de minimum 12 ani), care aveau simptome de astm si urmau un tratament cu steroizi inhalatori.

Evaluarea calitatii

Studiile incluse au fost sponsorizate de GlaxoWellcome si au intrunit toate baremurile minime de calitate ale companiei. Ele au avut un caracter statistic si au folosit programul computerizat PACT (esantionarea aleatorie a pacientilor in studiile clinice), validat de Food and Drug Administration (Administratia pentru Alimente si Medicamente). In toate studiile, mentinerea esantionarii aleatorii pe grupe de tratament, prin metoda "orb", a fost atent coordonata cu aderenta la propriile metode de operare standard. In toate studiile, flacoanele pentru tratament, numerotate si livrate in ambalaje ce nu puteau fi identificate, au fost inmânate de catre cercetatori pacientului urmator, din esantionul in care fusese repartizat aleatoriu. Toate studiile au respectat criteriile impuse de metodele clinice de buna calitate si au primit aprobarea etica. De asemenea, au fost utilizate metodele statistice adecvate pentru sintetizarea si compararea tratamentelor, iar metodele de analiza a datelor au beneficiat de o planificare prealabila.

Tabelul 1 Criteriile de includere folosite de studiile individuale pentru tratamentul astmului

  Steroizi inhalatori Variatia diurna PEF pe perioada studiata (%) Functia pulmonara reala: % din  valoarea prezisa Simptome sau  scoruri* Utili- zarea medi- catiei de criza  Folosirea steroizilor orali Exacerbari
Indicatia bibliografica Vârsta (ani) (SI) (g/zi) Reversi- bilitatea PEF/VEMS (%)
Greening2 18 400 15% 15% FEV1 50% Da   Nu in ultimele sase saptamâni  
Ind7,8 16-75 1000-1600     PEF <90% Scor >1 sau 4  sapte zile   Nu, daca  tratamentul este continuu 2 in ultimele 12 luni, 1 in ultimele 6 luni
Woolcock9 18 800-1000 15% 15%   Da Da    
Kelsen10 18 400 (pentru 3 saptamâni) 12%   FEV1 45-80% Da      
Murray11 18  400 (pentru 3 saptamâni)† 12%   FEV1 45-80% Da      
Kalberg12 12 400     FEV1 40-80%  Da      
Condemi13 12 400     FEV1 40-80% Da      
Van Noord14 18-75 400-600 10% 15% FEV1 50%   Da Nici unul in ultimele trei luni  
Van Noord14 18-75 800-1200 10% 15% FEV150%   Da Nici unul in ultimele trei luni  
Vermetten15  18-66  200-400 15%   PEF >60%       Nici una recenta

* Pacientii au fost rugati sa consemneze prezenta (da) ori absenta (nu) simptomelor sau, in alte conditii, scorurile de apreciere a severitatii; scorurile mai mari indica o severitate mai accentuata.
† Sau triamcinalon acetonid 800 g/zi

Prelucrarea datelor

Evaluarea datelor s-a bazat pe statistica sumara raportata (valori medii, DS, SE, proportii) pentru populatia supusa unui anumit tratament. Doi cercetatori independenti au extras datele din studiile prezentate si din manuscrise, iar rezultatele lor au fost comparate. Discrepantele au fost rezolvate prin consens. Nu in toate studiile a fost prezentata severitatea exacerbarilor; prin urmare, cu doua exceptii, au fost cautate si examinate seturile de date obtinute de la fiecare pacient in parte. Severitatea exacerbarilor a fost evaluata independent, de catre doi colaboratori, care nu cunosteau nici alocarea pe grupe de tratament, nici rezultatele terapeutice; ei au aplicat doua criterii: sever - necesitând administrare de steroizi orali sau internare in spital; moderat- necesitând cresterea dozei de steroid inhalator; usor - necesitând cresterea dozei impuse de medicatia de criza.

Tabelul 2 Protocolul fiecarui studiu privind tratamentul astmului

Indicatia bibliografica Tara Numarul de pacienti Perioada de proba (sapta- mâni) Durata (sapta- mâni) Definitia OT (optiuni terapeutice)* Steroidul inhalator Doza initiala (mg/zi) Doza de comparat (mg/zi)
Greening2 Marea Britanie 426 2 26 1† BDP 400 1000
Ind7 8 Europa, Canada 336 4 24 1 Fluticasona 500 1000
Woolcock9 In lume 494 1-5 24 1 BDP 1000 2000
Kelsen10 SUA. 483 2 24 2 BDP 400 (336)‡ 800 (672)
Murray11 SUA. 514 2 24 2 BDP 400 (336)‡ 800 (672)
Kalberg12 SUA. 488 2-4 24 2 Fluticasona 200 (176)‡ 500 (440)
Condemi13 SUA. 437 2-4 24 2 Fluticasona 200 (176)‡ 500 (440)
Van Noord14 Olanda 60 4 12 1 Fluticasona 200 (LD) 400 (LD)
Van Noord14 Olanda 214 4 12 1 Fluticasona 500 (HD) 1000 (HD)
Vermetten15 Olanda 233 2 12 1 BDP 200-400 800
BDP= beclometazona dipropionat
*1-toti pacientii esantionati aleatoriu la tratament; 2-toti pacientii esantionati aleatoriu, pe grupe de tratament, care au luat cel putin o doza din medicatia studiata.
†430 de pacienti au fost esantionati aleatoriu, dar datele de la patru pacienti au fost raportate ca "neverificabile", astfel ca subiectii respectivi nu au fost inclusi in populatia OP.
‡ Doza echivalenta in Marea Britanie (eliberata prin valva), comparativ cu doza uzuala in SUA (eliberata la priza bucala), indicata intre in paranteze.


Fig 2 Diferenta semnalata de studiu privind proportia de pacienti cu una sau mai multe exacerbari

Tabelul 3 Valori medii (interval de incredere 95%) ale diferentelor dintre tratamentul cu salmeterol si cel bazat pe cresterea
 dozei de steroid inhalator, la trei si sase luni, inregistrate la nivelul functionalitatii pulmonare, evaluate cu ajutorul debitului expirator maxim (PEF) si al volumului expirator fortat in prima secunda (VEMS)

  Nu au primit salmeterol suplimentar Nu au primit doza crescuta  de steroid inhalator PEF (l/min) VEMS (l)
3 6 3 6
Referinta
Greening2 20 206 23 (-2 la 48) 36 (9 la 63) 0.04 (-0.15 la 0.23) 0.04 (-0.15 la 0.23)
Ind7 8 171 165 19 (-5 la 44) 18 (-7 la 43) 0.00 (-0.20 la 0.20) 0.00 (-0.21 la 0.21)
Woolcock9 243 251 25 (4 la 46) 27 (4 la 50) 0.04 (-0.13 la 0.21) -0.05 (-0.22 la 0.12)
Kelsen10 239 244 30 (11 la 49) 33 (13 la 53) 0.21 (0.07 la 0.35) 0.17 (0.02 la 0.32)
Murray11 260 254 26 (8 la 44) 29 (9 la 48) 0.14 (0.00 la 0.28) 0.14 (-0.01 la 0.29)
Kalberg12 246 242 22 (-1 la 46) 27 (2 la 51) 0.08 (-0.06 la 0.22) 0.05 (-0.09 la 0.19)
Condemi13 221 216 24 (0 la 48) 22 (-3 la 47) 0.14 (-0.01 la 0.29) 0.15 (0.00 la 0.30)
Van Noord14 30 30 34 (-23 la 91) NA 0.18 (-0.29 la 0.65) NA
Van Noord14 109 105 -8 (-36 la 21) NA -0.06 (-0.28 la 0.16) NA
Vermetten15 113 120 19 (-9 la 47) NA NM NA
Rezultate globale
Efectul alocarii fixe     22.4 (15 la 30) 27.7 (19 la 36) 0.10 (0.04 la 0.16) 0.08 (0.02 la 0.14)
Efectul esantionarii aleatorii     22.4 (15 la 30) 27.7 (19 la 36) 0.10 (0.04 la 0.16) 0.08 (0.02 la 0.14)
Eterogenitatea statistica; df (valoarea P)     5.508; 9 (0.79) 1.391; 6 (0.97) 6.971; 8 (0.54) 5.976; 6 (0.43)

NA Nu a fost luat in considerare, deoarece durata tratamentului a fost de numai trei luni. NM Nu a fost determinat sau furnizat de prezentul studiu.

Sinteza cantitativa a datelor calitative

Pentru toate variabilele, tratamentele au fost comparate lunar si pentru perioade de timp cuprinse intre una si sase luni (atunci când au existat date disponibile), cel mai mare interes reprezentându-l analiza comparativa, efectuata la trei si la sase luni. Pentru debitul expirator de vârf (inregistrat de pacienti de doua ori pe zi, dimineata si seara, pe diagrame) si volumul expirator fortat intr-o secunda (VEMS) (inregistrat la consultatiile clinice), amploarea efectului a fost exprimata de diferenta dintre valorile medii. Folosirea anterioara a variabilelor respective a confirmat distributia lor aproximativ normala. Am utilizat mediile sau medianele caracteristice tratamentului, calculate pentru saptamâna sau luna (in functie de modul de raportare) dinaintea evaluarii urmatoare, experienta anterioara sugerând, din nou, un caracter de cvasinormalitate. Pentru simptomele si utilizarea medicatiei de criza (inregistrate de pacienti pe diagramele lor zilnice), variabila a fost reprezentata de diferenta dintre valorile medii ale procentului de zile si nopti in care nu s-au inregistrat nici un fel de simptome ori in care nu s-a utilizat medicatia de criza. Pentru variabilele respective, mediile terapeutice au fost obtinute ca medii ale mediilor pacientului (sau mediane, asa cum au fost raportate), acestea fiind calculate pentru intervalul de timp studiat. Pentru exacerbari (consemnate pe fisele clinice ale cazului), variabilitatea a fost exprimata prin diferenta dintre procentele participantilor care au prezentat cel putin o exacerbare.

Ca metoda initiala de combinare a rezultatelor a fost utilizat un model de ponderare cu efect fixat conform variantei inverse a studiului. Pentru a furniza o evaluarea a gradului de eterogenitate, au fost calculati si estimatorii efectelor generate de esantionarea aleatorie.4 A fost testata oficial eterogenitatea statistica, iar potentialul de generare a erorilor de publicare a fost evaluat printr-un grafic parabolic. Toate analizele au fost efectuate cu ajutorul programului SAS v6.12

Rezultate

Evolutia studiului

Rezultatele documentarii sunt ilustrate in figura 1. Prezentarea urmeaza formatul sugerat, furnizat prin declaratia QUOROM. Dintre cele noua studii incluse, sapte au fost publicate integral pâna la aceasta data. Nu am exclus nici unul dintre studiile care au inclus comparatii intre adaugarea de salmeterol si cresterea dozei de steroid inhalator, in cadrul tratamentului astmului la adulti.

Caracteristicile studiului

Criteriile de includere si protocoalele adoptate de studiile individuale (toate au fost grupuri paralele) sunt prezenate in tabelele 1 si 2. Durata tratamentului a fost de 12 saptamâni, in doua dintre studii, si de sase luni (24-26 saptamâni), in celelalte. Pentru a fi eligibili in grupele de tratament, pacientii trebuiau sa fie simptomatici sub dozele de steroizi inhalatori pe care le luau, adica sa prezinte, timp de cel putin patru din ultimele sapte zile ale perioadei de proba, fie simptomele caracteristice (da sau nu), fie un scor total minim pentru simptome (pentru zi plus noapte), cu o valoare de cel putin 2 (scala simptomelor: de la 0 (nici unul) la 4 (care genereaza o stare severa de disconfort si impiedica desfasurarea unei activitati zilnice normale).3 In situatiile ce impuneau o medicatie de criza, era nevoie ca pacientii sa o solicite de cel putin patru ori, in 24 de ore, timp de patru dintre ultimele sapte zile ale perioadei de proba.

Sinteza cantitativa a datelor

Valorile medii matinale ale DEV si VEMS au fost mai ridicate in cazul subiectilor carora li s-a adaugat medicatia cu salmeterol, comparativ cu cei tratati cu o doza crescuta de steroizi inhalatori (tabelul 3). La trei luni, pacientii care au primit suplimentar salmeterol au prezentat valori ale PEF matinal cu 22,4l/min mai mari decât cele inregistrate in cazul subiectilor carora le-a fost crescuta doza de steroizi inhalatori (P<0,001), iar la sase luni (conform datelor obtinute din numai sapte studii pentru care durata tratamentului a fost de sase luni), diferenta a fost de 27,7l/min in favoarea salmeterolului (P<0,001). Rezultatele obtinute pentru VEMS au fost, de asemenea, in favoarea salmeterolului, la trei si la sase luni inregistrându-se o ameliorare cu 0,1 litri (P<0,001) si, respectiv, cu 0,08 litri (P<0,01). Nu s-a semnalat existenta vreunei eterogenitati intre studii nici in ceea ce priveste PEF, nici valoarea matinala a VEMS.

Toate studiile au raportat procentul de zile si nopti in care nu s-au semnalat nici un fel de simptome si in care nu a fost nevoie de administrarea medicatiei de criza. In tabelul 4 sunt prezentate rezultatele obtinute la trei si, respectiv, la sase luni. Pentru toate variabilele, la ambele momente ale intervalului studiat, valorile medii au fost mai mari la pacientii care au primit salmeterol (P<0,001). Au fost identificate date concludente ce sustin existenta unei eterogenitati statistice intre studii pentru variabilele respective (P<0,10 in toate cazurile). Totusi, compararea intervalelor de incredere, calculate conform modelului efectelor esantionarii aleatorii cu cele obtinute prin modelul efectului fixat demonstreaza ca impactul eterogenitatii a fost minim si, aproape sigur, fara nici o relevanta clinica. Toate intervalele de incredere calculate dupa modelul esantionarii aleatoare pentru variabilele respective au exclus zero, observându-se, in toate cazurile, o valoare (PŤ0,002), ceea ce confirma interpretarea datelor din modelul alocarii fixe.

Rezultatele pentru exacerbari sunt prezentate in tabelul 5. Prin adaugarea de salmeterol (cu 2,73%; numarul exacerbarilor care au necesitat tratament =37), numarul total de exacerbari (indiferent de severitatea lor) a fost redus semnificativ (P=0,020), comparativ cu doza crescuta de steroizi inhalatori (fig 2 si 3). Pentru exacerbarile moderate sau severe au fost obtinute rezultate similare (reduse cu doar 2,42%, P=0,029; numarul de exacerbari care au necesitat tratament =41). Nu a existat nici o dovada de eterogenitate intre studii, in ceea ce priveste variabilele respective.

Tabelul 4 Procentul mediu (interval de incredere 95%) al zilelor si noptilor in care nu s-au manifestat simptome ori nu s-a
utilizat medicatia de criza, determinat la trei si, respectiv, sase luni (salmeterol minus doza crescuta de steroizi)

  Zile fara simptome Nopti fara simptome Zile fara tratament Nopti fara tratament de criza
Trei luni Sase luni Trei luni Sase luni Trei luni Sase luni Trei luni Sase luni
Indicatia bibliografica
Greening2 2 (-7 la 11) 5 (-5 la 15) -2 (-10 la 6) 3 (-6 la 12) 7 (-3 la 16) 2 (-8 la 12) -1 (-9 la 8) 2 (-7 la 11)
Ind7 8 12 (3 la 22) 18 (8 la 28) 8 (0 la 16) 11 (3 la 20) 13 (3 la 23) 21 (10 la 31) 13 (4 la 22) 16 (7 la 25)
Woolcock9 17 (9 la 25) 20 (12 la 28) 14 (7 la 21) 14 (6 la 22) 19 (12 la 26) 22 (15 la 29) 18 (12 la 24) 15 (9 la 21)
Kelsen10 11 (4 la 18) 15 (7 la 23) 5 (0 la 9) 4 (0 la 8) 17 (10 la 25) 20 (12 la 28) 9 (3 la 14) 7 (1 la 13)
Murray11 13 (7 la 20) 19 (11 la 26) 8 (2 la 13) 9 (4 la 14) 21 (14 la 27) 24 (16 la 31) 10 (3 la 16) 12 (6 la 18)
Kalberg12 20 (13 la 27) 18 (10 la 26) 5 (1 la 9) 4 (0 la 8) 24 (16 la 31) 22 (15 la 30) 7 (2 la 12) 6 (1 la 11)
Condemi13 0 (3 la 17) 7 (-1 la 15) 0 (-5 la 4) 1 (-3 la 5) 19 (11 la 26) 19 (11 la 27) 3 (-2 la 9) 3(-2 la 9)
Van Noord14 8 (-16 la 32) NA -5 (-30 la 20) NA 13 (-10 la 35) NA 16 (-2 la 34) NA
Van Noord14 9 (-3 la 21) NA 5 (-6 la 17) NA 16 (4 la 28) NA 10 (-1 la 21) NA
Vermetten15 1 (-10 la 12) NA 0 (-11 la 11) NA 6 (-5 la 16) NA 6 (-4 la 17) NA
Rezultate globale
Efectul alocarii fixe  12 (9 la 15)  15 (12 la 18)  5 (3 la 7)  5 (3 la 7)  17 (14 la 20)  20 (17 la 23)  9 (7 la 11)  8 (6 la 11)
Efectul esantionarii aleatorii  11 (8 la 15)  15 (11 la 19)  5 (2 la 8)  6 (3 la 9)  16 (13 la 20)  19 (14 la 24)  9 (5 la 12)  9 (5 la 13)
Eterogenitatea statistica; df (valoarea P)  16.340; 9 (0.06)  10.76; 6 (0.10)  16.840; 9 (0.05)  13.855; 6 (0.03)  15.000; 9 (0.09)  13.644; 6 (0.03)  21.373; 9 (0.01)  16.540; 6 (0.01)
NA Nu a fost luat in considerare, deoarece durata tratamentului a fost de numai trei luni


Fig 3 Diferenta intre proportia pacientilor ce au prezentat cel putin o exacerbare (cu interval de incredere 95%).
Diferentele pozitive indica beneficiul terapeutic al adaugarii de salmeterol

Tabelul 5 Numere (%) de participanti care au prezentat una sau mai multe exacerbari ale astmului, in functie de severitatea acestora, si diferenta (interval de incredere 95%) dintre tratamentul cu salmeterol si cel bazat pe cresterea dozei de steroizi

  Orice forma de exacerbare (usoara, medie, severa) Exacerbare moderata sau severa
Salmeterol  Steroid inhalator  Diferenta Salmeterol  Steroid inhalator  Diferenta
Referinta
Greening2 78/220 (35)  68/206 (33)  -2.45 (-11.46 la 6.57)  19/220 (9)  18/206 (9)  0.10 (-5.25 la 5.45)
Ind7 8 60/171 (35)  60/165 (36)  1.28 (-8.97 la 11.53)  47/171 (27)  51/165 (31)  3.42 (-6.30 la 13.15)
Woolcock9 49/243 (20)  50/251 (20)  -0.24 (-7.31 la 6.82)  40/243 (16)  42/251 (17)  0.27 (-6.29 la 6.84)
Kelsen10 37/239 (15)  42/244 (17)  1.73 (-4.86 la 8.33)  18/239 (8)  26/244 (11)  3.12 (-1.99 la 8.24)
Murray11 40/260 (15)  44/254 (17)  1.94 (-4.46 la 8.33)  19/260 (11)  31/254 (12)  1.05 (-4.50 la 6.61)
Kalberg12 20/246 (8)  32/242 (13)  5.09 (-0.37 la 10.56)  15/246 (6)  27/242 (11)  5.06 (0.09 la 10.03)
Condemi13 21/221 (10)  31/216 (14)  4.85 (-1.22 la 10.92)  19/221 (9)  26/216 (12)  3.44 (-2.26 la 9.14)
Van Noord14 0/30  2/30 (7)  6.67 (-3.33 la 16.67)  NA  NA  NM
Van Noord14 15/109 (14)  13/105 (12)  -1.38 (-10.41 la 7.65)  NA  NA  NM
Vermetten15 15 9/113 (8)  17/120 (14)  6.20 (-1.79 la 14.19)  NA  NA  NM
Rezultate globale
Efectul alocarii fixe     2.73 (0.43 la 5.04)      2.42 (0.24 la 4.60)
Efectul esantionarii aleatorii     2.73 (0.43 la 5.04)      2.42 (0.24 la 4.60)
Eterogenitatea statistica; df (valoarea P)     5.477; 9 (0.79)      2.687; 6 (0.85)
NA Nu a fost luat in considerare: tratamentul studiat a durat doar trei luni. NM Nu a fost determinat sau furnizat de prezentul studiu

Discutii

Astmul se defineste, in prezent, ca o afectiune inflamatorie cronica a cailor aeriene, iar terapia antiinflamatorie este considerata a fi elementul de baza al tratamentului.1 In ciuda utilizarii steroizilor inhalatori, multi pacienti continua sa acuze simptome. Desi adaugarea salmeterolului la medicatia cu steroizi inhalatori amelioreaza functia respiratorie si suprima simptomele, studiile anterioare nu au semnalat nici un efect asupra exacerbarilor, care pot fi privite, asadar, ca markeri ai inflamatiei aeriene persistente.

In analiza de fata am aratat ca, in comparatie cu cresterea dozei de steroid inhalator, tratamentul suplimentar cu salmeterol, indicat pacientilor astmatici simptomatici, ce iau doze reduse pâna la moderate de steroizi inhalatori, conduce la o ameliorare marcata a functiei pulmonare si a simptomelor, precum si la diminuarea necesitatii de a utiliza medicatia de criza. Mai mult, nu am gasit nici o dovada care sa sustina cresterea numarului de exacerbari, ceea ce sugereaza ca printr-o asemenea optiune terapeutica nu este compromis controlul inflamatiei cailor aeriene. Pentru toate exacerbarile moderate sau severe, numarul de pacienti care au necesitat tratament a fost de aproximativ 40, ceea ce sugereaza ca, in comparatie cu cresterea dozei de steroid inhalator, adaugarea de salmeterol la tratamentul celor 40 de pacienti simptomatici ar preveni manifestarea exacerbarilor la inca un pacient. Rezultatul reactualizeaza studiul prezentat sub forma de rezumat de catre Jenkins si colab,16 care a demonstrat ca, in sase dintre studiile incluse in analiza, in care doza initiala de beclometazona a fost de 400 µg/zi,2,10-15 frecventa manifestarii exacerbarilor la 24 de saptamâni a fost redusa mai mult prin adaugarea de salmeterol decât prin cresterea dozei de steroid.

Cu toate acestea, aplicarea rezultatelor obtinute la nivel de medicina generala evidentiaza o potentiala limitare a analizei, datorita metodei de selectare a pacientilor, utilizata in studiile individuale. In sase dintre cele noua studii incluse, o conditie obligatorie a recrutarii a fost obtinerea unui raspuns, evident si relevant din punct de vedere clinic, la actiunea unui b2-agonist (asociat altor conditii, prezentate in tabelul 1). In alte trei studii, a fost necesar sa se determine atât valorea absoluta a parametrilor functionali pulmonari, cât si prezenta simptomelor, dar reactivitatea cailor aeriene nu a reprezentat o conditie obligatorie. De aceea, metaanaliza reprezinta o comparatie realizata la nivelul unei populatii definite de adulti sau adolescenti astmatici, care au raspuns in special la medicatia pe baza de b2-agonisti si care au avut simptome sub doza actuala de steroizi inhalatori. Intr-o astfel de populatie, pacientii care au primit o doza crescuta de steroizi inhalatori au avut un raspuns mai slab la aceasta modificare, comparativ cu cei care au primit suplimentar un bronhodilatator cu actiune de lunga durata. S-ar putea afirma ca acesta este un rezultat surprinzator.

Cu toate acestea, criteriile individuale de includere in studii au fost alese pentru a reflecta recomandarile de conduita in astm, care se afla in curs de publicare si care subliniaza dilema actuala privind optiunea terapeutica ce trebuie aplicata in cazul pacientilor stabili, ale caror simptome persista sub doze reduse sau medii de steroizi inhlatori. Prin urmare, analiza prezentata examineaza o situatie obisnuita, cu care medicii se confrunta in practica lor de zi cu zi, având in vedere faptul ca isi trateaza pacientii conform recomandarilor terapeutice actuale. Pacientii care nu reusesc sa-si amelioreze starea sub actiunea unui bronhodilatator sunt clasificati, actualmente, ca având bronhopneumopatie cronica obstructiva si sunt tratati conform unui set diferit de criterii unanim acceptate.

Rezultatele metaanalizei concorda cu cele obtinute in amplul studiu FACET.3 Studiul mentionat a examinat efectul adaugarii de eformoterol (12 µg, de doua ori pe zi) la o doza redusa de budesonid (200 µg/zi) sau crescuta (800 µg/zi), in cadrul tratamentului pacientilor ale caror simptome fusesera stabilizate, timp de patru saptamâni, cu budesonid in doza de 1 600 µg/zi. Din varii motive, studiul nu a intrunit criteriile noastre de includere si, de aceea, nu a fost cuprins in metaanaliza.

Cu toate acestea, similaritatea rezultatelor pare a sugera ca beneficiile observate pe parcursul tratamentului ar putea reprezenta, mai degraba, efectul clasei de medicamente decât pe cel al unui anumit agent terapeutic specific, utilizat in studiile incluse in metaanaliza.

In concluzie, comparativ cu efectul cresterii dozei de steroid inhalator, administrarea de salmeterol, in cazul pacientilor care sunt simptomatici sub o doza zilnica de minimum 400 µg beclometazona, va determina ameliorarea parametrilor functionali respiratori, controlul mai riguros al simptomelor, reducerea necesarului de medicatie de criza si a numarului de exacerbari. Cadrele medicale ce se confrunta cu dilema deciziei referitoare la optiunea terapeutica (etapa 3 din British Guidelines on Asthma Management) pot gasi utila analiza de fata, in situatiile in care sunt pe punctul de a stabili alternativa terapeutica optima.

Ce se cunoaste despre acest subiect?

Când este adaugat la steroizii inhalatori, administrati in tratamentul formelor de astm usoare pâna la moderate, salmeterolul amelioreaza functia respiratorie, diminueaza simptomele si reduce frecventa de utilizare a medicatiei de criza

Exacerbarile sunt privite ca un marker pentru controlul de baza al inflamatiei, care reprezinta o caracteristica majora a astmului.

Ce informatii noi aduce articolul de fata?

Metaanaliza arata ca, prin adaugarea de salmeterol la dozele moderate de steroizi inhalatori, ratele exacerbarilor nu sunt mai mari decât atunci când se dubleaza (cel putin) doza de steroizi

Datele ar trebui sa ofere o orientare medicilor care nu sunt inca hotarâti ce optiune sa adopte, in momentul in care se afla la etapa 3 din British Guidelines on Asthma Management

Au contribuit: SS a pus la punct proiectul, a organizat documentarea si a colaborat cu alte companii straine, a identificat studiile si seturile de date, a pus la punct prelucrarea statistica si a contribuit la stabilirea etapelor protocolului, a colaborat la analize si a scris lucrarea. SP a realizat protocolul de studiu, a supervizat colectarea si validarea datelor obtinute atât din studii, cât si din manuscrisuri, a coordonat verificarea incrucisata si algoritmul de validare, a detinut principala responsabilitate in ceea ce priveste analiza datelor si a avut o contributie esentiala la pregatirea rezumatelor si la publicare. MB a fost implicat in protocolul original, a discutat analizele si rezultatele ulterioare si a contribuit la pregatirea rezumatelor si a rezultatelor. SS este garantul.

Finantare: absenta.

Conflicte de interese: SS a fost angajat, in cursul ultimilor patru ani, cu norma intreaga, de catre GlaxoWellcome, ca director medical asociat (pentru medicina respiratorie). SP este angajat cu norma intreaga la GlaxoWellcome si este seful Departamentului de Statistica. MB a fost trimis la conferinte internationale, a primit onorarii pentru prelegeri, precum si finantare pentru cercetare si pentru a angaja o asistenta medicala de pneumologie si are actiuni la GlaxoWellcome. GlaxoWellcome fabrica Serevent (salmeterol xinafoat).

Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA)
BMJ 2000;320:1368-73

GlaxoWellcome UK, Stockley Park West, Uxbridge, Middlesex UB11 1BT
Stephen Shrewsbury associate medical director
Stephen Pyke section head, respiratory statistics
St Peter's Hospital, Chertsey, Surrey KT16 0PZ
Mark Britton consultant respiratory physician
Correspondence to: S Shrewsbury sbs40926@glaxowellcome.com

Bibliografie

1 British Guidelines on Asthma Management. 1995 review and position statement. Thorax 1997;52(suppl 1):1-21.

2 Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroids in asthma patients. Lancet 1994;344:523-9.

3 Pauwels RA, Lofdahl C-G, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne P, Barnes PJ, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. New Engl J Med 1997;337:1405-11.

4 DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Contr Clin Trials 1986;7:177-88.

5 Egger M, Smith GD. Meta-analysis bias in location and selection of studies. BMJ 1998;16:61-6.

6 Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement. Lancet 1999;354:1896-900.

7 Ind PW, Dal Negro R, Colman N, Fletcher CP, Browning DC, James MH. Inhaled fluticasone propionate and salmeterol in moderate adult asthma. I. Lung function and symptoms. Am J Resp Crit Care Med 1998;157:A416.

8 Ind PW, Dal Negro R, Colman N, Fletcher CP, Browning DC, James MH. Inhaled fluticasone propionate and salmeterol in moderate adult asthma. II. Exacerbations. Am J Resp Crit Care Med 1998;157:A415.

9 Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Sabina Antoniu
Autor: