Stenoza de artera renala

Stenoza arterei renale devine o afectiune din ce in ce mai frecventa, din cauza instalarii aterosclerozei la o populatie a carei medie de vârsta creste continuu.

De obicei, pacientii consulta medicul in cazuri de hipertensiune si afectare renala in diverse stadii, cu toate ca multi dintre cei cu afectiune vasculara prezinta stenoza oculta a arterei renale. In ciuda perfectionarii tehnicilor de stabilire a diagnosticului si celor de interventie, persista controversa cu privire la necesitatea, momentul si modalitatile de revascularizare a rinichilor pacientilor cu stenoza de artera renala.

Fiziopatologie

Fiziopatologia stenozei unilaterale de artera renala ofera un exemplu clar referitor la instalarea hipertensiunii. Perfuzia renala este redusa prin ingustarea arterei renale, produsa de ateroscleroza sau, rareori, prin displazie musculofibroasa. Activarea cojnsecutiva a sistemului renina-angiotensina genereaza hipertensiune (mediata de angiotensina II), hipocalemie si hiponatremie (care reprezinta caracteristici ale hiperaldosteronismului secundar). Desi aceste caracteristici pot fi schimbate prin corectarea stenozei, nu se intâlneste prea des un tablou clinic clasic, iar hipertensiunea se vindeca rareori la pacientii cu stenoza ateromatoasa a arterei renale. In plus, este cunoscut, in prezent, faptul ca stenoza arterei renale este diagnosticata intr-o masura mult mai mica decât numarul real de cazuri si poate imbraca o intreaga gama de manifestari, de la hipertensiunea secundara pâna la insuficienta renala terminala, ceea ce reflecta variatiile inregistrate in evolutia afectiunii de baza.

Caracteristici ale stenozei de artera renala

Displazia musculofibroasa

  • Grupul de vârsta tânara
  • Afecteaza cu precadere femeile
  • Se prezinta sub forma de hipertensiune
  • Produce rareori afectare renala

Ateroscleroza

  • Grupul de vârsta mai avansata
  • Mai frecventa la barbati
  • Afecteaza fumatorii
  • Semne de ateroscleroza cu alte localizari
  • Produce hipertensiune - adesea rebela la tratament
  • Se asociaza frecvent cu afectarea renala
Prevalenta stenozei ateromatoase de artera renala
  • 27% dintre necropsii
  • 25% dintre pacientii la care se efectueaza angiografie coronariana de rutina
  • 50% dintre pacientii la care se efectueaza angiografie periferica
  • 16-20% din totalul pacientilor la care se incepe dializa renala
  • 25-30% dintre pacientii in vârsta de peste 60 de ani, inclusi in programele de dializa


Leziunile ateromatoase pot afecta vase de diferite dimensiuni din interiorul rinichiului si este posibila existenta unor leziuni multiple. Localizarea lor limiteaza potentialul pentru revascularizare; pot fi rezolvate numai leziunile de la nivelul vaselor mari. Localizarea cea mai frecventa, la ostium-ul arterei renale, se trateaza mai eficient prin dilatare. Placile ateromatoase ulcerate pot, de asemenea, sa genereze microemboli de colesterol (in special dupa interventia vasculara)

Astfel, prezenta evidenta sau intâmplatoare a stenozei de artera renala reflecta, in general, o afectare vasculara pe scara larga, cu toate implicatiile asociate privind riscul cardiovascular si supravietirea pacientilor.

Semne clinice

De regula, stenoza ateromatoasa a arterei renale apare la barbatii fumatori, cu vârsta mai mare de 50 ani, ce prezinta si un alt tip de afectare vasculara. Afectiunea este diagnosticata intr-un numar de cazuri mult mai mic decât cel real si poate imbraca o gama larga de manifestari. Stenoza ateromatoasa a arterei renale se asociaza rareori cu formele usoare pâna la moderate de hipertensiune, cu toate ca, in mod conventional, este considerata a fi o cauza a hipertensiunii. Totusi, pâna la o treime dintre pacientii cu hipertensiune maligna sau rezistenta la medicamente prezinta o astfel de leziune.

Stenoza arterei renale constituie o cauza a insuficientei renale cronice (insotita sau nu de hipertensiune). Pacientii cu un tablou clinic tipic prezinta un sediment urinar aparent linistitor si o proteinurie de tip nonnefrotic, desi, in unele situatii, nu lipseste proteinuria masiva, cu glomeruloscleroza focala, evidentiata la biopsia renala. De asemenea, poate aparea insuficenta renala acuta, mai ales la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala (sau cu stenoza unui singur rinichi functional), carora li se administreaza medicamente ce blocheaza sistemul renina-angiotensina. Printre aspectele clinice mai putin frecvente se numara debutul rapid, recurent al edemului pulmonar (flash), datorat, probabil, retentiei de lichide si disfunctia ventriculara diastolica, ce insoteste, adesea, stenoza (bilaterala) ateromatoasa a arterei renale. Mai exista si posibilitatea producerii unor modificari biochimice, in cazul pacientilor cu afectare renala modesta sau gravitate scazuta. La cei cu stenoza unilaterala a arterei renale se constata niveluri crescute ale concentratiilor de renina si de aldosteron in sânge si ale hipocalemiei asociate; spre deosebire de pacientii cu hiperaldosteronism primar, concentratia plasmatica a sodiului este normala sau redusa. Adeseori, pacientii cu stenoza bilaterala a arterei renale prezinta afectare a functiei renale.

La examenul clinic se manifesta, adesea, un murmur la nivelul vaselor mari, inclusiv al aortei abdominale (semn al aterosclerozei extinse), cu toate ca este rar semnul clasic al murmurului lateral la nivelul arterelor renale.

Semne clinice si indici de diagnostic ai afectiunii arterei renale
  • Pacienti hipertensivi tineri, fara antecedente heredo-colaterale (displazie musculofibroasa)
  • Afectiune vasculara periferica
  • Hipertensiune rezistenta la tratament
  • Deteriorare a controlului tensiunii arteriale la pacientii complianti, cu hipertensiune cronica
  • Diminuare a functiei renale cu inhibarea enzimelor de conversie a angiotensinei
  • Afectare renala cu proteinurie minimala
  • Edem pulmonar cu debut rapid (flash)
  • Diferente > 1,5cm intre dimensiunile rinichilor, determinate prin explorare ultrasonografica
  • Hiperaldosteronism secundar (concentratiile plasmatice ale potasiului si sodiului sunt scazute)
Tehnici imagistice non-invazive
  • Ecografia Doppler
  • Renografia insotita de administrarea de captopril
  • Tomografia computerizata spirala
  • Angiografia cu rezonanta magnetica


Angiograma a stenozei de artera renala produsa prn displazie musculofibroasa a arterei renale. Leziunile afecteaza, de regula, artera renala principala, au aspect de margele si pot produce stenoze multiple


Angiograma cu rezonanta magnetica accentuata cu gadoliniu, ce evidentiaza o stenoza ingusta, situata la originea arterei renale drepte. Artera renala stânga este normala.


Efectul stenozei de artera renala, coexistente, asupra supravietuirii in rândul pacientilor la care se efectueaza angiogafie coronariana.

Diagnostic

Principalele diagnostice diferentiale ale stenozei ateromatoase a arterei renale, la pacientii cu hipertensiune si cu afectare renala sunt nefroscleroza hipertensiva benigna si afectiunea microembolilor de colesterol. Diferentierea celor trei afectiuni este, adesea, dificila, in special pentru ca pot sa se instaleze simultan.

Testul standard de diagnosticare a stenozei ateromatoase a arterei renale ramâne angiografia, care este disponibila pe scara larga. Totusi, procedura nu este lipsita de riscuri si poate agrava functia renala. Tehnicile imagistice non-invazive incep sa inlocuiasca angiografia conventionala. Cu toate ca unele centre au semnalat, sporadic, obtinerea unor rezultate acceptabile, ramâne de vazut daca ele sunt, realmente, reproductibile. Fiecare tehnica de investigare are propriile sale limite. Ecografia Doppler depinde in mare masura de operator si, adesea, nu se poate efectua in cazul persoanelor obeze. Tomografia computerizata spirala presupune utilizarea unor substante de contrast pe baza de iod, precum si expunerea la iradiere. Renografia izotopica (cu sau fara captopril) prezinta avantajul de a furniza informatii despre functia renala, dar nu este eficienta in situatiile in care se urmareste identificarea afectarii bilaterale ori atunci când functia renala este grav alterata. Cea mai promitatoare tehnica imagistica este angiografia cu rezonanta magnetca. Ea nu presupune utilizarea substantelor de contrast si permite reconstructia imaginii in planuri diferite. Cu toate acestea, utilizarea unei asemenea tehnici este limitata de gradul scazut de accesibilitate la aparatele imagistice de rezonanta magnetica disponibile in Marea Britanie.

Pentru obtinerea imaginii, toate tehnicile non-invazive descrise mai sus impun grade diferite de cooperare din partea pacientului, in special capacitatea de a-si tine respiratia timp de 30 secunde.

Optiuni de tratament in cazul stenozei arterei renale
  • Tratament medicamentos de scadere a tensiunii arteriale (daca este posibil, se evita inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei)
  • Renuntarea la fumat
  • Tratament hipolipemiant
  • Tratament profilactic in cazul unor afectari vasculare coexistente, de pilda, administrarea aspirinei
  • Angioplastia pentru afectare non-ostila si pentru displazie musculofibroasa
  • Insertia unui dilatator in cazul stenozei ateromatoase ostile de artera renala
  • Bypass chirurgical, in cazul in care procedurile endovasculare au esuat
Indicatiile revascularizatiei
  • Hipertensiune rezistenta
  • Functie renala deteriorata
  • Stenoza avansata sau stenoza cu deteriorare functionala, in cazul unui singur rinichi functional
  • Displazie musculofibroasa
  • Insuficienta cardiaca asociata (edem pulmonar flash)

Mai mult, nici una dintre tehnicile imagistice nu identifica pacientii care vor raspunde la revascularizare. Investigatia are scopul de a stabili diagnosticul si de a evalua oportunitatea efectuarii revascularizarii. In mod curent, determinam intâi dimensiunea si simetria rinichiului, cu ajutorul ecografiei, dupa care efectuam angiografia, pentru a descrie leziunea. Angiografia cu rezonanta magnetica este rezervata pacientilor ce prezinta riscuri deosebite de a dezvolta complicatii la angiografie.

  
Tratamentul endovascular. In aceasta leziune a ostiului (stânga) nu apare nici o ameliorare dupa angioplastie, din cauza reculului elastic (mijloc). Prin plasarea unui dilatator (dreapta) se obtine un rezultat morfologic excelent

Prognostic

Este dificila evaluarea corecta a ratei de evolutie a stenozei ateromatoase de artera renala; de asemenea, dat fiind faptul ca studiile au estimat evolutia unor cohorte stabilite pe baza de criterii riguroase, este foarte probabil ca, din cauza neselectarii cazurilor, rezultatele comunicate de marile centre de consultatii tertiare sa fie eronate. In plus, urmarirea cazurilor poate fi influentata de efectul unei boli vasculare coexistente asupra supravietuirii. Majoritatea studiilor (desfasurate pe perioade de urmarire variabile) estimeaza la aproximativ 50% riscul progresiei radiologice a stenozei ateromatoase de artera renala; riscul depinde de gradul initial de severitate a leziunii. Rata anuala de aparitie a ocluziei arterelor renale cu o stenoza mai mare de 60% este de aproximativ 5%.

Pacientii ce prezinta stenoza ateromatoasa bilaterala a arterei renale, insotita de ocluzia unei artere, au un risc de trei ori mai mare de a atinge stadiul terminal al insuficientei renale intr-o perioada de doi ani, comparativ cu cei cu afectare bilaterala neinsotita de ocluzie (50% v 18%). Ritmul de pierdere a tesutului renal functional (implicat de scaderea dimensiunii rinichiului cu 1 cm, la un an dupa stabilirea diagnosticului) este de aproximativ trei ori mai mare la pacientii cu afectare bilaterala fata de cei cu afectare unilaterala (43% v 13%).

Complicatiile interventiei
  • Hematom inghinal
  • Fals anevrism de artera femurala
  • Ischemie distala fata de locul de punctie
  • Nefrotoxicitate de contrast
  • Ocluzia arterei renale, disectia sau perforatia
  • Sindromul de embolism colesterolic

Tratament

Se impune adaptarea individuala a tratamentului stenozei ateromatoase a arterei renale, care trebuie aplicat in ideea ca revascularizarea va prelungi perioada de supravietuire. In aproape 90% dintre cazuri, hipertensiunea pacientilor cu stenoza de artera renala poate fi controlata numai cu ajutorul medicamentelor. La aproximativ o treime dintre pacientii cu un grad avansat de stenoza bilaterala ateromatoasa de artera renala, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei reduc rata de filtrare glomerulara. Medicamentele trebuie utilizate cu maxima precautie, desi efectul mentionat este reversibil in majoritatea cazurilor.

 
Artera renala cu ocluzie, inainte (stânga) si dupa (dreapta) aplicarea cu succes a procedurii de dilatare. Artera renala ocluzionata poate fi revascularizata doar daca se face o reconstituire distala a arterei renale, prin care sa se mentina viabilitatea vaselor colaterale. In acest caz, relativ neobisnuit, pacientul a necesitat dializa la internare, dar dupa dilatare a devenit independent de dializa.


Efectul stenozei de artera renala, coexistente, asupra supravietuirii in rândul pacientilor la care se efectueaza angiogafie coronariana. Pe ansamblu, s-a observat o reducere semnificativa a ratei de pierdere a functiei renale, desi raspunsul individual a variat.

Procedeul traditional de revascularizare consta in angioplastie. Aceasta a fost revolutionata de progresele tehnice, dar exista putine studii care sa-i examineze efectele in stenoza arterei renale. Studiile statistice disponibile, ce compara tratamentul medicamentos cu angiografia, au evidentiat doar o reducere modesta a tensiunii arteriale sau a necesarului de agenti antihipertensivi. Fata de cazurile de displazie musculofibroasa, cele de stenoza ateromatoasa a arterei renale se trateaza rareori numai prin angioplastie.

Cele mai multe dintre formele de stenoza ateromatoasa a arterei renale sunt produse de placi aortice care astupa ostiumul arterei renale. In aceasta situatie, angioplastia este departe de a reprezenta solutia ideala, din cauza reculului elastic al placilor aortice. Inconvenientul a fost eliminat prin introducerea sistemelor de dilatare. Un studiu statistic recent, care a comparat insertia de dilatare si angioplastia izolata, in cazul pacientilor cu stenoza ostiala, a constatat o rata de succes mai mare (88% v 57%) si o rata de restenozare mai mica, la sase luni (14% v 48%), la pacientii carora li s-a inserat un dilatator. In afara costului ridicat, nu exista decât putine contraargumente fata de aplicarea tehnicii de dilatare primara in cazurile de stenoza ostiala de artera renala. Desi ratele de credibilitate a bypassului chirurgical sunt excelente, probabil ca ar fi oportun sa se recurga la interventia chirurgicala numai pentru situatiile in care insertia dilatatorului esueaza ori apar complicatii.

Beneficiile revascularizarii

Functia renala se poate ameliora spectaculos dupa o interventie vasculara, desi este dificila atât identificarea pacientilor ce ar putea beneficia de pe urma ei, cât si estimarea potentialului rinichiului situat distal de stenoza de a-si recupera functionalitatea. Conform rezultatelor publicate in cadrul studiilor referitoare la pacientii cu forme usoare pâna la moderate de afectare renala, dupa revascularizarea chirurgicala sau ulterior inserarii dispozitivului de dilatare, functia renala se amelioreaza in proportie de 25%, se mentine intre aceleasi limite, la 50% dintre subiecti si se deterioreaza la 25% dintre pacienti. S-a sugerat ca lungimea, de 8 cm, a rinichiului, evidentiata ecografic, si prezenta glomerulilor intacti, identificata prin biopsie renala constituie markeri prognostici eficienti, care, insa, nu au fost studiati din punctul de vedere al formei. Pacientii la care functia renala se deterioreaza dupa interventia vasculara au un prognostic extrem de sumbru, majoritatea urmând sa fie dependenti de dializa sau chiar sa decedeze in decurs de un an de la interventie.

Revascularizarea ar putea avea drept scop o modesta ameliorare a tensiunii arteriale crescute sau o reducere a necesarului de medicamente antihipertensive, dar cel mai important factor pare sa fie protectia renala. Studiile efectuate pe animale au demonstrat ca, in ciuda tratamentului antihipertensiv, tesutul renal situat distal de stenoza arterei renale sufera modificari ischemice ireversibile, atrofie tubulara, fibroza interstitiala si glomeruloscleroza. Rezultatele nu au fost reproduse si la om, dar inserarea unui dilatator la pacientii cu stenoza de artera renala, chiar daca s-a soldat cu beneficii modeste asupra scaderii tensiunii arteriale, a reusit, totusi, sa incetineasca rata de pierdere a functiei renale. Un ultim argument in favoarea aplicarii in continuare a tehnicii de revascularizare este faptul ca pacientii cu o stenoza ateromatoasa de artera renala, ce prezinta un prognostic mai sumbru decât oricare alta categorie de bolnavi propusi pentru dializa, rata lor medie de supravietuire fiind de 27 de luni, au cele mai mari beneficii de pe urma acestei interventii, care previne evolutia afectiunii catre insuficienta renala in stadiu terminal. Inainte de recomanda radiologilor si pacientilor efectuarea unor proceduri aditionale, se impune ca efectele favorabile ale revascularizarii si potentialele beneficii ale interventiei precoce (de exemplu, la pacientii la care se descopera accidental stenoza de artera renala) sa fie atestate de studii statistice cu esantionare aleatoare.

Situatii speciale

Displazia musculofibroasa reprezinta o cauza mult mai rara de stenoza a arterei renale. Afectiunea apare in special la femeile tinere si se prezinta ca o leziune unilaterala, cu hipertensiune si anomalii biochimice. Leziunile se clasifica in functie de distributia lor. Spre deosebire de stenoza ateromatoasa a arterei renale, displazia musculofibroasa este vindecata frecvent prin interventia chirurgicala, adeseori numai prin angioplastie.

Pacientii la care s-au efectuat transplanturi renale prezinta o accelerare a afectiunii cardiovasculare, una dintre manifestari constând in dezvoltarea stenozei in artera renala transplantata. Aceasta produce hipertensiune, retentie de lichide si afectare renala, ca si in cazul pacientilor cu stenoza bilaterala de artera renala, si reprezinta o indicatie pentru revascularizare.

Recomandari terapeutice

Calitatea datelor clinice de care dispunem si numarul redus al studiilor statistice fac dificila recomandarea unui tratament al stenozei de artera renala.

Alte lucrari de specialitate:
  • Mailloux LU, Napolitano B, Bellucci AG, Vernance M, Wilkes BM, Mossey RT. Renal vascular disease causing end-stage renal disease: incidence, clinical correlates and outcomes: a 20-year clinical experience. Am J Kidney Dis 1994;24:622-9.
  • Plouin PF, Chatellier G, Darne B, Raynaud A. Blood pressure outcome of angioplasty in atherosclerotic renal artery stenosis: a randomized trial. Essai Multicentrique Medicaments vs Angioplastie (EMMA) Study Group. Hypertension 1998;31:823-9.
  • Van de Ven PJG, Kaatee R, Beutler JJ, Beek FJ, Woittiez AJ, Buskens E et al. Arterial stenting and balloon angioplasty in ostial atherosclerotic renovascular disease: a randomised trial. Lancet 1999;353:282-6.
  • Textor SC. Revascularisation in atherosclerotic renal artery disease. Kidney Int 1998;53:799-811.
  • Conlon PJ, Athirakul K, Kovalik E, Schwab SJ, Crowley J, Stack R, et al. Survival in renovascular disease. J Am Soc Nephrol 1998;9:252-6.
Recomandari terapeutice
Caracteristici ale pacientului Tratament
Tensiune arteriala sub control
Afectare renala minimala (creatinina <150 mmol/l)
Afectare renala minimala (creatinina <150 mmol/l)
Stenoza a arterei renale <50% (unilaterala sau bilaterala)
Medicamentos
Insuficienta renala avansata si
Dimensiune renala < 8cm sau
Ocluzie de artera renala (fara recanalizare distala) sau
Absenta dovezilor privitoare la functia renala a rinichiului afectat sau
Biopsie evidentiind modificari severe ireversibile
Absenta perspectivei de recuperare dupa interventie
Dimensiune renala >8cm si stenoza a arterei renale >50% si
Tensiune arteriala putin controlata sau
Deteriorare a functiei renale la utilizarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau
Afectare renala progresiva
Angioplastie pentru  leziuni non-ostile Angioplastie plus dilatare pentru afectiuni ostile

Revascularizarea chirurgicala este indicata rareori; ea poate fi benefica, insa, pentru pacientii in cazul carora angioplastia sau inserarea unui dilatator nu sunt posibile din punct de vedere tehnic ori la cei cu o afectiune complexa, supusi unei interventii chirurgicale vasculare la nivel abdominal. La pacientii cu afectare unilaterala a caror tensiune arteriala nu poate fi tinuta sub control din cauza unui rinichi cu dimensiuni reduse ori cu functionalitate deficitara se poate recurge la nefrectomie (prin interventie chirurgicala minim invaziva).

Nici una dintre recomandarile terapeutice nu poate intruni acordul unanim al specialistilor. In ciuda numarului mic de studii care au analizat comparativ rezultatul strategiilor terapeutice, exista pareri preconcepute, temeinic sustinute, in ceea ce priveste tratamentul stenozei arterei renale. Studiul ASTRAL (angioplasty and stent for renal artery lesions - angioplastia si dilatarea in leziunile arterei renale) este statistic, cu esantionare aleatoare, si se va efectua in Marea Britanie, cu scopul de a compara rezultatele angioplastiei, insotita sau nu de inserare de dilatator, cu cele ale tratamentului medicamentos, recomandate unui numar de 1 000 de pacienti cu stenoza de artera renala. Pe viitor, tratamentul stenozei arterei renale va fi abordat in functie de concluziile la care vor ajunge studiile controlate, ale caror rezultate vor fi relevante din punct de vedere clinic.

Imagistica de angiografie cu rezonanta magnetica sporita cu gadoliniu a fost oferita de D Wilcock, Leicester Royal Infirmary.

Kevin McLaughlin este profesor asistent la catedra de nefrologie a Universitatii din Calgary, Canada, Alan G Jardine este lector si nefrolog consultant la sectia de medicina si terapeutica, Western Infirmary, Glasgow (a.g. jardine@clinmed.gla.ac.uk), iar Jon G Moos este radiolog interventionist consultant, la Gartnavel General Hospital, Glasgow.

ABC of arterial and venous disease
Renal artery stenosis
BMJ 2000;320:1124-7

Kevin McLaughlin is assistant professor of nephrology, University of Calgary, Canada;
Alan G Jardine is senior lecturer andconsultant nephrologist, department of medicine and therapeutics,Western Infirmary, Glasgow (a.g.jardine@clinmed.gla.ac.uk);
Jon G Moss is consultant interventional radiologist, GartnavelGeneral Hospital,Glasgow.

Bibliografie

1 Collins FS. Shattuck lecture-medical and societal consequences of the human genome project. N Engl J Med 1999;341:28-37.

2 National Center for Biotechnology Information. Human genome sequencing. www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/seq/ (accessed 17 Mar 2000).

3 Morton NE. Outline of genetic epidemiology. Basel: S Karger, 1982.

4 Thomas D. Genetic epidemiology with a capital E (abstract of presidential address). Genet Epidemiol 1999;17:228.

5 Smith KR, Corvalán CF, Kjellström T. How much global ill health is attributable to environmental factors? Epidemiology 1999;10:573-84.

6 Spector TD, Snieder H, MacGregor AJ, eds. Advances in twin and sib-pair analysis. London: Greenwich Medical Media, 2000.

7 Kirk KM, Martin NG, eds. Special issue in religion, values and health: unravelling the role of genes and environment. Twin Res 1999;2:59-179.

8 Terwilliger JD, Göring HHH. Gene mapping in the 20th and 21st centuries: statistical methods, data analysis and experimental design. Hum Biol 2000;72:63-132.

9 Sing CF, Haviland MB, Reilly SL. Genetic architecture of common mulifactorial diseases. In: Chadwick D, Cardew G, eds. Variation in the human genome. Chichester: John Wiley and Sons, 1996:211-32.

10 Geddes DM, Alton EW. The CF gene: 10 years on (editorial). Thorax 1999;54:1052-4.

11 Terwilliger JD, Weiss KM. Linkage disequilibrium mapping of complex disease: fantasy or reality? Curr Opin Biotechnol 1998;9:578-94.

12 Olesen J, Bousser MG. Genetics of headache disorders. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000.

13 Luft FC. Molecular genetics of human hypertension. J Hypertens 1998;16:1871-8.

14 Ford D, Easton DF, Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. Am J Hum Genet 1995;57:1457-62.

15 Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, Canzian F, Hemminki A, Peltom‰ki P, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 1998;338:1481-7.

16 Heath AC, Madden PAF. Genetic influences on smoking behavior. In: Turner JR, Cardon LR, Hewitt JK, eds. Behavior genetic applications in behavioral medicine. New York, NY: Plenum, 1995:45-66.

17 Meyer JM. Genetic studies of obesity across the life span. In: Turner JR, Cardon LR, Hewitt JK, eds. Behavior genetic approaches in behavioral medicine. New York, NY: Plenum, 1995:145-66.

18 Koppelman GH, Los H, Postma DS. Genetics and environment in asthma: the answer of twin studies (editorial). Eur Respir J 1999;13:2-4.

19 Tobin SL, Chun N, Powell TM, McConnell LM. The genetics of Alzheimer disease and the application of molecular tests. Genet Test 1999;3:37-45.

20 O'Donnell HC, Rosand J, Knudsen KA, Furie KL, Segal AZ, Chiu RI, et al. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2000;342:240-5.

21 Kervinen K, Södervik H, Mäkelä J, Lehtola J, Niemi M, Kairaluoma MI, et al. Is the development of adenoma and carcinoma in proximal colon related to apolipoprotein E phenotype? Gastroenterology 1996;110: 1785-90.

22 Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999;353:1167-73.

23 Creinin MD, Lisman R, Strickler RC. Screening for factor V Leiden mutation before prescribing combination oral contraceptives. Fertil Steril 1999;72:646-51.

24 Keavney B, Mckenzie C, Parish S, Palmer A, Clark S, Youngman L, et al. Large scale test of hypothesised associations between the angiotensinconverting-enzyme insertion/deletion polymorphism and myocardial infarction in about 5000 cases and 6000 controls. Lancet 2000;355: 434-42.

25 Brunet JS, Ghadirian P, Rebbeck TR, Lerman C, Garber JE, Tonin PN, et al. Effect of smoking on breast cancer in carriers of mutant BRCA1 or BRCA2 genes . J Natl Cancer Inst 1998;90:761-6.

26 Gulcher J, Stefansson K. An Icelandic saga on a centralized healthcare database and democratic decision making. Nat Biotechnol 1999;17:620.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Irina Tanasescu
Autor: