Testele functionale tiroidiene – a sosit momentul unei reevaluari

In cursul anului 1999, in laboratoarele medicale din Scotia s-au efectuat 890 000 de teste pentru determinarea TSH (thyroid stimulating hormone), ceea ce inseamna circa un test la sase indivizi, pentru o populatie de 5,1 milioane.1

Cifra mentionata nu include nici laboratoarele din afara NHS (Sistemul national de sanatate din Marea Britanie) si nici testele de screening din cadrul programului pentru hipotiroidismul congenital. Desi in Anglia si in Tara Galilor datele statistice furnizate de laboratoare nu sunt colectate la nivel national, se poate estima ca, pe intreg teritoriul Marii Britanii (cu o populatie de 59 de milioane), se efectueaza, anual, circa noua-zece milioane de teste pentru determinarea TSH.

In ultimii 20 de ani se constata o reducere impresionanta a ponderii diagnosticului clinic in hiper- si hipotiroidism, in paralel cu cresterea constanta a numarului de teste functionale tiroidiene efectuate. Consecinta - haos in ceea ce priveste diagnosticul hipotiroidismului. S-a afirmat ca diagnosticul clinic al hipotiroidismului poate fi stabilit numai pe baza determinarilor biochimice, indiferent de prezenta sau absenta semnelor si simptomelor clinice.2 Alti autori s-au situat pe pozitii opuse, sustinând ca testele biochimice pot induce in eroare si ca diagnosticul trebuie pus numai pe baza tabloului clinic.3

Mesaje cheie

Nu exista date referitoare la ponderea testelor functionale tiroidiene si a tabloului clinic in diagnosticul disfunctiilor tiroidiene

In afara de inhibitia prin feedback negativ, produsa de tiroxina sau de triiodotironina, secretia TSH este influentata de numerosi alti factori

Nu sunt clarificate cauzele modificarilor de concentratii ale TSH, tiroxinei si triiodotironinei, care apar in boala sistemica

Testele functionale tiroidiene nu pot fi interpretate la pacientii cu boala sistemica

Deoarece concentratiile TSH prezinta o distributie logaritmica in rândul populatiei, este putin probabil ca modificarile minore ale acestui parametru sa aiba vreo semnificatie clinica

La interpretarea concentratiilor TSH trebuie luata in considerare si posibilitatea obtinerii de rezultate fals pozitive si fals negative

Pe de alta parte, o concentratie scazuta de TSH reprezinta, in hipertiroidism, principalul criteriu de diagnosticare. Nu s-a fixat, insa, o valoare exacta a pragului sub care sa se considere ca nivelul seric al TSH este redus. Limita respectiva variaza de la un laborator la altul, in functie de sensibilitatea testelor utilizate. Din acest motiv, si diagnosticul hipertiroidismului reprezinta o problema pentru multi dintre medicii cu alte specialitati decât endocrinologia.

Metode

Sinteza de fata se bazeaza pe cei 20 de ani de experienta in efectuarea testelor functionale tiroidiene si in tratarea pacientilor cu disfunctii tiroidiene. Am selectat si evidentiat o serie de publicatii care mi-au influentat munca si care au ridicat problema cresterii constante a ponderii determinarilor biochimice in stabilirea unui diagnostic.

Context istoric

Recomandarile terapeutice uzuale in hiper- si hipotiroidism au fost stabilite la inceputul anilor ‘70. Desi semnele si simptomele clinice ale acestor disfunctii au fost analizate si convertite in scoruri clinice validate inca din anii ‘60, diagnosticul clinic continua sa ridice probleme.4-8 Algoritmurile de diagnostic clinic pentru hipotiroidism sunt relativ similare;4-6 in schimb, exista diferente considerabile in ceea ce priveste strategia de diagnosticare a hipertiroidismului. De exemplu, fibrilatia atriala a fost considerata de Wayne si Crooks drept un semn extrem de important,6,7 in timp ce Gurney si colab nici macar nu o mentioneaza.8 Pe de alta parte, vârsta are o mare pondere pentru Gurney si colab, dar Wayne si Crooks nu o iau in considerare.6,7 Nivelul de cunostinte acumulate pâna la acel moment in ceea ce priveste fiziopatologia axului hipotalamo-hipofizo-tiroidian a condus la presupunerea ca determinarea concentratiei serice a TSH ar simplifica diagnosticul.

Frecventa cu care au fost citate articolele despre evaluarea clinica a hipo- si hipertiroidismului,
publicate in Marea Britanie si in lume, 1987-97

Primul autor Numar de citari bibliografice
In lume Grupuri britanice
Murray4 0 0
Billewicz5 20 2
Wayne6 9  1
Crooks7  0  0
Gurney8 6 0
Klein19 28 0

Hipotiroidism

Un moment de cotitura in intelegerea acestei disfunctii l-a reprezentat aparitia testului de determinare a TSH. Prin examinarea a 29 de subiecti din grupul de control s-a stabilit ca valorile normale la om sunt cuprinse in intervalul 0,5-4,2 mU/l. Una dintre primele aplicatii ale testului a fost la pacientii care au suferit o tiroidectomie subtotala pentru boala Graves.10 Urmarirea, timp de trei pâna la 21 de ani, a 28 de pacienti cu "eutiroidie indubitabila" a permis stabilirea unei concentratii medii a TSH de 8,2 mU/l (interval 1,3-34,0 mU/l). Alti patru pacienti, urmariti pe o perioada de la patru la 12 ani, care nu au avut nici un beneficiu de pe urma unei cure terapeutice cu tiroxina, au prezentat valori ale TSH cuprinse intre 10,5 si 21,5 mU/l. Pacientii respectivi au fost considerati drept eurotiroidieni indubitabili de catre un grup de clinicieni care au validat criteriile clinice de diagnostic pentru hipo- si hipertiroidism.5,7 Scopul a fost de a demonstra superioritatea determinarilor serice ale TSH in diagnosticarea hipotiroidismului, fara sa se faca, totusi, nici o referire la intervalul extrem de elastic al valorilor asa-zis normale.

In 1973 au fost publicate primele informatii referitoare la conceptul de hipotiroidism subclinic.11 Intervalul valorilor normale ale TSH, determinate la 29 de subiecti,10 a fost utilizat pentru a clasifica 22 de pacienti, aparent eutiroidieni, ca prezentând un hipotiroidism subclinic. Dintre cei 22 de subiecti, sase nu au beneficiat deloc de pe urma curei terapeutice cu tiroxina, iar 10 au fost considerati, initial, drept subiecti-control.

Studiul Whickham

Studiul Whickham a reprezentat un moment crucial.12 Toti subiectii care au avut o concentratie a TSH >6 mU/l au fost diagnosticati ca fiind hipotiroidieni, indiferent de manifestarile lor clinice. Acest fapt a consolidat opinia conform careia nivelul seric al TSH stabileste diagnosticul de hipotiroidism.

Desfasurarea studiului Whickham pe o perioada de urmarire de 20 ani a relevat informatii extrem de valoroase despre evolutia naturala a disfunctiilor tiroidiene.13 Principala concluzie a studiului, comunicata in cadrul unei recenzii publicate in BMJ, ce prezinta interes mai ales pentru medicii din alte specialitati decât endocrinologia, a fost aceea ca "valorile de concentratii ale TSH ce depasesc 2 mU/l se asociaza cu un risc crescut de hipotiroidism."2

Relatia dintre concentratia serica si riscul de a dezvolta boala

Ecuatia care descrie relatia dintre probabilitatea de instalare a hipotiroidismului si concentratia serica a TSH este urmatoarea:13
ln sP/(1-P)t=b0+b1 ln TSH + 0,027 vârsta (+1,79 daca are anticorpi).
b0=-5,02, b1=0,30 daca TSH <2 mU/l
b0=-6,38, b1=1,97 daca TSH Ž2 mU/l

In aceasta categorie se incadreaza jumatate din populatie (femei si barbati).12 Constatarea s-a bazat pe modificarea pantei curbei atunci când logaritmul concentratiei TSH a fost corelat cu probabilitatea logaritmica de instalare, in decurs de 20 de ani, a hipotiroidismului, la femei (vezi caseta).13 Probabilitatea ca o femeie in vârsta de 40 de ani, cu o concentratie a TSH de 2,1 mU/l, sa dezvolte hipotiroidism, in urmatorii 20 de ani, este redusa - 1 la 50. La barbat, in aceleasi conditii, probabilitatea este atât de mica incât nici nu poate fi determinata.13

Ignorarea manifestarilor clinice

Sinteza a subliniat si faptul ca "unii autori nu considera simptomatologia drept criteriu" pentru diagnosticul de hipotiroidism.2 Sinteza si-a revendicat o mare autoritate. S-a evidentiat faptul ca o parte din datele utilizate au fost colectate in vederea formularii declaratiei de consens de buna practica si masuri de audit in conduita terapeutica instituita in cazurile de hipo- si hipertiroidism, publicata sub patronajul Royal College of Physicians (Colegiul Regal al Medicilor) din Londra si al Endocrinology Society (Societatea de Endocrinologie).14 In declaratia respectiva nu se face nici o referire la manifestarile clinice sau la diagnosticul clinic al hipotiroidismului. Astfel, tabloul clinic al hipotiroidismului pare sa reprezinte, astazi, doar o curiozitate istorica.

Hipertiroidismul

In anii ‘80 au aparut primele teste care au furnizat limite inferioare, derivate din calculele statistice. Primul studiu pe aceasta tema a constatat ca toti cei 110 pacienti hipertiroidieni inclusi au prezentat un nivel al TSH<0,07 mU/l, in timp ce toti cei 62 de subiecti eutiroidieni utilizati drept control au avut valori ale TSH>0,07 mU/L.15 Au existat, totusi, si câtiva subiecti eutiroidieni cu valori anormale ale TSH, carora li s-a stabilit diagnosticul de hipertiroidism subclinic.15 Testele nu pot detecta concentratii ale TSH mai mici de 0,005 mU/l.16 Intervalul de valori ale concentratiilor de TSH, inregistrate la pacientii ce urmau un tratament de substitutie tiroxinica s-a situat intre limitele <0,005 pâna la >10.00 mU/l.16 Rezulta ca determinarea nivelului seric al TSH nu a reprezentat un criteriu de diagnostic fiabil.


Efectul bolii asupra concentratiei hormonilor tiroidieni: zona gri reprezinta intervalul de
referinta pentru fiecare metoda (reprodusa cu permisiunea autorilor Beckett si Wilkinson20)

Aspecte clinice

In perioada mai sus mentionata s-a mai inregistrat si o degradare a valorii diagnosticului clinic al hipertiroidismului. Cel mai utilizat manual de medicina face doar trimiteri bibliografice in legatura cu diagnosticul clinic al disfunctiilor tiroidiene. In editia din acei ani a Oxford Textbook of Medicine, subiectul este tratat intr-o singura fraza, facându-se o singura trimitere la o lista anosta de semne si simptome, fara nici un comentariu referitor la frecventa lor.17 Manualul Clinical Endocrinology considera ca determinarile biochimice constituie principalul criteriu de diagnostic, tabloul clinic fiind plasat pe ultimul loc.18 In consecinta, revistele medicale actuale sunt, practic, lipsite de date bibliografice referitoare la manifestarile clinice ale hipertiroidismului. Desi in 198819 a fost publicata o scala a simptomelor pentru diagnosticul hipertiroidismului, in prezent sunt rareori citate scorurile clinice de diagnostic in hipo- si hipertiroidism (tabel).

Sindromul de boala non-tiroidiana

Au fost descrise, recent, câteva dintre efectele sindromului de boala non-tiroidiana asupra axului hipotalamo-hipofizo-tiroidian si asupra metabolismului hormonilor tiroidieni. Figuri precum cea de mai jos, preluata dintr-o revista recenta,20 sunt utilizate frecvent pentru a ilustra natura modificarilor ce apar in concentratia serica a hormonilor tiroidieni, in cursul sindromului de boala non-tiroidiana. Figurile respective nu prezinta nici o scala numerica, si nici coeficiente de eroare. De obicei, autorul ofera urmatoarea explicatie pentru tiroxina libera: "In cadrul sindromului de boala non-tiroidiana, se intâmpla frecvent ca un test sa evidentieze un nivel crescut de tiroxina libera, in timp ce, la acelasi pacient, un alt test sa dea valori normale sau scazute."20 Metoda folosita pentru determinarea tiroxinei libere, in graficul prezentat, este dificila din punct de vedere tehnic si nu se utilizeaza in mod curent in Marea Britanie. Legenda figurii confirma acest lucru: Nivelul tiroxinei libere a fost determinat prin metoda dializei de echilibru. Concentratia tiroxinei libere poate varia considerabil, in functie de diversele teste de determinare disponibile pe piata. Nu s-a masurat nivelul triiodotironinei libere in sindromul de boala non-tiroidiana, deoarece s-a observat ca testele bazate pe ultrafiltrare ofera valori normale sau mai mari, in timp ce metoda dializei de echilibru determina valori reduse sau normale ale triiodotironinei libere.20

Practic, pâna in prezent, testele de determinare a tiroxinei si triiodotironinei libere au oferit informatii putin fiabile.21 Deocamdata, singurul lucru pe care il putem afirma cu certitudine este acela ca testele functionale tiroidiene nu prezinta nici o valoare la pacientii cu boala sistemica.

Testele functionale tiroidiene in prezent

In ultimii ani a aparut un numar enorm de informatii referitoare la functia axului hipotalamo- hipofizo- tiroidian si la actiunea hormonilor tiroidieni. Astfel, s-a observat ca efectele hormonilor tiroidieni asupra cordului sunt mediate prin receptorii tiroidieni a1, in timp ce receptorii b intervin in special in modularea secretiei de TSH.22

Rezultate fals pozitive si fals negative

Rezultatele fals pozitive si cele fals negative apar prin suprapunerea intervalelor normale, determinate statistic, peste valorile anormale, depistate de testele diagnostice. Constatarea nu a fost, insa, aplicata testelor pentru TSH. Astfel, toate rezultatele au fost interpretate ca markeri de boala, indiferent de fiabilitatea lor. La pacientii cu boala sistemica, valorile anormale au fost puse pe seama sindromului de boala non-tiroidiana, in timp ce subiectilor normali, cu niveluri anormale, li s-a stabilit diagnosticul de hipo- sau hipertiroidism subclinic.11,15 Distributia TSH seric in populatie este logaritmica.13 De aceea, este putin probabil ca derivatiile minore de la intervalul statistic de referinta sa fie semnificative din punct de vedere clinic.11

Confuzii

Doua studii realizate pe 1 580 de pacienti spitalizati23 si pe 630 de bolnavi internati in regim de urgenta24 au relevat faptul ca testele functionale tiroidiene efectuate in scop de screening au dat rezultate anormale la 33% si, respectiv, la 20% dintre pacienti. In ambele studii s-a demonstrat ca in noua cazuri din 10 testele biochimice au sugerat un diagnostic gresit de boala, adica un rezultat fals pozitiv. Concluzia este ca utilizarea curenta a testelor respective genereaza mai degraba confuzie decât certitudine diagnostica.

In momentul de fata, nu stim cu precizie care este rolul testelor functionale tiroidiene in diagnosticarea disfunctiilor tiroidiene. Decizia privind oportunitatea aplicarii acestor teste ramâne la latitudinea fiecaruia. Experienta a aratat ca nici tabloul clinic din hipo- sau hipertiroidism, nici testele functionale nu sunt infailibile. Este evident ca la ora actuala trebuie sa reconsideram diagnosticul clinic, din moment ce s-a dovedit ca nu ne putem baza in exclusivitate pe determinarile biochimice. A persevera in utilizarea excesiva a testelor biochimice va produce, inevitabil, si mai multa confuzie. Desi exprima determinari numerice cantitative, informatiile oferite de testele functionale tiroidiene par destul de "neconvingatoare". Valoarea lor exacta ramâne, insa, sa fie demonstrata.

Contributii: Aduc multumiri Dr David Lyon pentru asistenta statistica, Dr Ann Wales pentru bibliogafia citata in tabel si Dr G H Beastall si H G Gray pentru comentarii si sugestii.

Conflict de interese: nici unul declarat.

The function of the discussion section in academic medical writing
BMJ 2000;320:1332-4

Department of Clinical Biochemistry and Clinic for Thyroid  Diseases, Royal Infirmary, Glasgow G4 0SF
Denis StJ O'Reilly, consultant clinical biochemist doreilly@clinmed.gla.ac.uk

Bibliografie

1 The NHS in Scotland. Laboratory statistics 1999. Edinburgh: Information and Statistics Division, The NHS in Scotland, 1999.

2 Weetman AP. Hypothyroidism: screening and subclinical disease. BMJ 1997;314:1175-8.

3 Skinner GRB, Thomas R, Taylor M, Sellarajah M, Bolt S, Krett S, et al. Thyroxine should be tried in clinically hypothyroid but biochemically euthyroid patients. BMJ 1997;314:1764.

4 Murray IPC. The clinical diagnosis of thyroid disease. Med J Aust 1964;1:827-31.

5 Billewicz WZ, Chapman RS, Crooks J, Day ME, Gossage J, Wayne E, et al. Statistical methods applied to the diagnosis of hypothyroidism. Q J Med 1969;38:255-66.

6 Wayne EJ. Clinical and metabolic studies in thyroid disease. BMJ 1960;i:78-90.

7 Crooks J, Murray IPC, Wayne EJ. Statistical methods applied to the clinical diagnosis of thyrotoxicosis. Q J Med 1959;28:211-34.

8 Gurney C, Owen,SG, Hall R, Roth M, Harper M, Smart GA. Newcastle thyrotoxicosis index. Lancet 1970;ii:1275-8.

9 Hall R, Amos J, Ormston BJ. Radioimmunoassay of human serum thyrotrophin. BMJ 1971;i:582-5.

10 Hedley AJ, Hall R, Amos J, Michie W, Crooks J. Serum thyrotropin levels after subtotal thyroidectomy for Graves disease. Lancet 1971;i:455-8.

11 Evered DC, Ormston BJ, Smith PA, Hall R, Bird T. Grades of hypothyroidism. BMJ 1973;i:657-62.

12 Tunbridge WMG, Evered DC, Hall R, Appleton D, Brewis M, Clark F, et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol 1977;7:481-93.

13 Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM, Appleton D, Bates M, Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol 1995;43:55-68.

14 Vanderpump MPJ, Ahlquist JAO, Franklyn JA, Clayton RN. Consensus statement for good practice and audit measures in the management of hypothyroidism and hyperthyroidism. BMJ 1996;313:539-44.

15 Seth J, Kellett HA, Caldwell G, Sweeting VM, Beckett GJ, Gow SM, et al. A sensitive immunoradiometric assay for serum thyroid stimulating hormone: a replacement for the thyrotropin releasing hormone test? BMJ 1984;289:1334-6.

16 Wilkinson E, Rae PWH, Thomson KJT, Toft AD, Spencer CA, Beckett GJ. Chemiluminescent third generation assay (Amerlite TSH30) of thyroid stimulating hormone in serum or plasma assessed. Clin Chem 1993;39:2166-73.

17 McGregor AM. The thyroid gland and disorders of thyroid function. In: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell DA, eds. Oxford textbook of medicine. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 1996:1603-21.

18 Hall R. Hyperthyroidism and Graves disease. In: Besser GM, Thorner MO, eds. Clinical endocrinology. 2nd ed. London: Mosby Wolfe, 1994:17: 1-24.

19 Klein I, Trzepacz PT, Roberts M, Levey GS. Symptom rating scale for assessing hyperthyroidism. Arch Intern Med 1988;148:387-90.

20 Beckett GJ, Wilkinson E. Thyroid hormone metabolism and thyroid function tests in non-thyroidal illness. CPD Bull Clin Biochem 1998;1:9-14.

21 Ekins R. Measurement of free hormones in blood. Endocrin Rev 1990;11:5-46.

22 Weiss RE, Murata Y, Cua K, Hayashi Y, Seo H, Refetoff S. Thyroid hormone action on liver, heart, and energy expenditure in thyroid hormone receptor b-deficient mice. Endocrinology 1998;139:4945-52.

23 Spencer C, Eigen A, Shen D, Duda M, Qualls S, Weiss S, et al. Specificity of sensitive assays of thyrotropin (TSH) used to screen for thyroid disease in hospitalised patients. Clin Chem 1987;33:1391-6.

24 Small M, Buchanan L, Evans R. Value of screening thyroid functions in acute medical admissions to hospital. Clin Endocrinol 1990;32:185-191.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Malina Ioanas
Autor: