Fumatul si dementa la medicii din Marea Britanie: studiu prospectiv

Rezumat

Obiective: Studiul posibilei asociatii dintre fumat si dementa.

Protocol de studiu: Studiu prospectiv.

Cadru: Cohorta de medici britanici (de sex masculin), urmariti din 1951.

Subiecti: 34 439 de medici britanici de sex masculin, din rândul carora s-au inregistrat 24 133 de decese.

Rezultate: Pentru toate tipurile de dementa combinate, riscul relativ a fost de 0,96 (interval de incredere 95%, de la 0,78 la 1,18), bazat pe 473 de decese survenite la o vârsta medie de 81 de ani. Pentru diagnosticul probabil sau definitiv de boala Alzheimer, riscul relativ, la cei care au continuat sa fumeze, a fost de 0,99 (0,78 la 1,25), pe baza a 370 de decese produse la o vârsta medie de 82 de ani. Totusi, in ansamblu, celelalte studii prospective indica o asociere directa, desi nu semnificativa, intre fumat si debutul dementei, in general, si al bolii Alzheimer, in particular.

Concluzii: Contrar sugestiilor precedente, continuarea fumatului nu reduce substantial vârsta specifica de debut a bolii Alzheimer sau a dementei, in general. Daca apar, totusi, modificari, fumatul ar mari, si nu ar diminua, rata dementei, insa orice efect net asupra dementei severe nu poate fi puternic nici intr-un sens, nici in celalalt.

Introducere

Printre putinele boli importante, pretinse a aparea mai frecvent la nefumatori decât la fumatori,1,2 afectiunea cu ponderea potentiala maxima este boala Alzheimer, care genereaza majoritatea cazurilor de dementa la populatia in vârsta din Marea Britanie. Desi sugereaza o relatie inversa cu fumatul, dovezile epidemiologice publicate nu sunt concludente nici pentru boala Alzheimer, nici pentru dementa, in general. Majoritatea dovezilor provin din studii retrospective, de mica amploare, cu o credibilitate relativa, dintre care multe au exclus dementa vasculara. Studiile prospective, in care obiceiurile legate de fumat sunt inregistrate inaintea aparitiei dementei, ar trebui sa contina mai multe informatii despre efectul global al fumatului, in special daca privesc un numar mare de pacienti urmariti o perioada lunga de timp. Doar un numar mic de astfel de studii au fost raportate corespunzator (insa nici unul dintre ele nu a urmarit pacientii o perioada lunga de timp). Am cautat dovezi in cohorta doctorilor britanici care au fost urmariti incepând cu anul 1951 si ale caror obiceiuri legate de fumat au fost revizuite la fiecare sase sau 12 ani.3,4 Multi dintre ei au decedat, din cauza sau cu anumite forme de dementa, in ultimii douazeci de ani.

Subiectii si metode

Cohorta

Cohorta a inclus, initial, 34 439 de doctori de sex masculin, din registrul medical britanic, rezidenti in Marea Britanie, care au raspuns, in anul 1951, la un chestionar despre obiceiurile lor in legatura cu fumatul. Modificarea acestor obiceiuri a fost studiata in 1957, 1966, 1972, 1978, 1990 si 1998, iar alte date personale au fost reevaluate in 1978, 1990 si 1998. In 1971 au fost exclusi din studiu 2 459 de subiecti (10,1% dintre supravietuitori) care locuiau in strainatate si 218 (0,9%), din alte motive.4 Aproape toti supravietuitorii care au ramas in studiu au continuat sa ofere informatii despre obiceiul lor de a fuma.

Decese cu diagnosticul de dementa

Deoarece subiectii sunt sau erau medici practicieni inregistrati, aproape toti supravietuitorii care locuiau in Marea Britanie au putut fi localizati si au fost "pierdute" putine decese. Analiza de fata priveste 24 133 de decese care au avut loc pâna la 31 decembrie 1998. In 483 de cazuri, dementa a fost mentionata pe certificatul de deces. Doua cazuri au fost excluse, deoarece dementa a fost atribuita unei leziuni craniene si, respectiv, unui gliom, iar alte opt cazuri au fost excluse, deoarece dementa a fost diagnosticata intre 1951-1961, cu mai putin de 10 ani dupa ce obiceiurile in legatura cu fumatul au fost inregistrate pentru prima data. Analiza principala se bazeaza pe 473 de decese care au avut loc intre 1962-98. Deoarece majoritatea membrilor cohortei erau relativ tineri in 1951, 402 (85%) din aceste decese au survenit in ultimele doua decade ale perioadei de urmarire. Cele 95 de decese care au survenit in perioada 1996-8 au facut si ele subiectul unui substudiu cu privire la corelarea informatiilor din istoricul medical si cele trecute pe certificatul de deces.

Fumatul, asa cum a fost inregistrat in urma cu cel putin 10 ani

Evolutia dementei este, in general, foarte lenta, insa la cei care au decedat de sau cu acest diagnostic, in perioada 1996-8, foarte rare au fost cazurile in care dementa avea o vechime mai mare de 10 ani. De aceea, analiza noastra studiaza date cu privire la fumat, care au fost inregistrate cu mai mult de 10 ani inainte de deces, pentru a evita orice influenta materiala a bolii asupra obiceiului de a fuma. Deoarece chestionarele au fost trimise la intervale cuprinse intre sase si 12 ani, intervalul mediu intre momentul decesului si data inregistrarii obiceiurilor legate de fumat a fost nu de 10, ci de 15 ani. Prima comparatie este intre subiectii care, la acea data, au continuat sa fumeze si o combinatie a celor care nu au fumat toata viata lor sau care au renuntat la fumat. I-am combinat pe cei care nu au fost fumatori niciodata cu cei care au renuntat la fumat, deoarece majoritatea celor din al doilea grup au renuntat la fumat cu câteva decade in urma (când a devenit clar, pentru medicii britanici, ca fumatul este o cauza majora pentru decesele premature) si, astfel, fostii fumatori care au decedat cu diagnosticul de dementa renuntasera la fumat de o perioada, in medie, de 34 de ani inainte de deces. In mod contrar, intrucât majoritatea deceselor relevante au avut loc in ultimii ani, dupa perioada in care doctorii au renuntat la fumat in numar mare, majoritatea celor care au fost clasificati ca fumatori ar fi ramas asa (daca nu ar fi intervenit efectele bolii) pentru mai multi ani. Astfel, analiza noastra leaga in mod eficient dementa de persistenta obiceiului de a fuma.

Cauze de deces si afectiuni asociate

Informatiile despre cauzele suplimentare si asociate de deces pentru cei care au murit si au fost inclusi in studiile principale au fost preluate din certificatele de deces. Dintre cei care au decedat intre 1962 si 1998, 269 (56,9%, media vârstei la momentul decesului 81,6 ani) au avut trecuta dementa drept cauza a decesului si alti 204 (43,1%, 80,6 ani) au avut trecut pe certificat dementa drept afectiune asociata. Pentru a decide daca dementa a fost sau nu cauza decesului am urmat procedura adoptata de Office of Population Censuses and Surveys (Biroul pentru evidenta si recensamântul populatiei), din 1984 pâna in 1992. In intervalul de timp mentionat, biroul de evidenta a populatiei nu a acceptat drept cauza de deces anumite afectiuni terminale, cum ar fi bronhopneumonia sau embolia pulmonara, daca puteau fi considerate sechela a unei alte afectiuni mai specifice, chiar daca, pe certificat, erau mentionate doar ca afectiuni asociate.5 Procedura a fost abandonata in momentul in care alte tari au refuzat sa o urmeze, insa are sens din punct de vedere medical si, de aceea, noi am adoptat-o pentru toata perioada studiului.

Tipuri de dementa

Cele doua tipuri principale de dementa, frecvente in aceasta populatie, sunt boala Alzheimer si afectiunea vasculara cerebrala, insa, deseori, este dificila o distinctie clara intre cele doua afectiuni fara un diagnostic histologic postmortem - si, chiar si atunci, ambele tulburari pot sa coexiste si sa genereze simptomele dementei. Orice subclasificare a tipului de dementa care se bazeaza, in principal, pe certificatul de deces nu poate fi foarte precisa. Pentru a evalua corelatia dintre realitatea medicala si ce este trecut pe certificat am inclus, intr-un studiu adiacent, 95 de decese cu diagnosticul de dementa, care au avut loc in ultimii trei ani ai studiului. In aceasta privinta, i-am rugat pe doctorii care au inregistrat decesele sau, uneori, pe medicii curanti sa ne ofere informatii despre durata dementei, ora decesului si criteriul pe baza caruia fusese stabilit un anumit diagnostic de dementa. S-au obtinut informatii pentru 81 dintre decese. Am folosit chestionarele noastre pentru a clasifica noi tipul de dementa in functie de dovezile cele mai concludente, insa pentru celelalte decese cauzate de dementa au fost disponibile numai informatiile obtinute din certificatele de deces. Dintre cele 473 de cazuri de dementa acceptate, la barbatii care au decedat cu mai mult de 10 ani dupa ce fusesera inregistrate obiceiurile lor legate de fumat, 95 (20%) au fost diagnosticate ca boala Alzheimer sau dementa presenila. Le-am considerat pe amândoua ca fiind "specificate ca boala Alzheimer". Un numar de 275 de decese (58%) au fost descrise ca dementa senila sau ca dementa fara alta clasificare, pe care noi le-am clasificat drept "probabil boala Alzheimer", ambele putând fi descrise la fel de bine ca fiind boala Alzheimer. In final, 97 de cazuri (21%) au fost descrise ca dementa multiinfarct sau dementa datorata bolii cerebrovasculare, pe care noi le-am clasificat drept "dementa vasculara", iar sase cazuri (1%), drept dementa datorata bolii Lewy. Numarul de decese atribuite bolii Lewy ar putea fi semnificativ mai mare decât cele sase cazuri inregistrate, insa abia recent boala a inceput sa apara pe certificatele de deces si toate cele sase cazuri au fost inregistrate in cei trei ani pentru care am cerut informatii suplimentare.

Tabelul 1 Legatura dintre informatiile celor 81 de certificate de deces care au mentionat dementa intre 96-8
 si datele obtinute in urma chestionarii complete a doctorilor care au raspuns de pacientul respectiv

Diagnosticul pe certificatul de deces Diagnosticul dupa analiza cazurilor Toate diagnosticele
Boala Alzheimer Probabil boala Alzheimer Dementa vasculara Boala Lewy
Boala Alzheimer 14  5  2  0  21
Dementa senila sau dementa neclasificabil  10  18  13  3  44
Dementa vasculara  1  0  12  0  13
Boala Lewy  0  0  0  3  3
Toate diagnosticele  25  23  27  6  81

Tabelul 1 prezinta corespondenta dintre clasificarea dementei bazata numai pe informatiile din certificatul de deces si cea realizata in urma coroborarii informatiilor culese de noi pentru cele 81 de decese analizate suplimentar. Nu am reusit sa obtinem informatii suplimentare de la cele 14 decese aparute in perioada 1996-1998, deoarece fie nu am putut gasi medicul care a certificat decesul, fie nu am primit nici un raspuns la solicitarile noastre repetate. In ansamblu, corespondenta diagnosticelor este buna, desi clasificarea noastra probabil ca subestimeaza dementa vasculara; 28% (18/65) dintre cazurile de dementa care, numai pe baza certificatului de deces, ar fi fost atribuite unui diagnostic probabil sau definitiv de Alzheimer, au fost reclasificate ca fiind vasculare sau de alte cauze, fara sa cunoastem obiceiurile legate de fumat ale pacientilor respectivi, in timp ce numai 6% (1/16) au fost reclasificate in sens invers. In consecinta, nu este surprinzator faptul ca 78% (370/473) dintre cazurile de dementa au fost atribuite diagnosticului probabil sau definitiv de boala Alzheimer, atât timp cât studiul european prospectiv, pe doi ani, cu privire la incidenta dementei,6 care a implicat o examinare clinica in detaliu, pe baza unor criterii standard,7 a atribuit bolii Alzheimer 67% dintre cazurile de dementa. Daca am fi limitat definitia noastra de cazuri cu boala Alzheimer doar la cei pentru care certificatul de deces specifica clar ca este vorba despre boala Alzheimer sau dementa presenila (numai 10% dintre cazurile pentru care am avut informatii suplimentare au fost reclasificate ca dementa vasculara sau ca boala Lewy), am fi clasificat doar 20% din totalul cazurilor de dementa ca boala Alzheimer, ceea ce ar fi fost mult prea putin.

Am luat in discutie oportunitatea clasificarii dementei asociate cu parkinsonism intr-o categorie clinica separata, deoarece se stie ca fumatul ofera o oarecare protectie fata de aparitia parkinsonismului.4,8 Am decis, totusi, sa nu facem o astfel de clasificare intrucât, desi in ultimele stadii ale parkinsonismului se poate inregistra un declin al functiilor cognitive, majoritatea cazurilor de dementa asociate cu parkinsonismul sunt, in mare masura, consecinta unei boli Alzheimer sau a unei boli vasculare cerebrale9,10 si nu exista dovezi clare ca parkinsonismul per se ar determina cresterea incidentei dementei. O exceptie ar putea sa fie cazurile de dementa datorate bolii Lewy, care au fost separate, recent, de alte tipuri de dementa si care sunt asociate cu parkinsonism. Acest parkinsonism poate fi, uneori, secundar bolii Lewy. Ca urmare, atunci când am stabilit tipul de dementa am ignorat orice mentionare a parkinsonismului.

Metode statistice

Pentru a analiza posibila legatura dintre fumat si dementa, am comparat fiecare caz de dementa cu patru cazuri control, similare ca vârsta. Deoarece rata de mortalitate, la fumatori, este oricum mai mare decât la nefumatori, prevalenta fumatului este semnificativ mai mare la cei care decedeaza la o anumita vârsta decât la cei care au aceeasi vârsta, dar vor deceda câtiva ani mai târziu. Astfel, daca fumatul nu era relevant pentru aparitia dementei, prevalenta fumatului ar fi semnificativ mai mare la cei care ar deceda la o anumita vârsta cu diagnosticul de dementa, ca afectiune asociata (majoritatea deceselor fiind datorate fumatului) decât la cei care ar deceda la acea vârsta cu diagnosticul de dementa drept cauza de deces (nici unul dintre aceste decese nu ar fi determinate de fumat). Comparatia noastra caz-control a fost realizata, astfel, in doua parti, iar analiza a fost combinata. Mai intâi, fiecare doctor care a fost certificat ca decedat datorita dementei a fost asociat la intâmplare cu patru cazuri control de aceeasi vârsta, care erau in viata, obtinându-se, astfel, o analiza a mortalitatii standard. Apoi, fiecare doctor care a decedat dintr-un alt motiv, dar pe al carui certificat de deces era mentionata dementa ca afectiune asociata, a fost corelat cu patru cazuri control (care aveau acelasi an de nastere) si care au decedat in acelasi an ca si cazul in studiu: acest lucru compenseaza gradul in care efectele fatale ale fumatului se reflecta intr-o prevalenta crescuta a fumatului la cei care decedeaza la o anumita vârsta, in comparatie cu supravietuitorii cu aceeasi vârsta. Procesul de selectare a supravietuitorilor a inceput cu ultimii doctori care au decedat din cauza sau cu diagnosticul de dementa inainte de sfârsitul studiului, in 1998, si a continuat retrograd, evitând, astfel, riscul de a selecta drept control doctori care au decedat, ulterior, ca urmare a dementei si, in acelasi timp, pentru a evita orice erori sistematice intre cazurile cu dementa si cele de control. Pentru a gasi cazuri-control pentru fiecare caz cu dementa, criteriul de potrivire a datei nasterii a trebuit sa fie relaxat (pentru a permite ca anul nasterii sa difere cu un an) pentru 0,8% dintre cazurile-control.

Pentru stabilirea relatiilor dintre fumat si dementa, sau tipuri particulare de dementa, au fost utilizate analizele standard Mantel-Haenszel ale tabelelor de contingenta, in care nu exista o corespondenta intre cazuri si controale, clasificarea statutului de fumator facându-se in functie de tipul de caz (determinant sau asociat decesului) si de vârsta, in grupuri de câte cinci ani. Aceleasi rezultate s-ar fi obtinut atât printr-o analiza complet nestratificata sau printr-o analiza mai atent stratificata, care ar fi mentinut o potrivire exacta, in care fiecare strat ar fi continut doar un singur caz si patru cazuri-control (datele respective nu sunt prezentate). Minusul final, observat si estimat (O - E) si variabila lui (V) au fost utilizate, ulterior, pentru a calcula logaritmul riscului relativ b=(O - E)/V si eroarea standard a acestuia l/­V, din care se poate calcula riscul relativ ce descrie legatura dintre fumat si dementa prin formula exp(b) cu 95% limite de incredere exp(b SE 1,96).

Rezultate

Separarea intre diferitele forme de dementa nu a fost certa si nu a fost inregistrata nici o legatura semnificativa intre dementa si fumat (riscul relativ a fost de 0,96, interval de incredere 95%, intre 0,78 si 1,18; vârsta medie in momentul decesului, 81 de ani: tabelul 2). Doar 2% dintre decesele datorate dementei s-au produs inaintea vârstei de 65 de ani; procentul este, insa, prea mic pentru a permite realizarea unei analize separate concludente. Rezultatele globale sunt impartite pentru situatia in care dementa a fost, efectiv, cauza de deces si pentru situatia in care dementa a fost o boala asociata. Dupa cum era de asteptat, de altfel, proportia de fumatori era considerabil mai mare (48%; 98/204) in cazurile in care dementa era o conditie asociata unei alte afectiuni care a determinat decesul decât atunci când dementa era cauza decesului (34%; 92/269), deoarece, indiferent de vârsta, mortalitatea din oricare alt motiv in afara de dementa este mult mai mare la fumatori decât la nefumatori sau la cei care au renuntat de mult timp la fumat.4 Acest lucru, insa, s-a aplicat in mod egal atât cazurilor, cât si pacientilor control corespunzatori, iar in analiza noastra obiectiva, riscurile relative ca dementa sa fi fost cauza de deces si afectiune asociata erau ambele apropiate si nesemnificativ diferite de unitate.

Dementa asociata cu boala Alzheimer nu a fost, asa cum era si de asteptat, nici in relatie directa, nici in relatie inversa cu continuarea fumatului, proportia celor care au continuat sa fumeze fiind de 40% (147/370), in rândul medicilor la care a aparut boala si de 40% (591/1480), la cazurile control corespunzatoare (riscul relativ 0,99, 0,78 la 1,25; media vârstei in momentul decesului, 82 de ani: tabelul 2).

Tabelul 2 Decese din cauza sau cu diagnosticul de dementa fata de cazurile control: asocierea cu
statutul de fumator, asa cum a fost el inregistrat in urma cu cel putin 10 ani

Tipul de dementa Nr de cazuri (control) Riscul relativ  (interval de incredere 95%)
Fumatori Nefumatori*
Dementa probabil sau sigur datorita bolii Alzheimer  147 (591)  223 (889)  0.99
(0.78 la 1.25)
Specificat ca Alzheimer 30 (136)  65 (244)  0.83
(0.51 la 1.33)
Probabil Alzheimer 117 (455)  158 (645)  1.05
(0.80 la 1.37)
Alte tipuri de dementa 43 (187)  60 (225)  0.86
(0.55 la 1.34)
Dementa vasculara 41 (180)  56 (208)  0.84
(0.53 la 1.33)
Dementa prin boala Lewy 2 (7)  4 (17)  1.22
(0.17 la 8.69)
Orice forma de dementa 19 (778)  28 (1114)  0.96
(0.78 la 1.18)
Dementa - cauza de deces 92 (392)  177 (684)  0.91
(0.69 la 1.20)
Dementa - boala asociata 98 (386)  106 (430)  1.03
(0.75 la 1.41)
* Cei care nu au fumat niciodata si cei care au renuntat la fumat cu mult timp in urma (in medie, cu 34 de ani in urma)

Nu s-a gasit nici o asociere semnificativa intre continuarea fumatului si aparitia oricarei forme de dementa (risc relativ 0,86, de la 0,55 la 1,34; media vârstei, la data producerii decesului, 80 de ani: tabelul 2). Majoritatea cazurilor erau demente vasculare care, la fel ca si mortalitatea de cauza vasculara, la aceasta populatie,4 ar fi trebuit sa fie in relatie directa cu fumatul. Cele care au ramas (cele sase cazuri care au aparut in perioada 1996-8) au fost clasificate drept boala Lewy, insa au fost mult prea putine astfel de cazuri pentru a furniza informatii mai utile.

Tabelul 3 Asocierea dintre dementa si statutul de fumator al medicilor de sex masculin
care au decedat din cauza sau cu diagnosticul de dementa, fata de cazurile-control corespunzatoare

Tipul de dementa Nr de cazuri (controale) Etero- genitate Rata riscului de eterogenitate (interval de incredere 95%)
Fumatori  Fosti fumatori*  Nefumatori Fumatori v fosti fumatori* Fumatori v nefumatori Fosti fumatori* v nefumatori
Probabil sau sigur datorata bolii Alzheimer 147 (591) 156 (665)  67 (224) 2=2.2, P=0.3  1.07 (0.83 la 1.38)  0.83 (0.60 la 1.16)  0.78 (0.56 la 1.10)
Vasculara sau boala Lewy 43 (187) 44 (162) 16 (63) 2=0.5, P=0.8 0.83 (0.51 la 1.34) 0.94 (0.49 la 1.82) 1.07 (0.57 la 2.02)
Oricare 190 (778) 200 (827) 83 (287) 2=1.6, P=0.4 1.01 (0.81 la 1.27) 0.85 (0.63 la 1.14) 0.84 (0.63 la 1.13)
* Au renuntat la fumat, in medie cu 34 de ani in urma.

Tabelul 3 prezinta rezultatele pentru dementa care implica boala Alzheimer, pentru alte forme de dementa si pentru orice forma de dementa atunci când cei care au continuat sa fumeze au fost comparati separat cu nefumatorii sau cu doctorii care au renuntat de mult timp la fumat. Nu s-au inregistrat corelatii pozitive pentru nici una dintre formele de dementa si categoriile de fumatori. Pentru dementa atribuibila bolii Alzheimer, riscul parea usor mai mare la cei care au continuat sa fumeze decât la fostii fumatori si putin mai mic la cei care au continuat sa fumeze decât la nefumatori. Nici una dintre diferentele mentionate nu are, insa, semnificatie statistica, iar riscul relativ total, la cei care au continuat sa fumeze, comparativ cu toate celelalte categorii, este aproape 1 (0,99, 0,78, 1,25), ceea ce indica faptul ca nu exista un efect advers si nici protector al fumatului fata de dementa (tabelul 2). Deoarece riscul relativ pentru boala Alzheimer probabila sau definitiva, la cei care au continuat sa fumeze, comparativ cu cei care nu au fumat niciodata (0,83, 0,60 la 1,16) este similar cu cel obtinut atunci când se compara fostii fumatori cu nefumatorii (0,78, 0,56 la 1,10), este probabil ca ambele au fost distorsionate in mod similar de interventia sansei asupra rezultatelor reprezentate de numarul mic al celor care nu au fumat niciodata, care au reprezentat doar o patrime din totalul numarului de nefumatori si fosti fumatori.

Discutii

Rezultatele noastre nu sugereaza ca fumatul prelungit fie creste, fie descreste probabilitatea ca barbatii de o anumita vârsta sa dezvolte dementa sau o forma de dementa asociata cu boala Alzheimer.

Caracteristici speciale ale studiului

Principalul avantaj al studiului este durata sa neobisnuit de mare si modul complet in care a fost efectuata urmarirea pacientilor. Aceasta, impreuna cu o rata persistent crescuta de raspunsuri la chestionare repetate, asigura faptul ca obiceiurile legate de fumat au fost inregistrate corect cu câtiva ani inainte ca ele sa poata fi distorsionate de aparitia dementei. Astfel, subiectii pot fi clasificati cu exactitate, in functie de obiceiurile lor legate de fumat, cu 15 ani inainte de deces, si se poate presupune, in mod rezonabil, ca obiceiurile respective au persistat pentru alti câtiva ani, daca nu au fost afectate de boala.

Un alt avantaj este reprezentat de faptul ca toate cazurile de dementa analizate au fost suficient de severe pentru a fi mentionate pe certificatul de deces. Reiese, asadar, ca s-a raportat un numar mai mic de forme usoare de dementa, in special in primele decade ale studiului. In ultimele doua decade ale experimentului, 236 de decese au fost atribuite dementei (care a fost severa, chiar daca nu a determinat in mod direct decesul). Dintre celelate 10 092 de decese inregistrate in aceste doua decade, doar 169 au avut trecuta dementa pe certificatul de deces ca boala asociata, in timp ce pentru aceeasi vârsta, conform ratelor de prevalenta raportate pentru persoanele de sex masculin din Europa, in 1980-90, ne-am fi asteptat ca 1 115 persoane sa fie clasificate, pe baza unui interviu, ca având un anumit grad de dementa (in functie de criteriile DSM III).11 Astfel, am inregistrat doar 30% (236+169/236+1115) dintre cazurile de dementa care ar fi fost inregistrate daca fiecare persoana ar fi fost intervieviata inainte de deces (sau ceva mai mult de 30% daca educatia superioara este asociata cu rate mai mici de dementa la interviu). Acest lucru nu este surprinzator, deoarece formele usoare de dementa oricum nu ar fi fost mentionate pe certificatul de deces, insa nu introduce subiectivism, fiind greu de crezut ca mentionarea sau nu a dementei pe certificat ar fi fost influentata de obiceiurile persoanei respective in legatura cu fumatul.

Este foarte probabil ca au avut loc si greseli de clasificare a tipului de dementa, nu numai pentru ca multe dintre cazurile de dementa clasificate ca "probabil" Alzheimer ar fi avut o componenta vasculara, ci si datorita faptului ca diagnosticul specific de Alzheimer nu poate fi pus cu certitudine decât dupa o examinare post-mortem, iar aceasta a fost facuta doar rareori. Nici chiar o clasificare complet gresita nu invalideaza rezultatele noastre cu privire la dementa, in general.

Limitele studiilor retrospective

Pâna in prezent au fost publicate cel putin 30 de studii epidemiologice despre fumat si boala Alzheimer sau probabil boala Alzheimer, insa putine sunt cu adevarat importante. Majoritatea sunt studii caz-control in care informatia a trebuit obtinuta de la apartinatori, in special in cazurile in care forma de dementa era severa. Desi in anumite circumstante studiile retrospective pot oferi rezultate importante, exista doua moduri speciale in care acest tip de cercetari pot indica un fals efect protector al fumatului fata de dementa. In primul rând, boala insasi, pe masura ce progreseaza, va modifica obiceiurile legate de fumat, deci intrebarile despre obiceiurile respective trebuie formulate cu câtiva ani inainte. Chiar daca se folosesc diverse alte surse de informare, o perioada scurta ca fumator, cu multi ani in urma, este mai usor trecuta cu vederea la o persoana cu dementa decât la una fara, ceea ce ar duce la constatarea unui efect aparent protector la fostii fumatori, in special pentru acei care au fumat o perioada foarte scurta de timp. In al doilea rând, daca persoanele din grupul de control sunt alese din rândul pacientilor ce se prezinta la spital din alte motive, atunci ponderea fumatorilor va fi foarte mare in cadrul grupului, deoarece sansa ca un fumator sa se prezinte la spital este mai mare decât in cazul unui nefumator, raportat la o categorie similara de vârsta.

Rapoarte ale studiilor prospective

Este mai putin probabil ca studiile prospective sa fie influentate de erorile descrise mai sus, iar noi am identificat opt astfel de cercetari. Un studiu a fost influentat in sensul indicarii unei asocieri directe intre fumat si dementa,12 intrucât a analizat decesele in cazul carora dementa a fost mentionata drept cauza asociata in aceeasi categorie ce includea decesele pentru care dementa reprezentase cauza lor directa. Alte patru studii au fost influentate in favoarea unei asociatii inverse intre fumat si dementa, deoarece au prezentat riscurile relative combinate pentru barbati si femei, fara sa faca ajustarile in functie de sex.13-16 (La persoanele in vârsta, dementa este mai frecventa la femei decât la barbati;11 analizele care nu tin cont de acest lucru vor indica in mod eronat un risc mai mare la nefumatori.) In plus, unul dintre studii avea neconcordante numerice importante.16

Doar trei dintre cele opt studii prospective au fost prezentate cu ajustarile corespunzatoare pentru vârsta, sex si educatie.6,17,18 Toate trei au inclus atât barbati, cât si femei si au evaluat incidenta dementei prin discutii cu supravietuitorii, insa au implicat o urmarire pe termen scurt (deci cei evaluati ca fiind fara dementa la data includerii in studiu si carora li s-a stabilit diagnosticul de dementa, dupa doi-trei ani, ar trebui urmariti pentru alti câtiva ani, pentru a vedea daca au sau nu o forma grava de dementa). Dintre cele trei studii de incidenta, doua erau de mica amploare: au fost reexaminati, trei ani mai târziu, 1 649 de adulti in vârsta, din estul orasului Boston, care au avut scoruri bune la un test de memorie;17 la fel s-a procedat si in cazul a 343 de persoane din Stockholm, clasificate, initial, cu functie cognitiva normala.18 Al treilea studiu a fost mai amplu6 (a combinat rezultatele a patru substudii din Danemarca, Franta, Olanda si Marea Britanie si a adunat rezultate publicate anterior19): 12 934 de adulti fara diagnosticul de dementa au fost reexaminati numai dupa doi ani, pentru a se evalua numarul de cazuri nou aparute.

Tabelul 4 Principalele rezultate de la patru studii prospective in legatura cu dementa

Studiul Diferente legate de fumat Durata de urmarire (ani) Boala Alzheimer  Orice forma de dementa
Nr de cazuri Rata de risc (CI 95%) Nr de cazuri Rata de risc (CI 95%)
Studii pe termen scurt cu privire la incidenta bolii la reexaminare
Wang si colab18 (ambele sexe, vârsta 75) Fumator* v nefumator 3 34 1.1 (0.5 la 2.4) 46 1.4 (0.8 la 2.7)
Hebert si colab17 (ambele sexe, vârsta 65) Fumator v nefumator 3 76 0.7 (0.3 la 1.4) - -
Launer si colabl6 (ambele sexe, vârsta 65) Fumator v nefumator 2 277 1.74 (1.21 la 2.50) 400 1.39 (1.03 la 1.89)
Studiu pe termen lung a dementei trecuta pe certificatul de deces
Doll et al (medici barbati din Marea Britanie) Fumator v nefumator 47 370 0.99 (0,78 la 1,25) 473 0,96 (0,78 la 1,18)
* Au fost exclusi cei care au fumat mai putin de cinci tigari pe zi si au renuntat la fumat cu câteva decade in urma.
Obiceiuri determinate cu cel putin 10 ani in urma, in medie, cu 15 ani inaintea decesului: fumatorii nostri au ramas in continuare nefumatori. Cei care au renuntat la fumat au facut-o, in medie, cu 34 de ani inaintea decesului, deci grupul comparat ii include: includerea fostilor fumatori in comparatia lui Launer et al ar modifica rata riscului lor la 1,64 (de la 1,16 la 2,31) pentru boala Alzheimer si la 1,38 (de la 1,03 la 1,84), pentru oricare tip de dementa.

Tabelul 4 sintetizeaza rezultatele studiilor prospective pe termen scurt cu privire la incidenta bolii la reexaminare, alaturi de studiul nostru. Cel mai amplu dintre studiile pe termen scurt6 sugereaza o crestere a riscului de instalare a bolii Alzheimer, la fumatori, in timp ce celelalte doua studii, mai restrânse, nu confirma acest lucru. Insa aparenta eterogenitate a rezultatelor ar putea fi atribuita sansei si, in total, cele trei studii ar indica un risc relativ mai mare decât unitatea, desi nu intr-un mod convingator. Spre deosebire de ele, prezentul studiu pe termen lung al dementei mentionate pe certificatul de deces (ceea ce ar indica o forma grava de boala) sugereaza ca diferenta intre cei care au continuat sa fumeze si cei care au renuntat la fumat sau n-au fumat niciodata este mica sau chiar absenta. Aceasta este cea mai relevanta comparatie din studiul nostru, deoarece majoritatea fostilor fumatori au renuntat la fumat, in medie, in urma cu aproximativ 34 de ani, inaintea decesului.

Desi distinctia dintre boala Alzheimer si alte forme de dementa este incerta, rezultatele noastre globale ar fi fost aceleasi daca toate tipurile de dementa ar fi fost combinate, deoarece nu exista vreo asociere semnificativa pentru fumatori nici cu boala Alzheimer sigura sau posibila si nici cu alte cauze de dementa.

Concluzii

Desi analizele corectate ale studiilor mai restrânse ar putea prezenta interes, sfera de aplicabilitate a rezultatelor obtinute ar continua sa fie limitata de dimensiunile lor reduse (si, in unele ocazii, de modul grosier in care au fost chestionate obiceiurile legate de fumat); din studiile care au urmarit pacientii o perioada mai lunga sau din studiile prospective mai ample reiese clar ca urmeaza sa apara noi date, mai concludente. Coroborate, rezultatele celor patru studii prospective adecvate indica un risc relativ aproape de unu sau putin mai mare ca unu (desi dintre aceste studii, doua sunt restrânse si doar studiul prezent a urmarit un numar mare de pacienti cu dementa pe termen lung). Noi conchidem ca relatia inversa dintre fumat si boala Alzheimer raportata de unele studii retrospective, restrânse, a fost in mare masura sau in totalitate un artefact si ca persistenta fumatului nu reduce in nici un fel riscul specific vârstei pentru debutul dementei, in general. Daca are, totusi, un efect, probabil ca persistenta fumatului mareste si nu descreste riscul de dementa, insa, oricare ar fi efectul sau net asupra dementei, acesta nu este mare in nici o directie.

Ce se cunoaste despre acest subiect?

Datele epidemiologice anterioare, care demonstrau ca fumatul are un efect protector fata de boala Alzheimer, se bazau, in principal, pe studii retrospective de mica amploare, cu o valoare indoielnica.

Studiile prospective, pe o durata scurta, care au evaluat dementa pe baza interviurilor, sugereaza, in ansamblu, un efect advers nesemnificativ al fumatului.

Ce informatii noi aduce articolul de fata?

Nu au fost gasite diferente semnificative intre cei care au continuat sa fumeze si cei care au renuntat la fumat sau n-au fumat niciodata, nici in ceea ce priveste dementa, in general, nici dementa atribuita bolii Alzheimer.

Fumatul ar putea mari usor, si nu micsora, riscul de debut al dementei la o anumita vârsta, insa orice efect net asupra dementei severe nu poate fi mare nici intr-o directie, nici in cealalta.

Efectul protector, raportat de unele studii retrospective, de mica amploare, era in mare masura sau in totalitate un artefact.

Dorim sa multumim tuturor medicilor din Marea Britanie care au participat la studiu si cu care am colaborat de aproape o jumatate de secol; multumim lui Robert Clarke, Rory Collins, Christina Davies, pentru comentariile lor si lui Cathy Harwood si Gale Mead, pentru pregatirea manuscrisului.

Au contribuit: RD a planificat studiul, IS l-a coordonat timp de foarte multi ani, RD, RP si JB au planificat si condus analiza prezentata. RD si RP au pregatit raportul si actioneaza ca garanti pentru prezentul studiu.

Finantare: Medical Research Council continua sa sprijine, inca din 1951, Clinical Trial Service Unit si Epidemiological Studies Unit, ajutat si de Imperial Cancer Research Fund si British Heart Foundation.

Interese competitive: nici unul declarat

Smoking and dementia in male British doctors: prospectiv study
BMJ 2000;320:1097-1102

Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit, Radcliffe Infirmary, Oxford OX2 6HE
Richard Doll emeritus professor of medicine
Richard Peto director
Jillian Boreham senior research fellow
Isabelle  Sutherland  research assistant
Correspondence to: R Doll

Bibliografie

1 Baron JA. The beneficial effects of nicotine and cigarette smoking: the real, the possible, and the spurious. Brit Med Bull 1996;52:58-73.

2 Lee PN. Smoking and Alzheimer's disease. Neuroepidemiol 1994;13:131-44.

3 Doll R, Hill AB. Lung cancer and other causes of death in relation to smoking. A second report on the mortality of British doctors. BMJ 1956;2:1071-6.

4 Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years' observations on male British doctors. BMJ 1994;309:901-11.

5 Office of Population Censuses and Surveys. 1993 Mortality statistics: cause, England and Wales. London: HMSO, 1995:xi-v.

6 Launer LJ, Andersen K, Dewey ME, Letenneur L, Ott A, Amaducci LA, et al and the EURODERM Incidence Research Group and Work Groups. Rates and risk factors for dementia and Alzheimer's disease: results from EURODEM pooled analyses. Neurology 1999;52:78-84.

7 McKahnn G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's disease. Neurology 1984;34:939-44.

8 Graves AB, Mortimer JA. Does smoking reduce the risk of Parkinson's and Alzheimer's diseases? J Smoking-related Dis 1994;5(suppl 1):79-90.

9 Braak H, Braak D, Yilmazer D, De Vos RAL, Jansen ENH, Bohl J. Pattern of brain destruction in Parkinson's and Alzheimer's diseases. J Neurol Transm 1996;103:455-90.

10 Jellinger KA. Morphological substrates of dementia in Parkinsonism. A critical update. J Neurol Transm 1997;51(suppl 1):57-82.

11 Hofman A, Rocca WA, Brayne C, Breteler MMB, Clarke M, Cooper B, et al for the EURODERM Prevalence Research Group. The prevalence of dementia in Europe: a collaborative study of 1980-90 findings. Int J Epidemiol 1991;20:736-47.

12 Hirayama T. Large cohort study on the relation between cigarette smoking and senile dementia without cerebrovascular lesions. Tobacco Control 1992;1:176-9.

13 Yoshitake T, Kiohara Y, Kato I, Ohmura T, Iwamoto H, Nakayama K, et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer's disease in a defined elderly Japanese population. Neurology 1995;45:1161-8.

14 Katzman R, Aronson M, Fuld P, Kawas C, Brown T, Morgenstern H, et al. Development of dementing illness in an 80-year-old volunteer cohort. Ann Neurol 1989;25:317-27.

15 Prince M, Cullen M, Mann A. Risk factors for Alzheimer's disease and dementia: a case-control study based on the MRC hypertension trial. Neurology 1994;44:97-104.

16 Merchant C, Tang M-X, Albert S, Manly J, Stern Y, Mayeux L. The influence of smoking on the risk of Alzheimer's disease. Neurology 1999;52:1408-12.

17 Hebert LE, Scherr PA, Beckett LA, Funkenstein HH, Albert MS, Chown MJ, et al. Relation of smoking and alcohol consumption to incident Alzheimer's disease. Am J Epidemiol 1992;135:347-55.

18 Wang H-X, Fratiglioni L, Frisoni GB, Vitanen M, Winblad B. Smoking and the occurrence of Alzheimer's disease: cross-sectional and longitudinal data in a population based study. Am J Epidemiol 1999;149:640-4.

19 Ott A, Slooter AJC, Hofman A, Van Harskamp F, Witteman JCM, Van Broeckhoven C, et al. Smoking and risk of dementia and Alzheimer's disease in a population-based cohort study. Lancet 1998;351:1840-3.

Rate this article: 
Încă nu sunt voturi
Bibliografie: 
Traducere: 
Dr Tudor P Toma
Autor: