Studiu statistic, dublu orb, privind administrarea de fluticason propionat si placebo pacientilor cu forme moderate pâna la severe ale bolii pulmonare obstructive cronice: experimentul ISOLDE

Rezumat

Obiective: Sa determine efectul pe termen lung al corticosteroizilor inhalatorii asupra functiei pulmonare, acutizarile si starea de sanatate la pacientii cu forme moderate pâna la severe de boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC).

Protocol de studiu: Dublu orb, cu placebo.

Localizare: Optsprezece spitale din Marea Britanie.

Participanti: 751 de barbati si femei cu vârsta cuprinsa intre 40 si 75 de ani, al caror volum expirator fortat mediu intr-o secunda (FEV1) reprezenta 50% din valoarea normala scontata.

Interventii: Fluticason propionat pe cale inhalatorie, 500 µg, de doua ori pe zi, din inhalator dozat, sau placebo cu forma de prezentare identica.

Principalele variabile masurate: Determinari de eficienta: rata de declin a valorilor FEV1, inregistrate dupa administrarea de bronhodilatator si a starii de sanatate, frecventa acutizarilor, renuntarile. Determinari de siguranta: concentratia serica de cortizol administrat matinal, incidenta efectelor adverse.

Rezultate: Nu s-a constatat nici o diferenta semnificativa in ceea ce priveste rata anuala a declinului FEV1 (P=0,16). Nivelul mediu al FEV1, dupa bronhodilatator, a ramas semnificativ mai mare pe durata studiului, pentru fluticason propionat, comparativ cu placebo (P<0,001). Mediana ratei de acutizare a fost redusa cu 25%, de la 1,32/an cu placebo, la 0,99/an cu fluticason propionat (P=0,026). Starea de sanatate s-a deteriorat cu 3,2 unitati/an cu placebo si cu 2,0 unitati/an cu fluticason propionat (P=0,0043). Renuntarile datorate bolii respiratorii nelegate de malignitate au fost mai mari in grupul cu placebo (25% v 19%, P=0,034).

Concluzii: Fluticason propionat 500 µg, de doua ori pe zi, nu influenteaza rata declinului FEV1, dar induce o usoara crestere a FEV1. Pacientii care au primit fluticason propionat au prezentat mai putine acutizari si un declin mai lent al starii de sanatate. Ameliorarea rezultatelor clinice sustine ideea utilizarii acestui tratament la pacientii cu forme de BPOC moderate pâna la severe.

Introducere

BPOC este o cauza majora de morbiditate si mortalitate in intreaga lume,1,2 iar prevalenta sa este in crestere.3 Boala apare cu precadere la fumatori si este caracterizata printr-o crestere a ratei anuale a declinului volumului expirator fortat intr-o secunda (FEV1).4 Pe masura ce functia pulmonara se deterioreaza, apar modificari substantiale ale starii generale de sanatate.5 Abandonarea fumatului reduce rata de declin a FEV1 la aceasta categorie de pacienti,6 dar s-a demonstrat ca nici o interventie farmacologica nu este in masura sa modifice evolutia bolii sau declinul asociat al starii de sanatate.

La cel putin 10% dintre pacientii cu BPOC stabilizata, nivelul FEV1 va creste semnificativ dupa administrarea orala de prednisolon.7 Un studiu amplu retrospectiv, deschis, a raportat o reducere a ratei de declin a FEV1, la bolnavii care iau corticosteroizi pe cale orala.8 Recent, doua alte studii, efectuate pe parcursul a trei ani, cu budesonide administrat pe cale inhalatorie, in doza de 800 µg, pentru forme de BPOC usoare pâna la moderate, au constatat ca tratamentul nu a avut nici un efect asupra rata de declin a FEV1.9,10 Totusi, evenimentele clinice, cum ar fi acutizarea, au fost rare, iar starea de sanatate fie nu s-a ameliorat dupa terapia cu budesonide,9 fie nu a fost evaluata.10

Studiul european de administare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie in BPOC (ISOLDE) a avut drept scop testarea efectului exercitat de fluticason propionat 500 µg, de doua ori pe zi, asupra ratei de declin a FEV1 si a altor aspecte clinice relevante.

Participanti si metode

Participanti

La studiu au participat optsprezece spitale din Marea Britanie. Pacientii erau fosti sau actuali fumatori, cu vârsta cuprinsa intre 40 si 75 de ani, care aveau forme neastmatice de BPOC. Nivelul initial al FEV1, dupa bronhodilatator, a fost de minimum 0,8 litri, dar mai putin de 85% din normalul presupus, iar raportul FEV1/capacitate vitala fortata a fost mai mic de 70%. Au fost acceptati subiectii care folosisera anterior corticosteroizi inhalatorii sau orali. Au fost exclusi pacientii al caror raspuns FEV1 la 400 µg salbutamol a depasit 10% din normalul presupus, cei care aveau o speranta de viata sub cinci ani, din cauza bolilor concomitente sau cei ce utilizau b-blocanti. In timpul studiului a fost permisa medicatia pe baza de corticosteroizi intranazali sau de uz oftalmic, teofiline si toate celelalte bronhodilatatoare.

Protocolul a fost aprobat de fiecare comitet de etica local, iar pacientii si-au dat consimtamântul in scris.

Protocol de studiu

Pacientii au fost selectati intre 1 octombrie 1992 si 31 martie 1995. Cei eligibili au intrat intr-o perioada de opt saptamâni de urmarire, dupa renuntarea la orice tratament pe baza de corticosteroizi pe cale orala sau inhalatorie. Dupa consultatiile la clinica, programate la intervale de 0, patru si opt saptamâni (vizitele 0, 1 si, respectiv, 2), pacientii au fost repartizati aleator pentru tratamentul cu fluticason propionat 500 µg sau cu o forma identica de placebo, administrate de doua ori pe zi, dintr-un inhalator dozat, prin utilizarea a 10 respiratii la fiecare din cele doua prize. Pentru repartizarea stratificata am folosit un program computerizat (dimensiunea blocurilor de sase). Pacientii au fost repartizati aleator secvential, dupa o lista ce cuprindea numai numere de tratament. Pe parcursul studiului, pentru ameliorarea simptomelor pacientii au utilizat salbutamol (100 µg/inhalatie) sau bromura de ipratropium (40 µg/inhalatie) ori ambele medicamente.

Inainte de faza dublu orb, pacientii au primit prednisolon oral 0,6 mg/kg/zi, timp de 14 zile, dupa care s-a efectuat spirometria. Datele obtinute au fost utilizate pentru a testa daca este sau nu posibil ca raspunsul acut la corticosteroizi sa fie folosit ca factor de predictie in cazul acelor pacienti care ar beneficia de corticosteroizii pe cale inhalatorie pe termen lung. In timpul celor trei ani de faza dublu orb, participantii au venit la clinica la fiecare trei luni, pentru spirometrie, inregistrarea acutizarilor si evaluarea sigurantei.

Principala evaluare finala a fost declinul (ml/an) FEV1 dupa bronhodilatator. Pentru a detecta o diferenta terapeutica de 20 ml/an, in conditiile in care s-a pornit de la premisele unui declin linear, a unei DS de 75 ml/an si unei puteri de 80%, a fost nevoie de aproximativ 450 de pacienti care au beneficiat de doua sau mai multe determinari ale FEV1 in timpul tratamentului. Alte evaluari finale au fost frecventa acutizarilor, modificarile starii de sanatate, renuntarea datorata bolii respiratorii, concentratiile serice matinale de cortizol si reactiile adverse.

Determinari

Determinarile spirometrice au fost inregistrate de un personal bine instruit, prin utilizarea unei proceduri standardizate, aplicate cu ajutorul noilor spirometre Sensormedics 2130D. Controlul de calitate a inclus verificarea pe computer a validitatii criteriilor ATS,11 si controlul manual central al caracterului acceptabil si al gradului de reproductibilitate a tuturor determinarilor, obtinându-se standarde comparabile pentru studiul functiei pulmonare.12 Consultatiile au fost reprogramate la patru saptamâni dupa orice infectie respiratorie sau acutizare a bolii.

Acutizarea a fost definita drept o agravare a simptomelor respiratorii care, la indicatia medicului generalist, a impus instituirea unui tratament cu corticosteroizi orali sau cu antibiotice, ori cu ambele medicamente; nu au fost utilizate criteriile simptomatice specifice. Pacientii s-au retras din studiu daca, in decurs de trei luni, au fost constatate mai mult de doua acutizari care necesitasera un tratament cu corticosteroizi.

Starea de sanatate a fost evaluata initial si la sase luni, prin utilizarea chestionarului St George (SGRQ), specific bolilor respiratorii.13 Chestionarul este sensibil la modificarile terapeutice.14 O modificare de minimum patru unitati a scorului total reprezinta o modificare clinica importanta a starii pacientului.5 Concentratiile serice de cortizol au fost determinate inainte de repartizarea aleatoare (initial) si la fiecare sase luni, de-a lungul tratamentului. Probele au fost recoltate intre orele 8 si 10 si au fost analizate prin metoda ELISA-Boehringer Mannheim.

La fiecare vizita, pacientii au fost intrebati despre obiceiul de a fuma. Nefumatorii au fost verificati prin expirarea de monoxid de carbon si determinari urinare ale concentartiei de nicotina. Cei ce s-au declarat nefumatori au fost clasificati drept fumatori daca, la doua vizite, s-au constatat ca nivelul nicotinei era >40 ng/ml sau cel al monoxidul de carbon >10 ppm. Pentru analiza, pacientii au fost clasificati, in perioada de desfasurare a studiului, drept fumatori curenti, fosti fumatori curenti sau fumatori ocazionali.

Analiza statistica

Analizele pentru fiecare parametru au inclus toti pacientii selectati aleator, care au avut cel putin o determinare validata. Cu scopul de a utiliza toate datele pacientului am adoptat abordarea prin modele mixte15 pentru analiza primara a FEV1 si a scorului total. Este tehnica prin care se realizeaza cea mai corecta estimare a ratelor modificarilor si care permite corelarea structurii datelor obtinute din determinari repetate. Estimarile regresiei au fost ajustate in functie de diferentele dintre pacienti privind numarul de observatii pe baza carora s-a elaborat modelul, cât si in functie de variatiile inregistrate in rândul pacientilor.16 Efectele stabilite au fost timpul si cinci covariabile: valoarea initiala pe centru, vârsta, sexul si statusul privind fumatul. FEV1 initial a fost media calculata la intervale de patru si opt saptamâni din perioada de urmarire initiala - adica la cel putin patru saptamâni dupa oprirea corticosteroizilor. S-a presupus ca efectele legate de subiect au fost aleatoare. Prin aceasta urmarire periodica s-a verificat efectul terapeutic distinctiv asupra ratei de modificare a FEV1 sau a scorului chestionarului pentru boli respiratorii. Modelul pentru FEV1 a inclus si un efect terapeutic principal, pe baza caruia sa poata fi explicate modificarile terapeutice precoce nelineare. Din modelul de declin al FEV1 au fost excluse determinarile de la sfârsitul experimentului cu prednisolon. FEV1 a fost comparat si prin utilizarea analizei de covarianta dupa trei, sase, 12 si 36 de luni, pentru a investiga diferentele terapeutice inregistrate de-a lungul timpului.

Ratele de acutizari au fost calculate ca numar de acutizari, pe zile de tratament, si extrapolate - interpolate la un numar pe tratament anual. Diferentele terapeutice au fost verificate cu ajutorul testului Wilcoxon,17 stratificat pe centre.

Testul de exactitate Fisher a comparat renuntarile la tratament datorate cauzelor respiratorii. Acestea au inclus toate bolile de tract respirator inferior, nemaligne. Analiza de covarianta a comparat datele transformate logaritmic ale concentratiei serice de cortizol, inregistrate in timpul tratamentului, ajustate in functie de valorile initiale. Testele au avut doua componente, cu un nivel de semnificatie de 5%.

Rezultate

Date demografice ale pacientilor

Dintre cei 751 de pacienti repartizati aleator, 376 au primit fluticason propionat si 375 placebo (figura). In timpul fazei dublu orb, din grupul cu fluticason au iesit 160 de pacienti (43%), iar din grupul cu placebo 195 de pacienti (53%), motivul cel mai frecvent fiind acutizarile multiple ale BPOC. FEV1 mediu la vizita a doua a fost cu 160 ml mai mic la pacientii din grupul cu placebo care au renuntat decât la cei care nu au renuntat (1,30 l v 1,46 l); pacientii din grupul cu fluticason propionat care au renuntat au avut un FEV1 cu 40 ml mai mare, comparativ cu cei care nu au renuntat (1,44 l v 1,40 l). Grupurile de tratament au fost bine corelate initial (tabel 1).


Fig 1
Profilul numarului de pacienti in fiecare faza de studiu

Tabel 1 Carcateristicile initiale ale populatiei repartizate aleator. Cifrele sunt medii (DS), daca nu este altfel mentionat

  Placebo Fluticason propionat
Nr pacienti repartizati aleator 375 376
Vârsta (ani) 63.8 (7.1) 63.7 (7.1)
Femei 97 94
Indicele masei corporale (kg/m2) 24.9 (4.7) 24.5 (4.8)
Dovezi de atopie* 91 103
Fumatori pe durata studiului 147 137
Fosti fumatori pe durata studiului 172 176
Numar de ani de fumat la selectare† 44 (34) 44 (30)
Utilizare anterioara regulata a corticosteroizilor pe cale inhalatorie 214 192
Functia pulmonara la vizita 0‡:
FEV1 dupa salbutamol (400 µg) 1.40 (0.48) 1.42 (0.47)
% din normalul presupus 50.0% (14.9%) 50.3% (14.9% )
Modificari ale FEV1 dupa salbutamol (400 µg) 0.13 (0.10) 0.13 (0.10)
% din normalul presupus 4.4% (3.4%) 4.4% (3.5%)
FVC dupa salbutamol (400 µg) 3.29 (0.80) 3.37 (0.82)
FEV1:FVC dupa salbutamol (400 µg) 43.0% (11.0%) 43.0% (12.0%)
Initial (media vizitelor 1 si 2)§:
FEV1 inainte de bronhodilatator 1.23 (0.47) 1.25 (0.44)
FEV1 dupa bronhodilatator (salbutamol 400 µg si bromura de ipratropium 80 µg) 1.40 (0.49) 1.42 (0.47)
Scor total la chestionarul pentru boli respiratorii¶ 49.9 (17.4) 47.7 (17.6)
FEV1= volum expirator fortat in o secunda, in litri; FVC= capacitate vitala fortata.
*Atopia a fost definita ca raspuns pozitiv la testele cutanate cu alergeni frecventi inhalati.
Date lipsa-placebo:14; fluticason propionat: 20.
†Date lipsa-placebo: 37; fluticason propionat: 16.
‡Date lipsa-placebo: 4; fluticason propionat:3
§Date lipsa-placebo: 1; fluticason propionat:0.
¶Scorul 0 indica absenta deteriorarii starii de sanatate, iar 100 reprezinta cel mai grav scor posibil. Date lipsa-placebo: 8; fluticason propionat: 7.

Modificarile FEV1

In timpul perioadei initiale de urmarire s-a observat o scadere a FEV1 mediu dupa bronhodilatator (placebo 75 ml, fluticason propionat 65 ml) (fig 2). Efectul a fost mai puternic in cazul pacientilor care au renuntat la corticosteroizii pe cale inhalatorie in perioada de urmarire (89 ml, comparativ cu 47 ml, in grupul cu corticosteroizi). Dupa prednisolon oral, in ambele grupuri s-a constatat o ameliorare cu 60 ml (DS 170 ml) a FEV1 mediu dupa bronhodilatator. Ulterior, FEV1 mediu a scazut, treptat, in grupul cu fluticason propionat, in timp ce in grupul cu placebo a scazut, de-a lungul a trei luni, la valorile inregistrate inaintea tratamentului cu prednisolon.


Fig 2 FEV1 mediu (litri) dupa bronhodilatator, in timp, de la inceperea tratamentului dublu orb. Numerele reflecta pacientii cu inregistrari validate la fiecare etapa. Determinarile in patru saptamâni de exacerbare sunt excluse. Nu se pot face la fiecare etapa comparatii directe ale mediilor FEV1, din cauza numarului din ce in ce mai mic de pacienti care au continuat studiul.


Fig 3 Efectul tratamentului asupra declinului starii de sanatate, indicat de cresterea scorurilor totale la chestionarul pentru boli respiratorii (medii (intervale de incredere 95%) calculate prin analize de varianta). Numerele la fiecare evaluare indica numarul de pacienti pentru care determinarile starii de sanatate au fost disponibile la acea vizita. Nu este posibila comparea directa a scorurilor la fiecare etapa, intrucât, pe parcursul desfasurarii studiului au ramas din ce in ce mai putini pacienti.

Tabelul 2 Rezultatele analizelor de eficienta. Modelul de analiza pentru efecte mixte, ajustat in functie de covariabile si testul Wilcoxon Mann-Whitney, ajustat pentru centru

Parametru de eficienta Placebo Fluticason propionat Diferente terapeutice intre medicament si placebo (CI 95%) Valoarea P
FEV1 dupa bronhodilatator
Nr pacienti 325* 339*    
Modificare medie a FEV1 ml/an (SE) -59 (4.4) -50 (4.1) 9 (6.0) (-3 la 20) 0.161
FEV1 presupus la trei luni 1.37 1.44 0.076 (0.056 la 0.097) <0.001
FEV1 presupus la trei ani 1.20 1.30 0.100 (0.064 la 0.135) <0.001
Starea de sanatate
Nr pacienti 291* 309*    
Modificarea medie a scorului (SE) chestionarului (unitati/an) 3.17 (0.31) 2.00 (0.29) -1.17 (0.40) (-1.95 la- 0.39) 0.004
Rata anuala de acutizari
Nr pacienti 370 372    
Rata medie (DS) 1.90 (2.63) 1.43 (1.93)    
Rata mediana (rang) 1.32 (0 la 30) 0.99 (0 la 26) -0.3 (-0.4 la 0.0)† 0.026
FEV1=volum expirator fortat in o secunda, in litri.
*Numerele sunt mai mici decât populatia selectata pentru FEV1 si starea de sanatate, datorita pacientilor care au renuntat, evaluarilor lipsa, infectiilor respiratorii sau acutizarilor (influenteaza numai FEV1).
†In analiza neparametrica cu valori ale PŤ0,05, este posibila valoarea 0 in intervalul de incredere de 95%, datorita metodei de calcul a intervalelor de incredere care difera de cea a testelor neparametrice.

Rata anuala de declin a FEV1 a fost 59 ml/an, in grupul cu placebo si 50 ml/an, in grupul cu fluticason propionat (P=0,16) (tabel 2). Aceasta diferenta mica intre ratele de scadere nu a fost influentata de statusul legat de fumat, vârsta, sex sau raspunsul FEV1 la proba cu corticosteroizi orali. FEV1 mediu, presupus la trei si 36 de luni, in grupul cu fluticason propionat, a fost cu 76 ml si, respectiv, cu 100 ml mai mare decât in grupul cu placebo (model pentru efecte mixte P<0,001). Analiza de covarianta a aratat ca, la fiecare determinare, FEV1 din grupul cu fluticason propionat a fost mai mare cu cel putin 70 ml (PŤ0,001) decât valoarea inregistrata in grupul cu placebo. Nu a existat o relatie semnificativa intre raspunsul FEV1 la corticosteroizi orali sau la fluticason propionat (P=0,056).

Acutizarile

Mediana ratei acutizarilor anuale a fost mai mica in grupul cu fluticason propionat (0,99 pe an), comparativ cu grupul cu placebo (1,32 pe an), inregistrându-se o reducere de 25% la cei care au primit fluticason propionat (P=0,026).

Starea de sanatate

Initial, scorul la chestionarul pentru boli respiratorii nu a prezentat diferente semnificative la nivelul grupurilor de tratament (tabel 1) si nici nu s-a schimbat semnificativ in primele sase luni de tratament (placebo: pâna la 1,2 (DS 11,9); fluticason propionat: sub 0,5 (DS 11,8); P=0,09). Ulterior, el a crescut (adica starea de sanatate s-a deteriorat) in timp (fig 3 si 4). Cresterea a fost lineara (P<0,0001). Scorul la chestionarul pentru boli respiratorii s-a agravat intr-un ritm mai rapid (P=0,004) in grupul cu placebo (3,2 unitati/an) decât in cel cu fluticason propionat (2,0 unitati/an).


Fig 4 Regresiile ponderate pe modelul coeficientilor (micsti) aleatori (vezi text) pentru explicarea efectului diferentelor legate de numarul de observatii pe pacienti, cu ajustare in functie de covariabilele initiale (scorul initial la chestionar, vârsta la intrarea in studiu, sex, centru si fumatul in timpul studiului)

Tabelul 3 Numarul de pacienti pe fiecare categorie de efecte adverse inregistrate de-a lungul perioadei dublu orb

  Placebo (n=370) Fluticason propionat (n=372)
Evenimente adverse grave:
Orice eveniment 148 141
De tract respirator inferior 101 87
Cardiovascular 44 40
Gastrointestinal 13 19
Decese:
Total 36 32
Respiratorii, nemaligne 6 9
Cardiovasculare 12 10
Cancere 14 8
Altele 4 5
Evenimente legate de glucocorticoizii pe cale inhalatorie:
Raguseala/disfonie 16 35
Iritatii tract respirator superior 27 43
Candidoza bucala/faringiana 24 41
Evenimente ce pot fi atribuie absorbtiei sistemice:
Echimoze* 15 27
Fracturi 17 9
Cataracta 7 5
*Include si eruptia echimotica (un pacient cu placebo, opt pacienti cu fluticason propionat)

Renuntari

Numarul de pacienti care au renuntat a fost mai mare la nivelul grupului cu placebo decât al celui cu fluticason propionat, intrucât boala respiratorie nu a fost asociata cu malignitatea (25% v 19%: P=0,034).

Siguranta

In grupul cu fluticason propionat, semnalarea producerii diferitelor evenimente, ca urmare a tratamentelor recomandate a fost similara (tabel 3), cu exceptia unei incidente usor crescute a efectelor generate de glucocorticoizii pe cale inhalatorie.

Tabelul 4 Concentratia serica matinala de cortizol (nmol/l), la pacientii cu date validate
(probe numai la orele 8 si 10 ) in timpul perioadei dublu-orb

Etape in timp Placebo (n=370) Fluticason propionat (n=372)
Pacientii cu probe validate Media• geometrica a cortizolului seric Nr (%) pacienti cu valori sub nivelul normal (150-700 nmol/l) Pacientii cu probe validate Media geometrica a cortizolului cu seric Nr (%) pacienti valori sub nivelul normal (150-700 nmol/l)
Initial 265 344 (33) 5 (2) 265 353 (31) 4 (2)
6 luni 260 345 (33) 3 (1) 272 311 (42) 2 (1)
12 luni 209 352 (34) 3 (1) 238 316 (45) 13 (5)
24 luni 136 345 (34) 1 (1) 160 303 (44) 5 (3)
36 luni 93 354 (33) 1 (1) 96 310 (35) 4 (4)
>1 etapa in timpul tratamentului dublu orb 299 - 4 (1) 331 - 17 (5)
*Mediile celor mai mici patrate din analiza de covarianta a concentratiilor serice de cortizol transformate logaritmic au fost transformate din nou, pentru a obtine medii geometrice.
†CV=coeficient de variatie (%).

In grupul cu fluticason propionat, comparativ cu placebo, s-a constatat o scadere semnificativa (PŤ0,032) - in ciuda amplitudinii ei reduse - a concentratiilor medii de cortizol (tabel 4). Sub 5% dintre pacientii care luau fluticason propionat au prezentat, in timpul studiului, valori sub nivelul normal. Nici o scadere nu a fost asociata cu semne sau simptome de hipoadrenalism ori cu alte efecte clinice.

Discutii

In Marea Britanie, corticosteroizii pe cale inhalatorie au fost utilizati pe scara larga pentru tratamentul empiric al BPOC simptomatice, dar dovezile in sprijinul acestei practici sunt limitate. Spre deosebire de raportarile anterioare,18,19 studiul nostru, efectuat pe forme de BPOC moderate pâna la severe, nu a observat nici un efect al corticosteroizilor asupra ratei de declin a FEV1 - o observatie similara cu cea din doua studii recente, efectuate cu budesonide in forma usoara de boala.9,10 Ca si studiul pe fumatorii constanti, Euroscop,19 am observat, la trei luni, o usoara ameliorare a FEV1 dupa bronhodilatator, care s-a mentinut pe durata studiului. Semnificatia clinica a acestei modificari de functionalitate a cailor respiratorii este incerta. Studiul nostru a aratat, de asemenea, ca nu exista o relatie semnificativa intre raspunsul de proba la corticosteroizi si raspunsul pe termen lung la corticosteroizii pe cale inhalatorie.

Rata de acutizari pentru placebo a fost similara celei observate in raportarile anterioare,20 dar pentru fluticason propionat a fost cu 25% mai scazuta. Este dificila definirea exacta a unei acutizari la pacientii ambulatorii cu BPOC, dar, prin utilizarea abordarii operationale adoptate in ISOLDE, un alt studiu, realizat pe pacienti cu forme de boala moderat severe, tratate timp de sase luni cu fluticason propionat21 a constatat o diminuare a gradului de severitate a acutizarilor. Totodata, in timpul perioadei de urmarire din ISOLDE am observat ca renuntarea la corticosteroizii pe cale inhalatorie a fost asociata cu o crestere a probabilitatii de acutizare.22 Aceste observatii sugereaza ca corticosteroizii pe cale inhalatorie modifica riscul de deteriorare a simptomatologiei BPOC.

Evaluarea starii de sanatate este recunoscuta drept o determinare suplimentara importanta la pacientii cu boala respiratorie cronica si este un factor de predictie mai bun pentru cazurile de internare in spital si de deces, inregistrate in urmatoarele 12 luni, comparativ cu FEV1.23 Scorul initial la chestionarul pentru boli respiratorii a aratat o inrautatire semnificativa fata de alte populatii in rândul carora s-au inregistrat reduceri similare ale FEV1.13,14 Acest studiu arata, pentru prima data ca, la fel ca si FEV1, starea de sanatate se deterioreaza intr-un procent determinabil la pacientii cu forme de BPOC moderate pâna la severe. Fluticason propionat diminueaza semnificativ rata de deteriorare, prelungind timpul mediu pâna la reducerea, importanta din punct de vedere clinic, a starii de sanatate, cu 15-24 de luni. Dat fiind faptul ca se coreleaza doar in mica masura cu FEV1,5 chestionarul pentru boli respiratorii s-ar putea sa reflecte existenta altor componente ale bolii in afara restrictiei fluxului aerian.

Limite

Mai multi factori, inclusiv severitatea bolii, comorbiditatea si durata studiului, au contribuit la o rata de renuntari ridicata. De asemenea, pacientii au fost exclusi din studiu in mod activ si nu au mai fost urmariti in continuare in cazurile in care au prezentat acutizari frecvente; aceasta este o limita cunoscuta a studiului. Cuantificarea dificila a efectului generat de rata diferita de renuntare la tratament s-ar putea sa fi dus la o estimare in favoarea beneficiului inregistrat de pe urma administrarii de fluticason propionat.

Raportarile cu privire la evenimentele adverse observate in cazul fiecarui tratament au fost, in general, similare, desi incidenta evenimentelor legate de glucocorticoizi a fost usor crescuta in grupul cu fluticason propionat. Incidenta fracturilor a fost mica (2%), fiind similara celei raportate in cadrul Euroscop.10 Sub 5% dintre pacientii care luasera fluticason propionat au avut concentratii de cortizol sub nivelul normal, pe durata tratamentului. Date similare au fost raportate intr-un studiu de doi ani, controlat cu placebo, privind efectul tratamentului cu fluticason propionat 500 µg, administrat de doua ori pe zi, la adultii cu forme usoare de astm.24

Concluzii

Nu am observat nici un beneficiu adus de fluticason propionat asupra ratei de declin a FEV1, desi au fost evidentiate usoare ameliorari ale FEV1. Spre deosebire de cele doua studii realizate pe pacienti cu forme de boala mai usoare, in care au fost determinate alte elemente clinice,9,10 noi am observat ca administrarea de fluticason propionat 500 µg, de doua ori pe zi diminueaza semnificativ acutizarile si rata de deteriorare a starii de sanatate. Datele obtinute furnizeaza o motivatie rationala pentru utilizarea uzuala a corticosteroizilor pe cale inhalatorie, in aceasta doza, de catre pacientii cu forme de BPOC moderate pâna la severe.

Ce se cunoaste despre acest subiect?

Corticosteroizii pe cale inhalatorie sunt prescrisi pe scara larga pacientilor cu BPOC, desi exista putine studii care sa sprijine un astfel de tratament

O metaanaliza pe trei studii de mica amploare a evidentiat faptul ca dozele mari de beclometazona dipropionat sau de budesonide induc o ameliorare a FEV1, dar ca dozele medii de tratament nu aduc nici un beneficiu

In cadrul a doua studii recente, de mare amploare, budesonide in doze medii produce o usoara ameliorare initiala a FEV1 ori nu aduce nici un beneficiu

Ce informatii noi aduce articolul de fata?

Prezentul studiu a avut drept scop nu atât evaluarea FEV1, cât, mai ales, determinarea declinului progresiv al starii de sanatate a celor afectati de BPOC

La pacientii cu forme de boala moderate pâna la severe, fluticason propionat 1 mg/zi genereaza un procent mai mic de acutizari, o rata mai scazuta de deteriorare a starii de sanatate si valori ale FEV1 mai mari decât tratamentul cu placebo

Efectele adverse grave au fost similare cu cele ale placebo, iar efectele adverse topice au fost mai crescute

Aceste date furnizeaza o motivatie rationala pentru utilizarea dozelor mari de corticosteroizi pe cale inhalatorie in cazul pacientilor cu forme de BPOC moderate pâna la severe

Dr G F A Benfield, Dr M D L Morgan, Dr J C Pounsford, Dr R M Rudd si Prof S G Spiro au furnizat datele pentru protocolul de studiu. Membrii comitetului stiintific au fost: Dr G F A Benfield, Prof P M A Calvereley, Dr J Daniels, Dr A Greening, Prof G J Gibson, Prof P W Jones, Dr M D L Morgan, Dr R Prescott, Dr J C Pounsford, Dr R M Rudd, prof D Shale, Porf S G Spiro, Dra J Waterhouse, Dr J A Wedzicha si Dr D Weir. Membrii comitetului de coordonare au fost: Dna G Bale, Dr P S Burge, Prof P W Jones si Dr G F A Benfield. Controlul de calitate al datelor de la spirometrie a fost supervizat de Johathon Daniels si Geraldine Bale, care au fost si coordonatorii studiului pentru cadrele medii. Si-au adus contributia la selectarea pacientilor si la colectarea datelor: prof J G Ayres, Dna G Bale, Dr N Barnes, Dna C Baveystok, Dr G F A Benfield, Dra M Campbell, Dra P Carpenter, Dra S Cattell, Dr I I Coutts, Dr L Davies, Dra C Dawe, Dra J Dowselt, Dra K Dwyer, Dna C Evans, Dra N Fasey, Dr A G Fennerty, Dr D Fishwick, Dna H Francis, Dr T Frank, Dna D Frost, Prof G J Gibson, Dr J Hadcroft, Dr M G Halpin, Dna O Harvey, Dr P Howard, Dr N A Jarad, Dra J Jones, Dr K Lewis, Dna F Marsh, Dna N Martin, Dr M D L Morgan, Dna L Morgan, Dra W McDonald, Dra T Melody, Dr R D H Monie, Dr M F Muers, Dr R Niven, Dr C O Brien, Dna V O Dwyer, Dna S Parker, Dr M Peake, Dr W H Perks, Prof C A C Pickering, Dr J C Pounsford, Dna K Pye, Dra G Rees, Dra A Reid, Dra K Roberts Dna C Robertson, Dr R M Rudd, Dra S Rudkin, Dra S Scholey, Dr P Scott, Dr T Seemungal, Dra S Sheldon, Dr C D Sheldon, Dra T Small, Prof S G Spiro, Dr J R Stradling, Dra H Talbot, Dna J Waterhouse, Dna L Webber, Dr J A Wedzicha si Dra M J Wild.

Contributii: PSB si PMAC au avut ideea originala a studiului, au contribuit la stabilirea protocolului, au selectat un mare numar de pacienti, au contribuit la analiza datelor si la redactarea articolului. PSB a condus comitetul stiintific implicat in coordonarea analizelor, publicarea si efectuarea studiilor complementare. El este garantul. PMAC a condus comitetul de coordonare care a facilitat si monitorizat desfasurarea studiului. PWJ a contribuit la colectarea si analiza datelor din chestionarul pentru starea de sanatate, a selectat pacienti in studiu si a contribuit la redactarea articolului. SS a contribuit la colectarea datelor si a analizat starea de sanatate. TKM a coordonat colectarea datelor si a contribuit la interpretarea lor si la scrierea articolului.

Finantare: GlaxoWellcome Research and Development.

Conflict de interese: PSB a primit sprijin financiar pentru cercetare si intruniri, consultanta si are actiuni la GlaxoWellcome. PMAC a primit sprijin financiar si a sustinut prezentari la mai multe intruniri, finantate de GlaxoWellcome. PWJ a primit fonduri de cercetare si personal de lucru de la GlaxoWellcome. SS a primit fonduri de cercetare si personal de lucru de la GlaxoWellcome. JAA si TKM sunt angajati ai GlaxoWellcome. Fluticason propionat a fost fabricat de Allen si Hanburys, care apartin GlaxoWellcome.

Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial
BMJ 2000;320:1297-303

Department of Respiratory Medicine, Birmingham Heartlands Hospital, Birmingham B9 5SS
P S Burge consultant chest physician
Department of Medicine, University Hospital Aintree, Liverpool L9 7AL
P M A Calverley professor of respiratory medicine
Department of Physiological Medicine, St George's Hospital Medical School, London SW17 0RE
P W Jones professor of respiratory medicine
S Spencer research fellow
GlaxoWellcome Research and Development, Stockley Park West, Uxbridge, Middlesex UB11 1BT
J A Anderson senior statistician
T K Maslen clinical project manager
Correspondence to: P S Burge burgeps@aol.com

Bibliografie

1 Thom TJ. International comparisons in COPD mortality. Am Rev Respir Dis 1989;140:27-34.

2 Murray CJ, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: global burden of disease study. Lancet 1997;349:1269-76.

3 Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: global burden of disease study. Lancet 1997;349:1498-504.

4 Fletcher CM, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. BMJ 1978;1:1645-8.

5 Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM. The St George's respiratory questionnaire. Respir Med 1991;85(suppl B):25-31.

6 Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, Altose MD, Bailey WC, Buist AS, et al for the Lung Health Study Research Group. Effects of smoking intervention and the use of an anticholinergic bronchodilator on the rate of decline in FEV1 . JAMA 1994;272:1497-505.

7 Callahan CM, Dittus RS, Katz BP. Oral corticosteroid therapy for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. A meta-analysis. Ann Intern Med 1991;114:216-23.

8 Postma DS, Peters I, Steenhuis EJ, Sluiter HJ. Moderately severe chronic airflow obstruction. Can corticosteroids slow down obstruction? Eur Respir J 1998;1:22-6.

9 Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353:1819-23

10 Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med 1999;340:1948-53.

11 American Thoracic Society. Statement: standardization of spirometry, 1987 update. Am Rev Respir Dis 1987;136:1285-98.

12 Enright PL, Johnson LR, Connett JE, Voelker H, Buist AS. Spirometry in the lung health study. 1. Methods and quality control. Am Rev Respir Dis 1991;143:1215-23.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Rodica Chirculescu
Autor: